劉梅潔 牛小平

[摘要]妊娠期急性胰腺炎（APIP）是一類少見卻危重的妊娠并發(fā)癥，但隨著近些年來經(jīng)濟的發(fā)展和飲食結(jié)構(gòu)的變化，發(fā)病率不斷增加。該病具有起病快、進展急、并發(fā)癥多、病死率高等特征。治療不及時，將對母嬰的生命健康造成極大的威脅，同時，不恰當?shù)奶幚硪矔黾硬l(fā)癥的風險，甚至加速病情惡化，如何選擇APIP的治療方式和時機一直是臨床研究的熱點。APIP的治療應根據(jù)病情采取個體化的治療策略，兼顧孕婦的處理和急性胰腺炎治療的雙原則，并根據(jù)不同病程分期有所側(cè)重。本文就APIP在治療方面的進展作一綜述。

[關(guān)鍵詞]妊娠;急性胰腺炎;治療;進展

[中圖分類號] R714.255 ? ? ? ? ?[文獻標識碼] A ? ? ? ? ?[文章編號] 1674-4721（2019）12（b）-0034-05

[Abstract] Acute pancreatitis in pregnancy （APIP） is a rare but serious complication of pregnancy. However， with the development of economy and the changes of diet structure， the incidence of APIP is increasing in recent years. The disease has many characteristics， such as rapid onset， rapid progress， many complications and high mortality. If the diagnosis and treatment are not timely， it will pose a great threat to the life and health of mothers and infants. At the same time， improper treatment will increase the risk of complications， and even accelerate the deterioration of the disease. How to choose the treatment method and timing of APIP has been a hot topic in clinical research. The treatment of APIP should adopt individualized treatment strategy according to the condition， take into account the two principles of pregnant women′s treatment and acute pancreatitis treatment， and focus on different stages of the disease. This article reviews the progress of APIP in treatment.

[Key words] Pregnancy; Acute pancreatitis; Treatment; Advances

妊娠期急性胰腺炎（acute pancreatitis in pregnancy，APIP）是一類高風險的消化系統(tǒng)疾病，可在妊娠的任何時間段發(fā)生，常發(fā)生在妊娠末期。研究[1]表明，其發(fā)病率波動在1/1000～1/12 000。該疾病輕者可引起流產(chǎn)、早產(chǎn)、宮內(nèi)胎兒死亡，嚴重者甚至可引發(fā)全身炎癥反應綜合征（SIRS）、多器官功能障礙綜合征（MODS）等一系列癥狀。APIP所致的孕產(chǎn)婦病死率及圍生兒病死率分別為3.3%～5.3%和11.6%～31.6%[2]。近些年來，隨著飲食結(jié)構(gòu)的變化以及經(jīng)濟水平的發(fā)展，APIP的發(fā)病率明顯增加，其治療也越來越引起臨床工作者的關(guān)注。本文就APIP在治療方面的進展作一綜述。

1一般治療

APIP的內(nèi)科處理方式與急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）無明顯差異。一般措施除了加強生命體征的監(jiān)測、禁食、禁飲、胃腸減壓、補液、糾正水電解質(zhì)紊亂、鎮(zhèn)痛、營養(yǎng)支持等，還需要時刻監(jiān)護胎兒狀況[3]。其中，還應特別關(guān)注患者的血容量，以免影響胎盤灌注致使胎兒血供不足，對于沒有凝血功能障礙和急性腎損傷的重癥胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）患者，也可適當應用羥乙基淀粉等代血漿擴容[4]。

2營養(yǎng)治療

營養(yǎng)支持是治療APIP患者的一個重要組成部分，一方面因為該疾病使機體處于高分解代謝和負氮平衡狀態(tài)，另一方面，胎兒正常發(fā)育所需的營養(yǎng)也需得到保證。早期腸內(nèi)營養(yǎng)不僅能減少患者長期禁食導致的腸道細菌的移位，保護腸道益生菌并改善腸道屏障，加快胰腺周圍和腹膜后的壞死組織局限并吸收，進而減少機體感染可能[5]，還能避免全身炎癥反應導致的腸道功能衰竭，腸道屏障防御功能破壞，黏膜下免疫反應破壞，避免出現(xiàn)威脅生命的致病體[6]。研究[7]表明，腸內(nèi)營養(yǎng)相比于腸外營養(yǎng)具有更低的感染率和死亡率。對于HLAP患者而言，有研究[8]指出，營養(yǎng)補充上給予中鏈脂肪乳劑，同時使用Q-3脂肪酸可對血脂水平有更好的控制。如今，營養(yǎng)療法不再局限于早期腸內(nèi)喂養(yǎng)，新的策略應該嘗試維持共生關(guān)系，結(jié)合潛在的病原體，重新激活微生物群，主動關(guān)閉炎癥，重新設置與上皮受體的串擾信號，并將營養(yǎng)物質(zhì)進一步輸送到胃腸道達到最大微生物量水平，以便將臨床結(jié)果的過程轉(zhuǎn)向恢復和體內(nèi)平衡模式。

