彭 向, 田進(jìn)偉

(1.哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院心血管內(nèi)科,哈爾濱150001；

2.哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院心肌缺血教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,哈爾濱150001)

心血管疾病是當(dāng)前我國城鄉(xiāng)居民的首要死亡原因,在疾病死亡構(gòu)成中高達(dá)40%以上[1].經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入(percutaneous coronary intervention,PCI)已成為治療包括急性心肌梗死等阻塞性心臟病患者的重要手段,但支架血栓形成(stent thrombosis,ST)和支架內(nèi)再狹窄(in-stent restenosis,ISR)等晚期并發(fā)癥已成為影響支架置入后患者預(yù)后的嚴(yán)峻問題[2].而支架內(nèi)新生動(dòng)脈粥樣硬化(in-stent neoatherosclerosis,ISNA)越來越多地被認(rèn)為是導(dǎo)致支架晚期失效和主要不良心臟事件的重要因素[3].

1 ISNA的特征

自2010年Kang等[4]首次通過虛擬組織學(xué)超聲發(fā)現(xiàn)ISNA以來,大量的學(xué)者利用尸檢及腔內(nèi)影像學(xué)方法對(duì)ISNA進(jìn)行了研究,大大地提高了對(duì)ISNA的認(rèn)識(shí),但其具體機(jī)制尚未完全明確.

目前認(rèn)為ISNA是一種潛在致命性的病理過程,富脂的泡沫狀巨噬細(xì)胞在支架段新生內(nèi)膜下聚集,可伴有壞死核、鈣化、血栓的發(fā)生[5],并且ISNA的發(fā)生率隨支架置入時(shí)間的推移而升高[6].ISNA早期通常在支架周圍形成泡沫狀巨噬細(xì)胞簇,并在新生內(nèi)膜層中聚集、凋亡形成纖維粥樣斑塊,并伴有含大量的游離膽固醇和非細(xì)胞碎片的壞死核心形成.在長期促動(dòng)脈粥樣硬化刺激下,死亡的泡沫狀巨噬細(xì)胞不斷蓄積,壞死核心進(jìn)一步擴(kuò)大,形成薄帽纖維粥樣斑塊(thin-cap f i broatheromas,TCFA),最終導(dǎo)致支架內(nèi)斑塊破裂[7].

與傳統(tǒng)動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis,AS)相似的是,ISNA也可具有典型的不穩(wěn)定形態(tài)學(xué)特征：大的壞死核心、斑塊內(nèi)出血、薄纖維帽伴泡沫狀巨噬細(xì)胞浸潤,在臨床或尸檢研究中,可用于識(shí)別冠狀動(dòng)脈事件的潛在部位.但I(xiàn)SNA與AS的區(qū)別是,ISNA發(fā)展更為迅速,通常在支架置入后的數(shù)月或數(shù)年內(nèi)發(fā)生,而AS的發(fā)生則需數(shù)十年.并且,病理性內(nèi)膜增厚伴脂質(zhì)池形成是AS形成和斑塊進(jìn)展的重要標(biāo)志,但I(xiàn)SNA的壞死核通常是在沒有脂質(zhì)池的情況下,由支架周圍的泡沫狀巨噬細(xì)胞凋亡所致,并在藥物洗脫支架(drug-eluting stents,DES)中更為常見[8].

2 ISNA與晚期支架失效

盡管晚期支架失效發(fā)生的具體機(jī)制取決于支架種類,但無論在裸金屬支架(bare metal stents,BMS)中,還是在DES中,ISNA對(duì)晚期支架失效均發(fā)揮著重要作用,特別是在DES中尤其重要,使得ST和ISR更為迅速,更為頻繁.

