天津醫(yī)科大學(xué)中新生態(tài)城醫(yī)院（300467）陳璇 劉淑梅

子宮內(nèi)膜異位癥的病因至今還不清楚，相關(guān)理論較多，但無法完全解釋其具體發(fā)病機(jī)制。近年來，隨著測(cè)序技術(shù)的不斷進(jìn)步，發(fā)現(xiàn)了越來越多的長(zhǎng)鏈非編碼rna。其功能相繼得到驗(yàn)證，為探索其發(fā)病機(jī)制提供了新的思路。2015年的一項(xiàng)研究顯示，子宮內(nèi)膜異位癥患者對(duì)正常子宮內(nèi)膜(均處于分泌后期)進(jìn)行了微陣列分析，發(fā)現(xiàn)兩者之間存在1277個(gè)差異子宮內(nèi)膜(488個(gè)上調(diào)，789個(gè)下調(diào))[1]。細(xì)胞周期并認(rèn)為其參與免疫調(diào)節(jié)，進(jìn)一步使用pcr qrt 部分驗(yàn)證和證實(shí)了與ems相關(guān)的cdk6 ac002454.1的發(fā)生。本文就lncRNAs與子宮內(nèi)膜異位癥的相關(guān)性作一綜述，報(bào)告如下。

1 長(zhǎng)鏈非編碼RNA的生物學(xué)特點(diǎn)、作用機(jī)制及功能

1.1 長(zhǎng)鏈非編碼RNA的生物學(xué)特點(diǎn) lncRNA是一種長(zhǎng)度超過200個(gè)核苷酸轉(zhuǎn)錄本的功能分子。它不具有編碼蛋白質(zhì)的功能，并從多個(gè)方面(復(fù)制、轉(zhuǎn)錄、翻譯等)調(diào)控基因的表達(dá)水平，遺傳基因的分布是不同的。然而，相關(guān)報(bào)道表明，基因在調(diào)控基因表達(dá)方面具有許多相似的功能。lncRNA有很長(zhǎng)的長(zhǎng)度，其配置與Messenger rna（mrna）相似，它可以通過不同的切割和拼接方法以不同的方式表達(dá)。Necker啟動(dòng)子能夠結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子，如oct/4、胚胎干細(xì)胞關(guān)鍵蛋白抗體(nanig)、環(huán)腺苷反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(creb)、特異性蛋白1(sp1)、骨髓瘤病毒癌蛋白(c)-myc等。在生活和發(fā)展的過程中，很多印度人在時(shí)間和空間上有更具體的表現(xiàn)。此外，Incrna在疾病中的各種表達(dá)方法各不相同，也有其特點(diǎn)，只有很小一部分的Incrna可以在人類以外的生物體中發(fā)現(xiàn)[2]。

1.2 長(zhǎng)鏈非編碼RNA的作用機(jī)制 lncRNA具有高度保守性、測(cè)序性和組織特異性。miRNA通過RNA聚合酶II在細(xì)胞核內(nèi)轉(zhuǎn)錄成初級(jí)轉(zhuǎn)錄本，再通過Drosha核酸酶裂解形成約70個(gè)核苷酸。莖環(huán)結(jié)構(gòu)的前體miRNA(preRNA)，以及最終轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞質(zhì)中的preRNA，在Dicer加工酶的作用下產(chǎn)生成熟的miRNA。成熟的miRNA通過不完全結(jié)合靶基因mRNA的3’非編碼區(qū)來抑制翻譯，或者與其他蛋白形成基因沉默復(fù)合物，導(dǎo)致mRNA降解，并通過與mRNA特異性堿基互補(bǔ)配對(duì)實(shí)現(xiàn)mRNA的轉(zhuǎn)錄后調(diào)控。其作用機(jī)制包括：①Incrna可在蛋白編碼區(qū)(cds區(qū))上游區(qū)的啟動(dòng)子區(qū)轉(zhuǎn)錄，從而阻斷基因在鄰近c(diǎn)ds區(qū)表達(dá)。②通過重組染色質(zhì)結(jié)構(gòu)干擾基因表達(dá)或通過指導(dǎo)相關(guān)酶組蛋白的下一步反應(yīng)抑制rna聚合酶ii(rna ase ii，rnapii)的合成。cds區(qū)域基因的轉(zhuǎn)錄本可與Incrna結(jié)合形成互補(bǔ)的雙鏈，干擾mrna的切割。產(chǎn)生了不同的拼接形式。雙鏈形成后，rnapiii家族中特異的雙鏈rna酶產(chǎn)生多種小干擾rna(small rna，sirnas)，并調(diào)控基因的表達(dá)水平。③某些特殊的蛋白分子可以直接結(jié)合Incrna調(diào)控其活性。④可通過形成核酸蛋白復(fù)合物而起作用。對(duì)特定蛋白質(zhì)進(jìn)行校正，改變這些蛋白質(zhì)分子在細(xì)胞質(zhì)中的位置[3]。⑤Incrna可以作為小的rna發(fā)揮作用，如mirna、rna(食人魚)與Piwi蛋白相互作用，以及mas-crna。