3藥物治療

3.1抑制胃酸分泌藥物

通過直接減少胃酸的產(chǎn)生，達到間接抑制胰液分泌的目標。其中奧美拉唑（OMPZ）作用顯著，該藥品為美國食品藥品管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）妊娠分級C類的藥品，因其缺乏動物實驗和臨床資料，孕婦使用較為危險。雖其為AP的常用藥，但近期有實驗[9]表明，孕婦使用OMPZ會增加膽汁淤積的風險（增加因子為6.79），進而加重胰腺炎。

3.2生長抑素

生長抑素不僅能減少胰腺自身消化，保護胰腺，還可以穩(wěn)定溶酶體膜改善胰腺微循環(huán)。其中，奧曲肽因為在阻斷胰酶激活路徑中作用顯著，所以在AP的治療中占據(jù)重要的地位。其在FDA妊娠分級中屬于B類，對中晚期妊娠婦女無危險證據(jù)。研究[10]發(fā)現(xiàn)，針對APIP患者，靜注適量的生長抑素，有利于減輕AP對孕婦及胎兒的危害，提高臨床治療效果，控制病情發(fā)展，對新生兒無明顯不良影響，可進行臨床推廣及應用。

3.3蛋白酶抑制劑

蛋白酶抑制劑如烏司他汀，不僅能夠降低胰蛋白酶、彈性蛋白酶的活性和釋放，還能抑制血管內(nèi)皮細胞表達黏附因子，降低血液黏滯度，糾正休克狀態(tài)，保護線粒體和肝腎功能，促進細胞能量供應恢復，減輕應激狀態(tài)對心肌所造成的損傷[11]。但該藥品為FDA妊娠分級B類的藥品，能通過胎盤影響胎兒。有研究[12]對18例平均孕齡為31+5周的合并AP患者急救使用生長抑素，隨訪結(jié)果未發(fā)現(xiàn)有新生兒畸形，但使用前需權(quán)衡考慮。

3.4抗生素

關(guān)于有無必要預防性使用抗生素，目前尚未明確，但當患者感染癥狀加重時，需要及時、合理應用抗生素。發(fā)生APIP時選擇抗生素的基本原則為廣譜、高效、易通過血胰屏障，同時對胎兒影響小，其中包括第三代頭孢菌素、美洛西林、哌拉西林等。但針對APIP患者，一般不提議預防性應用抗生素，因為只有亞胺培南才可明顯減少胰腺組織感染的可能性，原因是亞胺培南可以通過胎盤屏障，因此有利于治療新生兒感染，但由于其屬于FDA妊娠分級C類藥物，故常規(guī)在孕婦中禁止使用[13]。同理，甲硝唑（FDA分級B類藥物）也有自由通過胎盤的能力，但甲硝唑致畸作用明顯，因此不得不舍棄。

3.5其他治療

3.5.1益生菌 ?有研究[14]認為，益生菌可以通過以下幾種機制對AP發(fā)揮作用：①通過刺激抗炎細胞因子（如白介素-10）誘導抗炎反應;②通過與機會性細菌競爭來防止細菌過度生長;③減少體內(nèi)的炎癥反應，通過加強胃腸道屏障功能來提高胃腸道的通透性;④改善上消化道的運動能力。相反也有研究[15]證實益生菌的應用甚至提高了患者的病死率和感染率，所以在治療中需再三考慮。

3.5.2降脂藥物 ?高脂血癥致使的AP應及時給予降脂藥物。他汀類屬FDA妊娠分級X類，屬于妊娠期禁用的一類;貝特類與煙酸屬于C類，在妊娠期使用也應酌情考慮。并且，Kuoppala等[16]通過對4376例AP患者與19 859例對照組的研究發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物可增加AP的風險，且多發(fā)生在應用1年內(nèi)，并與藥物劑量密切相關(guān)，劑量越高，風險越高。故目前仍沒有對于孕婦安全有效的降脂類藥物。