雖然不完全內(nèi)皮化導(dǎo)致的支架覆蓋不良,仍然是DES中ST的主要原因,但I(xiàn)SNA也被認(rèn)為是導(dǎo)致ST的另一個(gè)重要因素.Higo等[6]通過血管鏡發(fā)現(xiàn),在DES置入10個(gè)月后,大量富含脂質(zhì)、動(dòng)脈粥樣硬化性的黃色新生內(nèi)膜形成,并在其中更易檢測(cè)到壁內(nèi)血栓.尤其是伴新生內(nèi)膜破裂的ISNA更易誘發(fā)極晚期支架內(nèi)血栓(very late stent thrombosis,VLST)形成.Lee等[9]發(fā)現(xiàn)在VLST患者中,44%的DES病變(平均隨訪33個(gè)月)和100%的BMS病變(平均隨訪108個(gè)月)均存在支架內(nèi)新生內(nèi)膜破裂,并且DES置入后形成VLST所需時(shí)間較BMS短,這與DES發(fā)生ISNA伴內(nèi)膜破裂所需時(shí)間較短相一致.但值得注意的是,由于在BMS置入后2年內(nèi)ISNA很少發(fā)生,因此支架置入后2年內(nèi)的晚期血栓事件很可能是由ISNA以外的原因引發(fā)的[10].有文獻(xiàn)報(bào)道在AS的血流紊亂區(qū)域,p57～p21通路介導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞衰老可能也發(fā)揮著促ISNA的作用[11].

BMS的ISR以前一直被視為良性,早期出現(xiàn)內(nèi)膜增生高峰,隨后有1年以上的消退期[12],但近期的研究不再認(rèn)為其良性,因?yàn)橛腥种坏腂MS置入后ISR的患者出現(xiàn)急性冠狀動(dòng)脈綜合征[13].尸檢研究顯示,BMS置入后存在動(dòng)態(tài)的管腔反應(yīng),早期新生內(nèi)膜增厚和9個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)ISR,18個(gè)月后新生內(nèi)膜減少,4年后繼發(fā)于ISNA再次出現(xiàn)ISR[14].并且Yokoyama等[15]通過血管造影及血管鏡證實(shí)BMS內(nèi)ISNA也可導(dǎo)致晚期管腔狹窄,黃色斑塊段兩次隨訪間的直徑狹窄百分比明顯增加(18.4%vs.3.6%,p=0.011).此外與AS相似,在ISNA中斑塊破裂后愈合也會(huì)導(dǎo)致管腔狹窄的快速進(jìn)展,支架內(nèi)斑塊破裂形成VLST后,隨著時(shí)間的推移,覆蓋在上面的血栓會(huì)隨著炎癥愈合,平滑肌細(xì)胞浸潤,蛋白多糖和膠原基質(zhì)沉積,導(dǎo)致ISR,甚至慢性完全閉塞.另一方面,置入支架后,金屬支架消除了血管正性重構(gòu)和生理擴(kuò)張,斑塊負(fù)荷的增加將進(jìn)一步加劇腔內(nèi)面積的損失.

3 ISNA與DES

DES抗增殖藥物的釋放可抑制新生內(nèi)膜的過度形成,成功減少ISR的發(fā)生,降低不良心血管事件發(fā)生率,改善患者預(yù)后,但仍然存在ISR和ST等嚴(yán)重晚期并發(fā)癥.隨著時(shí)間的推移,各代DES中靶病變血運(yùn)重建的累積發(fā)生率仍在增加[16].在DES的長期隨訪中,有研究觀察到“遲發(fā)性追趕”現(xiàn)象[17].盡管置入DES早期受洗脫藥物的影響,內(nèi)膜生長減弱,血管延遲愈合,但由于持續(xù)的炎癥刺激,置入DES后6個(gè)月,內(nèi)膜增生繼續(xù)增加,后期仍可導(dǎo)致ISR[18],這部分解釋了DES置入后早期管腔丟失并不明顯,而晚期管腔丟失嚴(yán)重的現(xiàn)象.