1.3 長(zhǎng)鏈非編碼RNA的功能 ①通過多種模式保護(hù)CDS區(qū)域基因。②lncRNA具有許多與調(diào)控相關(guān)的高效序列，它們比蛋白質(zhì)具有更直接的構(gòu)型和效應(yīng)限制。③參與包括基因組印跡、染色質(zhì)修飾等重要調(diào)控過程。④哺乳動(dòng)物基因的保守區(qū)域經(jīng)過長(zhǎng)期進(jìn)化后可以轉(zhuǎn)錄成lncRNA。⑤lncRNA具有順式調(diào)控和跨式調(diào)控雙重作用。⑥研究表明，人類和動(dòng)物的基因組轉(zhuǎn)錄成最終只有很小的一部分(不到2%)encodeable蛋白質(zhì)，而成績(jī)單是lncRNAs的4%～9%，其中大部分lncRNAs只能特殊發(fā)展階段發(fā)生，或有空間特異性。此外，許多l(xiāng)ncrna在裂解模式、二級(jí)結(jié)構(gòu)和細(xì)胞定位的準(zhǔn)確性方面都具有一定的保守性。

2 長(zhǎng)鏈非編碼RNA與子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)性

近年來，腫瘤在多發(fā)性硬化發(fā)病機(jī)制中的作用也引起了人們的關(guān)注。Ghazal等發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜異位癥患者子宮內(nèi)膜組織中Incrna h19的表達(dá)水平明顯低于正常子宮內(nèi)膜組織；研究表明，Incrna h19的存在增強(qiáng)了子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞的增殖，在Ems中Incrna h19的低表達(dá)導(dǎo)致7在轉(zhuǎn)錄前水平上調(diào)并抑制胰島素樣生長(zhǎng)因子1受體(igf1r)。抑制胰島素生長(zhǎng)因子i(igfi)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，降低子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞增殖。此外，Sun等首先利用微陣列技術(shù)分析了卵巢胚胎的病變組織及其配對(duì)。子宮內(nèi)膜組織的差異表達(dá)特征顯示，與成對(duì)子宮內(nèi)膜組織相比，卵巢內(nèi)膜病變中有948個(gè)差異表達(dá)。因此，在早期檢測(cè)和治療胚胎中發(fā)現(xiàn)了腫瘤。對(duì)于某種有針對(duì)性的標(biāo)記角色，它可能成為ems中的一種新的檢測(cè)指標(biāo)[4]。

Chli-as2在子宮內(nèi)膜異位癥患者的子宮內(nèi)膜異位表現(xiàn)較低，但在異位病變和鄰近組織中表現(xiàn)較高。異位性病變的表達(dá)和副潰瘍組織的表達(dá)接近。提示腫瘤1-as2的異常表達(dá)可能與其發(fā)病機(jī)制有關(guān)。王等人發(fā)現(xiàn)，與正常的分泌性子宮內(nèi)膜488組、578mrna表達(dá)上調(diào)、789ln-crna相比，638mrna表達(dá)下調(diào)。路徑分析和go分析表明，這些異常表達(dá)與細(xì)胞周期和免疫調(diào)節(jié)密切相關(guān)。ln-crnaac002454的表達(dá)。采用qrt-pcr檢測(cè)兩種內(nèi)層膜中的cdk6和1。觀察到異常表達(dá)，組織內(nèi)表達(dá)水平呈正相關(guān)。推測(cè)機(jī)構(gòu)002454.1通過調(diào)節(jié)cdk6的表達(dá)影響細(xì)胞周期的進(jìn)展，參與ems的進(jìn)展。通過轉(zhuǎn)染上調(diào)linc00261在異位子宮內(nèi)膜細(xì)胞中的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)linc00261高表達(dá)可誘導(dǎo)異位子宮內(nèi)膜細(xì)胞凋亡，抑制細(xì)胞增殖和遷移，防止EMs進(jìn)展。Ghazal等人發(fā)現(xiàn)，lncRNA-H19在正常子宮內(nèi)膜和10個(gè)正常子宮內(nèi)膜組織中的表達(dá)明顯低于正常子宮內(nèi)膜。K19敲除體外子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞后，上調(diào)抑癌基因let-7的表達(dá)，在轉(zhuǎn)錄前水平抑制胰島素樣生長(zhǎng)因子受體(IGF1R)的表達(dá)，降低子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞的增殖，最終影響EMs。患者子宮內(nèi)膜的修復(fù)和接受能力。因此，Ghazal等認(rèn)為H19/let-7/IGF1R信號(hào)通路可能是EMs患者不孕的潛在機(jī)制之一。2010年，部分學(xué)者對(duì)15例不孕不育所致不孕患者進(jìn)行了檢測(cè)。在患者子宮內(nèi)膜組織中，H19表達(dá)明顯降低。認(rèn)為這些印記基因可能影響胚胎著床。此外，許多研究如冷金花表明lnc RNA?？赡茉贓Ms的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用，但其具體機(jī)制尚需進(jìn)一步研究和明確。

3 結(jié)語

子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生和發(fā)展是多因素、多環(huán)節(jié)相互作用的結(jié)果。這些機(jī)制是目前研究的一部分，在子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)病機(jī)制中還有許多其他重要因素。如基因易感性、免疫失衡等。雖然Incrna的分子機(jī)制有待進(jìn)一步探索，但相信通過不斷的研究，Incrna有望成為子宮內(nèi)膜異位癥早期診斷的靶點(diǎn)。