3.5.3止痛解痙治療 ?止痛解痙可有效緩解APIP引起的腹痛。首選普魯卡因、哌替啶和芬太尼，但其屬于D類，應避免使用[17]。

3.5.4中醫(yī)治療 ?中醫(yī)內(nèi)治法包括服用清胰承氣湯、柴胡湯等。中醫(yī)外治法治療AP主要包括針灸、灌腸、外敷、離子導入、穴位按摩、耳穴壓豆等方法。一項實驗[18]發(fā)現(xiàn)，電針不僅可降低大鼠體內(nèi)腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白介素-6（IL-6）的產(chǎn)生，還通過抑制核因子κB的表達來減少促炎細胞因子的釋放，以重新建立促炎細胞因子和抗炎細胞因子之間的平衡，并降低AP中的炎癥反應。相關(guān)實驗[19]表明，中醫(yī)療法在治療APIP方面操作簡單易行，毒副作用小，能有效緩解患者腹痛、腹脹癥狀，促進患者胃腸動力恢復，改善相關(guān)生化指標。但由于部分中藥成分未明，缺乏實驗考究，對胎兒造成器官損害不可預計，須慎重。

4內(nèi)鏡治療

若患者已明確診斷為膽道結(jié)石后，可考慮開展內(nèi)鏡治療，其中包括磁共振胰膽管造影術(shù)和緊急內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù)（endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP）括約肌切開術(shù)。治療時間若能縮短到24 h內(nèi)，可極大減少APIP相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生，并能降低母嬰病死率[20]。國外有研究[21]表明，在大多數(shù)情況下，放置一個或多個塑料膽道支架可防止膽道梗阻及其不良事件的發(fā)生，并可有助于產(chǎn)后明確治療。同時，Arora等[22]對ERCP方案治療后娩出的胎兒分別行Apgar評分，其均數(shù)為9分，因此目前考慮孕婦行ERCP術(shù)相對安全。雖然膽道括約肌切開術(shù)和膽道清除術(shù)與大結(jié)石碎石術(shù)相比較復雜，通常需要大量的透視檢查，這就使胎兒有暴露于電離輻射的危險，但是臨床可利用金屬絲引導插管和膽汁抽吸以確認膽道來盡量避免熒光透視的技術(shù)?？偟膩碚f，目前的目標是減輕ERCP的各種固有風險，甚至包括膽道括約肌切開術(shù)中有在電灼過程中穿過胎兒的電流和括約肌切開術(shù)后出血的風險，故需慎重。

5血液透析、血漿置換

發(fā)生APIP時，腹腔內(nèi)有大量滲出物，隨即出現(xiàn)炎癥因子風暴，觸發(fā)炎癥級聯(lián)反應，胎兒會因此出現(xiàn)缺氧癥狀，同時受到細胞因子的攻擊[23]。所以，必須盡可能在短時間內(nèi)清除體內(nèi)的有害物質(zhì)，以減少全身炎性反應，增加胎兒存活率。對于高血脂導致的APIP，初期盡快降低血脂是治療上的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。國外研究[24]表明，血漿置換在AP發(fā)病的二級預防中取得了成功，母親和胎兒對治療都有很好的耐受性。同時，有實驗[25]證實，雙重濾過血漿置換對于三酰甘油、膽固醇及炎癥介質(zhì)的降低作用，其三酰甘油的水平平均降低了73%。過程中對患者血流動力學和凝血功能基本無影響，卻明顯改善了臨床癥狀、消除了有害的細胞因子和炎癥介質(zhì)、維持了內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，這些均表明血漿置換是治療妊娠期高甘油三酯血癥性AP的一種安全有效的方法。但需要注意，在此過程中可導致白蛋白和纖維蛋白原的丟失，應及時補充。相反，也有實驗[26]對妊娠期胰腺炎行血漿置換呈反對態(tài)度，認為孕婦對治療支持治療的反應優(yōu)于其他患者，孕婦不需要血漿置換。目前，關(guān)于孕婦使用血漿置換的利弊，尚未達成共識。

6心理干預

APIP常預后不好，與患者心情波動關(guān)系明顯，導致降低藥效和影響預后。針對APIP患者，需要提供周密的心理護理和干預，目的是減輕患者的焦慮，最終提高患者及胎兒的生存率，其對于妊娠期的高齡患者作用更為明顯[27]。