病理和臨床影像學(xué)研究表明,與BMS相比,DES中ISNA發(fā)生的頻率更高、時(shí)間更早,且ISNA發(fā)生率隨時(shí)間推移而升高[5,19].Nakazawa等[5]回顧分析了299例尸檢結(jié)果(197例BMS和209例DES病變).與BMS相比,第一代DES中ISNA的發(fā)生率較高(31%vs.16%),中位時(shí)間更短(420d(361～683d)vs.2 160d(1 800～2 880d)),伴脂質(zhì)核心的纖維粥樣斑塊形成時(shí)間也更早(PES=270d；SES=360dvs.BMS=900d),其中PES為紫杉醇藥物洗脫支架(paclitaxel-eluting stents),SES為西羅莫司藥物洗脫支架(sirolimus-eluting stents).并且,DES中支架內(nèi)ISNA的不穩(wěn)定特征如TCFA或內(nèi)膜破裂的發(fā)生時(shí)間也較BMS早((1.5±0.4)a vs.(6.1±1.5)a).Nakazawa等[19]的另一項(xiàng)研究中也發(fā)現(xiàn),包括富脂的泡沫狀巨噬細(xì)胞在內(nèi)的ISNA在DES中比在BMS中更常見(35%vs.10%,p＜0.001).并且ISNA的發(fā)生時(shí)間有顯著差異,在DES的ISNA中,出現(xiàn)泡沫狀巨噬細(xì)胞浸潤和壞死核形成的時(shí)間均早于BMS(4個(gè)月vs.2a；9個(gè)月vs.5a).上述結(jié)果表明,DES的ISNA比BMS更頻繁、更早發(fā)生,可能與不同的發(fā)病機(jī)制有關(guān).除此以外,對(duì)于不同的DES置入,其ISNA的發(fā)病率也不同.盡管SES和PES的ISNA發(fā)生率均高于BMS,但SES更易發(fā)生ISNA(6a累計(jì)發(fā)病率：SES=38%,PES=24%,BMS=10%),這表明藥物或聚合物的差異可能對(duì)內(nèi)膜新生產(chǎn)生影響[20].

第二代DES使用更薄的金屬支架并具有更好的生物相容性,與第一代DES相比,改善了支架置入后的愈合反應(yīng),纖維蛋白和炎癥反應(yīng)明顯減輕,新生內(nèi)膜覆蓋和支架上的內(nèi)皮化增加,并且顯著降低了ST發(fā)生率[21].Yonetsu等[22]發(fā)現(xiàn)依維莫司洗脫支架(everolimuseluting stents,EES)中ISNA的發(fā)生率較第一代DES低,且與BMS中ISNA發(fā)生率相似.REEXAMINATION研究也顯示出相似的結(jié)果,EES的ISNA發(fā)生率與在BMS中相似[23].但新一代DES對(duì)于ISNA的改善效果仍有爭議,Otsuka等[21]通過尸檢研究證明EES較第一代DES,雖延長了ISNA的形成時(shí)間,未見TCFA或斑塊破裂等不穩(wěn)定的ISNA特征,但二者間的ISNA發(fā)生率沒有顯著差異(EES=29%,SES=35%,PES=19%),這引發(fā)了EES長期安全性和有效性的潛在擔(dān)憂.因此,Taniwaki等[24]強(qiáng)調(diào)支架置入后可使用高劑量的他汀類藥物和新型藥物進(jìn)行二級(jí)預(yù)防,并對(duì)接受DES治療的患者保持警惕,以防止ISNA的加速發(fā)展.

4 ISNA的腔內(nèi)影像學(xué)研究

ISNA臨床上只能通過侵襲性血管內(nèi)成像來檢測(cè),這意味著其診斷準(zhǔn)確性高度依賴于成像方式的類型,并且鑒于ISNA進(jìn)展迅速,早期發(fā)現(xiàn)ISNA將有助于改善支架置入患者的遠(yuǎn)期預(yù)后.盡管血管鏡檢查、血管內(nèi)超聲(intravascular ultrasound,IVUS)、光學(xué)相干斷層成像(optical coherence tomography,OCT)等腔內(nèi)影像學(xué)可在一定程度上識(shí)別ISNA,但這些方法應(yīng)得到更多驗(yàn)證,以闡明其臨床意義.

