首都醫(yī)科大學附屬北京朝陽醫(yī)院 那開憲

業(yè)已證明，他汀類藥物在心腦血管疾病預防中具有重要地位。以往人們比較關(guān)注他汀類藥物肝臟的安全性，對于肌肉的安全性缺乏認識。在臨床實踐過程中，筆者發(fā)現(xiàn)許多患者在發(fā)生肌痛前往往表現(xiàn)為肌肉無力，如果不重視，隨之而來的才是肌痛及肌炎。

病例

葉某，男性，62歲，高血壓10年，一直服用降壓藥物治療，血壓控制較滿意。一年半前因急性前間壁心肌梗死放置支架一個，術(shù)后一直按照冠心病二級預防治療，無任何不適，近半年來一直在社區(qū)醫(yī)院看病，服用舒降之、絡(luò)合喜、阿司匹林、倍他樂克。近2個月來感到乏力，活動后明顯，近一個月感到走路邁腿都費勁，并感到大腿肌肉酸痛。隨后到筆者門診看病，做生化全項、心肌酶譜、甲狀腺功能等項檢查均無異常發(fā)現(xiàn)，筆者考慮是他汀類藥物相關(guān)肌病所致，立即停用他汀類藥物。停服他汀類藥物后患者乏力、肌痛明顯好轉(zhuǎn)。由于患者低密度脂蛋白膽固醇偏高，建議患者服用血脂康治療，半個月后患者又感到乏力，全身酸軟，做心肌酶譜、肝腎功能等項檢查均正常，停服血脂康治療，改服依折麥布治療。治療后患者低密度脂蛋白膽固醇未下降，于是筆者采用立普妥10mg，隔三日服用一次，以加強抗血脂治療。目前患者服用此藥物已半年，無任何不適，肝腎功能、血脂、心肌酶譜等項檢查均正常。

他汀類藥物所致肌病臨床表現(xiàn)

他汀類藥物導致的肌病，肌肉無力是最常見癥狀，可以單獨出現(xiàn)，也可以與肌痛同時出現(xiàn)。一般來講疼痛和無力癥狀通常呈對稱性且多發(fā)于肢體近端，一般影響大的肌群，例如大腿、臀部、小腿和背部肌肉。治療時癥狀通常發(fā)生在早期（開始服用他汀類藥物后的4～6周），可能在再次用藥的早期發(fā)生，也可能在數(shù)年后發(fā)生，癥狀更多見于體力活動時。肌酸激酶(CK)升高＞10倍正常值上限(ULN)，則定義為肌炎。一旦患者出現(xiàn)肌肉癥狀并伴CK>5×ULN，應(yīng)停止他汀類藥物治療。回顧性分析顯示，高劑量辛伐他汀增加肌損害風險，臨床應(yīng)慎用。臨床上增加他汀類藥物發(fā)生肌病的因素為：大劑量他汀、年齡＞75歲、女性、體重指數(shù)較低、亞洲人、急性感染、甲狀腺功能減退、慢性腎臟病、外傷、糖尿病、維生素D缺乏、重大手術(shù)、高水平體育活動、酒精、肌肉骨骼疾病史以及感染性或遺傳性神經(jīng)肌肉疾病史。藥物動力學影響因素包括：藥物相互作用，包括二甲苯氧庚酸、大環(huán)內(nèi)酯類、唑類抗真菌藥、環(huán)孢霉素以及CYP450抑制劑。

研究表明在使用80mg/d氟伐他汀緩釋劑的患者中的發(fā)生率最低(5.1%)，在使用40～80mg/d辛伐他汀的患者中的發(fā)生率最高(18.2%)，在使用40～80mg/d阿托伐他汀和40mg/d普伐他汀的患者中的發(fā)生率分別為14.9%、10.9%。美國國家脂質(zhì)學會指出，對于無癥狀的患者，需告知患者他汀類治療可能會增加肌肉不良反應(yīng)的風險，并且在出現(xiàn)此類不良反應(yīng)時應(yīng)及時就診。

他汀類藥物所致肌病的識別及采取的治療措施

在服用他汀類藥物前應(yīng)對所有心血管疾病患者評估其使用他汀的必要性及改變生活方式的獲益。服用他汀類藥物過程中，一旦發(fā)生肌病癥狀，并伴有CK輕度至中度升高者應(yīng)停用他汀、洗脫期后再次用藥，如此進行一次到多次，可以幫助確定肌肉癥狀是否與他汀治療存在因果關(guān)系；其他方法包括：換用另一種他汀、使用小劑量、間斷使用高強度他汀、換用其他種類的降脂藥。CK＞10×ULN且無其他誘因（如：運動）的患者，應(yīng)停止使用他汀，因為潛在有橫紋肌溶解風險。如果隨后CK恢復正常，可換用其他他汀的小劑量并密切監(jiān)測癥狀和CK水平。若懷疑橫紋肌溶解，則不應(yīng)再用他汀。如果患者出現(xiàn)嚴重肌肉疼痛、全身無力、肌球蛋白或肌紅蛋白尿，則應(yīng)考慮橫紋肌溶解。如果停用他汀后患者癥狀消失/CK恢復正常，可以使用低劑量的同種他汀或換用其他他汀。如果可以耐受，可將他汀的劑量逐漸增加，以達到LDL-C目標值，或盡可能地降低LDL-C水平，同時盡可能避免肌肉癥狀。他汀隔日用藥或每周用藥2次可使LDL-C降低12%～38%，既往對他汀不耐受的患者有70%可以耐受這種用藥方式。對于不耐受他汀類藥物的患者，若采用隔天給藥方案治療，只有使用瑞舒伐他汀或阿托伐他汀才有效。對他汀不耐受和使用低劑量他汀LDL-C未達標的患者，可應(yīng)用其他藥物治療，如：依折麥布(可使LDL-C降低15%～20%)、膽汁酸螯合劑(15%～25%)和非諾貝特(15%～20%)，可單用或聯(lián)合用藥。目前在歐洲已不再使用煙酸。

上述替代性給藥方案可解決大多數(shù)患者使用他汀類藥物后常見的肌痛問題。降低他汀類藥物的每日劑量、采用隔天給藥甚至每周給藥1次的方案、或改用另一種肌痛風險較低的他汀類藥物，均可在維持有效降脂作用的同時改善耐受性。但需強調(diào)的是，沒有一種替代性給藥方案能夠減少心血管事件。美國國家脂質(zhì)學會他汀類藥物安全工作組指出，如果患者能夠耐受肌肉癥狀，則可繼續(xù)接受治療；但如果患者不能耐受癥狀且肌酐升高或不升高，則應(yīng)停止治療。一旦癥狀消除，則可使用同一藥物在同一劑量水平重新開始治療，或可使用上述替代性方案之一。