7外科治療

APIP的手術(shù)治療指征尚未明確，手術(shù)并不能完全阻止病情的發(fā)展，有時反而會增加術(shù)后并發(fā)癥和母嬰死亡率[28]。但目前普遍達成共識，膽石癥相關(guān)的妊娠期胰腺炎的治療方法須根據(jù)妊娠時長、胰腺炎嚴重程度、是否合并膽管炎及膽總管的擴張決定。對非膽源性APIP一般建議內(nèi)科保守治療，但須注意，在利用非手術(shù)治療方式對SAP患者進行治療時，需要將手術(shù)治療作為輔助手段進行使用，進而從根本上實現(xiàn)對并發(fā)癥以及死亡率的有效降低。但當APIP出現(xiàn)以下情況[12，29]時應考慮手術(shù)治療：①胰腺大面積壞死，內(nèi)科治療效果不佳，出現(xiàn)多器官衰竭的癥狀;②腹腔間室綜合征（腹壓>25 cmH2O）;③胰腺壞死組織感染;④腸系膜缺血或腸穿孔。因此，手術(shù)時機和指征的把握就顯得尤為重要，目前提出了如下處理原則[30]：孕早期盡可能保守治療;孕中期考慮到胎兒發(fā)育基本完善，允許采取手術(shù)治療，由于子宮也未進入上腹腔的原因，因此基本對手術(shù)野無影響;孕晚期如果內(nèi)科治療病情未得到控制，應及時安排手術(shù)停止妊娠，以免危及母嬰生命安全。在手術(shù)方式上，應首選腹腔鏡，腹腔鏡治療對于妊娠期婦女相對穩(wěn)妥，氣腹對胎兒本身的酸堿平衡不會造成影響，但仍需考慮母體的酸堿平衡。

8妊娠的處理

早產(chǎn)、胎兒窘迫和胎兒丟失的發(fā)生率會隨著APIP嚴重程度的進展而增加，因此，APIP患者胎兒的處理需要根據(jù)孕期、當前病況和胎兒狀況來選擇對應的方法[31]。因此，一旦孕婦出現(xiàn)早產(chǎn)征象，立即使用硫酸鎂等抑制宮縮，盡量延長孕齡，治療過程中應加強對胎兒情況的監(jiān)測，若出現(xiàn)胎心異常，則需適時終止妊娠;針對孕齡35周之前的孕婦，適當使用地塞米松可促進胎肺成熟，前提是足量使用抗生素。孕6個月內(nèi)患者可加強對胎兒生命體征的監(jiān)測，一旦發(fā)現(xiàn)死胎應及時引產(chǎn)。雖然終止妊娠明確可減輕患者病情，但有研究堅持不將其列為APIP的一般治療原則。因此終止妊娠的指征和時機仍存在爭論，很難掌控。但當出現(xiàn)以下情況時，有研究[32]建議及時終止妊娠：①胎兒足月或明確的胎兒畸形;②胎兒出現(xiàn)宮內(nèi)窘迫或胎死宮內(nèi);③伴明顯流產(chǎn)、早產(chǎn)癥狀;④腹內(nèi)壓持續(xù)增高，并出現(xiàn)腹腔間室綜合征;⑤嚴重感染及多器官功能衰竭。在終止妊娠的決定中應以保障孕婦的生命安全為第一目標，不應為了胎兒而過度耽擱，也不該為滿足治愈胰腺炎的需求而盲目威脅胎兒生命，導致最佳治療時機的喪失。應果斷選擇速度快、把握大的終止妊娠的方式，選擇適宜的終止妊娠時機，以免對孕婦造成身體及心理的雙重傷害。

綜上所述，隨著對APIP的不斷研究，其治療方案也呈多樣性。目前APIP的治療仍以一般治療及藥物治療為主。雖然臨床醫(yī)生正按照標準化方法控制疾病，但仍有部分患者對當前各種治療方法均無效，因此，更迫切需要為APIP的治療帶來更多的選擇，從而提高患者臨床治療的成功率，降低孕產(chǎn)婦及新生兒病死率。雖然內(nèi)鏡治療及血漿置換對APIP的確有效，但治療過程中胎兒風險增加，所以，醫(yī)生在臨床工作上需要根據(jù)病情和時機結(jié)合家屬意愿謹慎選擇。目前，仍需更深入的研究，進一步評估治療方案的臨床效果和安全性，才能將新的治療方案加以推廣。

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