血管鏡是一種獨(dú)特的腔內(nèi)影像學(xué)技術(shù),有助于發(fā)現(xiàn)冠狀動(dòng)脈病變.血管鏡下黃色新生內(nèi)膜很可能與泡沫狀巨噬細(xì)胞浸潤纖維帽和/或潛在的脂質(zhì)積聚有關(guān)；黃色的強(qiáng)度可能表示纖維帽的厚度和壞死核的數(shù)量[20],但其受限于只能反映管腔表面情況,而未能得到廣泛應(yīng)用.

IVUS的分辨率為150～250μm,只能檢測(cè)壞死核心.盡管IVUS顯示壞死核與支架置入時(shí)間有相關(guān)性,但這種成像技術(shù)還是低估了ISNA的發(fā)生率.

OCT具有較高的軸向分辨率(10～20 mm),能夠更好地檢測(cè)支架內(nèi)的新生內(nèi)膜組織,顯示出其在支架置入后準(zhǔn)確描述或評(píng)估血管反應(yīng)的潛力.Habara等[25]用OCT檢查比較了BMS置入后早期(≤1a)和晚期(＞5a)新生內(nèi)膜特征,發(fā)現(xiàn)新生內(nèi)膜異質(zhì)性在晚期出現(xiàn)更為頻繁(61%vs.6%),并且新生內(nèi)膜破裂晚期發(fā)生率顯著高于早期(18.6%vs.0%).Takano等[26]對(duì)BMS置入早期(＜6個(gè)月)和晚期(≥5a)進(jìn)行OCT檢查評(píng)估支架后新生內(nèi)膜特征,結(jié)果顯示置入早期未形成富含脂質(zhì)的內(nèi)膜,但在晚期更容易觀察到富含脂質(zhì)的內(nèi)膜、內(nèi)膜破裂和腔內(nèi)血栓形成(67%vs.0%,38%vs.0%,52%vs.5%,p＜0.05).因此,有理由假設(shè)在延長隨訪時(shí)間后,BMS置入后的新生內(nèi)膜將經(jīng)歷ISNA過程,而且ISNA過程可能促進(jìn)進(jìn)一步的管腔狹窄,并可能在置入BMS晚期不穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的形成中發(fā)揮作用.此外,Kang等[27]用OCT檢測(cè)了50例置入DES后的心絞痛患者(平均置入時(shí)間為32.2個(gè)月),發(fā)現(xiàn)ISNA的發(fā)生率高達(dá)90%,并且52%的患者含TCFA,58%的患者至少有一個(gè)支架內(nèi)斑塊破裂,再次證實(shí)了ISNA可能是DES晚期失效的重要機(jī)制之一.但值得注意的是,雖然OCT能夠檢測(cè)ISNA,但必須認(rèn)識(shí)到這種方式的缺點(diǎn).利用OCT在體內(nèi)仍未能將ISNA與其他支架內(nèi)病變準(zhǔn)確分辨,導(dǎo)致臨床中OCT檢測(cè)的ISNA發(fā)生率比在尸檢檢測(cè)的要高,從而引起對(duì)OCT在ISNA的潛在過度診斷上的擔(dān)憂.比如,Kang等[27]利用OCT檢測(cè)出ISNA的高發(fā)病率,52%的新生內(nèi)膜中含TCFA,但尸檢結(jié)果顯示TCFA發(fā)生率僅為11%.故未來的研究應(yīng)聯(lián)合應(yīng)用多種血管內(nèi)成像方法,使ISNA的檢測(cè)結(jié)果更加可靠.

5 ISNA機(jī)制

ISNA的發(fā)生發(fā)展機(jī)制,特別在DES中,至今尚不明確,但研究者已逐漸認(rèn)識(shí)到ISNA是一個(gè)多種因素、多重機(jī)制共同參與的病理過程.

5.1 慢性炎癥是ISNA形成的重要原因

Taniwaki等[24]在前瞻性研究SIRTAX中發(fā)現(xiàn),ISNA患者比非ISNA患者進(jìn)行非靶病變血運(yùn)重建更頻繁(79%vs.45%),提示ISNA與傳統(tǒng)AS之間存在生物學(xué)上的相關(guān)性,盡管它們表現(xiàn)明顯不同,但導(dǎo)致ISNA的病理生理機(jī)制可能與AS相似.眾所周知,AS是一種由慢性炎癥介導(dǎo)的病理過程,與AS相似,近來有越來越多的證據(jù)證明慢性炎癥是ISNA形成的重要原因.BMS裸露的金屬小梁和DES聚合物涂層均可引起慢性炎癥,導(dǎo)致巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞浸潤,加速ISNA發(fā)展[28].

5.2 內(nèi)皮化不良可能是ISNA形成的另一關(guān)鍵因素

支架置入后造成局部血管損傷,但由于DES洗脫藥物的非特異性抗增殖作用,內(nèi)皮細(xì)胞再生不良,血管愈合被大大延遲,受損的內(nèi)膜屏障大大加速了低密度脂蛋白在內(nèi)皮下的積聚,導(dǎo)致ISNA的發(fā)生.尤其是置入不穩(wěn)定病變中的DES,由于被嵌入無血管的壞死核心,洗脫藥物代謝減慢并且缺乏血管修復(fù)所需活組織,更易導(dǎo)致血管延遲愈合,促進(jìn)ISNA形成.Joner等[29]證實(shí),與BMS相比,所有DES均表現(xiàn)出內(nèi)皮細(xì)胞覆蓋不全,功能完整性缺失,進(jìn)一步解釋了DES中ISNA的發(fā)生更普遍更迅速可能是血管延遲愈合的直接后果.

5.3 局部內(nèi)皮剪切力(endothelial shear stress,ESS)調(diào)控ISNA的形成

Torii等[30]評(píng)估了35例BMS或DES患者的局部血流模式,發(fā)現(xiàn)ESS與富脂的ISNA發(fā)生率呈負(fù)相關(guān)(p＜0.001),低ESS(＜1 Pa)的病變處更易出現(xiàn)巨噬細(xì)胞浸潤、血栓或新生內(nèi)膜不連續(xù)(p＜0.001),表明局部低ESS也可能是促進(jìn)ISNA形成的重要因素.

迄今為止,ISNA發(fā)生發(fā)展的確切機(jī)制仍不明確,盡管目前已發(fā)現(xiàn)慢性炎癥、內(nèi)皮化不全以及局部低ESS等均會(huì)促進(jìn)ISNA的發(fā)生發(fā)展,但由于對(duì)ISNA的具體病理生理學(xué)機(jī)制及相關(guān)作用仍缺乏認(rèn)識(shí),有必要對(duì)這一課題進(jìn)行進(jìn)一步的深入研究.

6 結(jié)束語

總之,ISNA在ST及ISR中均發(fā)揮著重要作用,是晚期支架失效的主要原因,并且在置入DES后,ISNA的發(fā)病率明顯高于BMS.但二者ISNA的發(fā)病率均隨置入時(shí)間的推移而升高,故利用血管內(nèi)成像技術(shù)對(duì)ISNA進(jìn)行早期識(shí)別具有重要的臨床意義.

通過對(duì)ISNA的系統(tǒng)描述,總結(jié)了目前ISNA的相關(guān)進(jìn)展,以進(jìn)一步了解ISNA.鑒于目前ISNA具體機(jī)制未清且尚缺乏有效的ISNA治療策略,未來還需開展針對(duì)性的ISNA研究,以減少ISNA相關(guān)的晚期支架失效,改善患者的預(yù)后.