石漢平 賈平平

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院胃腸外科 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院臨床營養(yǎng)科 首都醫(yī)科大學(xué)腫瘤學(xué)系，北京 100038)

腫瘤患者營養(yǎng)不良的危害和營養(yǎng)治療的作用是一個長期被忽視、曲解的問題。文獻[1-2]顯示30%～80%的腫瘤患者營養(yǎng)不良，20%直接死于營養(yǎng)不良，30%死于惡病質(zhì)。營養(yǎng)不良嚴(yán)重削弱了治療效果，導(dǎo)致合發(fā)癥增加、死亡率提高、生活質(zhì)量降低，住院時間延長，醫(yī)療費用增加，生存時間縮短[3-4]。營養(yǎng)治療不僅顯著改善了臨床結(jié)局，還改善了患者預(yù)后，降低病死率，提高生存率，縮短了住院時間，明顯節(jié)約了醫(yī)療費用[5-6]。然而，由于營養(yǎng)治療長期被視為輔助手段，致使我國腫瘤營養(yǎng)事業(yè)發(fā)展嚴(yán)重滯后于患者需求。我國腫瘤患者5年生存率長期徘徊在低水平，輕視營養(yǎng)治療是重要原因之一[7]。

鑒于此，近10余年來，我國一大批學(xué)者、患者開始關(guān)注腫瘤營養(yǎng)問題。盡管起步較晚，但是發(fā)展迅速，取得了令人矚目的進步，目前我國腫瘤營養(yǎng)事業(yè)已經(jīng)成為活躍的熱點和耀眼的風(fēng)景。

1 我國腫瘤營養(yǎng)事業(yè)取得的成績

1.1 探討了基于腫瘤代謝特點的營養(yǎng)代謝治療個體差異及其分子機制，為個體化營養(yǎng)治療提供了研究依據(jù)

(1)Yuan等[8]首次全面分析了13種腫瘤的性別差異，發(fā)現(xiàn)53%臨床可操作基因(60/114)顯示性別偏倚信號，其發(fā)病率和病死率的顯著不同來源于腫瘤營養(yǎng)代謝分子，如STK11、DMD、CTNNB1等突變和mRNA、DNA甲基化差異，從而導(dǎo)致雙胍類藥物敏感性、抗肌肉分解能力、膽汁酸、脂肪酸及糖酵解的差異，提示腫瘤營養(yǎng)代謝治療應(yīng)該考慮性別差異。

(2)Fu等[9]和Zhang等[10]從糖原合酶激酶-3(glycogen synthase kinase 3，GSK-3)的代謝機制出發(fā)，探討了肝臟損傷修復(fù)的年齡差異：抑制GSK-3可以有效保護年輕肝臟免受損傷，而對老年肝臟沒有類似的保護作用。機制在于抑制GSK-3可抑制年輕肝臟線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔(mitochondrial permeability transition pore，MPTP)開放，觸發(fā)線粒體興奮作用(mitohormesis)，老年肝臟由于能量儲備不足而抑制了線粒體代謝作用，從而失去了抑制GSK-3所產(chǎn)生的相關(guān)保護作用。輸注葡萄糖可以再激活老年肝臟線粒體F0F1-ATP酶(ATP合成酶)，通過抑制MPTP開放，重啟保護作用。由于肝再生期能量需求增加和膜更新加快，肝再生早期糖代謝和脂肪特別是磷脂代謝變化非常顯著，后期磷脂代謝隨之下降，而肝臟生物轉(zhuǎn)化功能隨之增強。線粒體代謝穩(wěn)態(tài)在創(chuàng)傷修復(fù)中發(fā)揮了關(guān)鍵作用，創(chuàng)傷修復(fù)早期營養(yǎng)補充特別是磷脂、葡萄糖補充的重要性，也為開發(fā)年齡特異性、器官特異性營養(yǎng)制劑提供了新思路。

(3)腫瘤細胞Warburg 效應(yīng)為“高脂低糖”的生酮治療奠定了堅實的理論基礎(chǔ)，但是不同腫瘤對生酮治療反應(yīng)差異顯著。Zhang等[11]檢測了33株腫瘤細胞酮體代謝關(guān)鍵酶BDH1和OXCT1，發(fā)現(xiàn)不同細胞表達差異顯著；HeLa、PANC-1細胞培養(yǎng)及小鼠荷瘤研究顯示生酮治療敏感性取決于BDH1和OXCT1表達高低，而與酮體轉(zhuǎn)運蛋白無關(guān)；生酮治療可以誘導(dǎo)H1299細胞BDH1和OXCT1表達而降低生酮治療效果。據(jù)此提出酮體代謝關(guān)鍵酶表達異質(zhì)性是生酮治療敏感性差異的重要原因，提示營養(yǎng)代謝治療應(yīng)該考慮瘤種特異性。

(4)Wei等[12]發(fā)現(xiàn)抗壞血酸對正常細胞、腫瘤細胞分別表現(xiàn)出保護、殺傷作用，NF-κB轉(zhuǎn)錄因子RelB表達高低是關(guān)鍵影響因素。抗壞血酸提高腫瘤細胞內(nèi)活性氧(reactive oxygen species， ROS)水平，抑制NF-κB轉(zhuǎn)錄因子RelB表達，降低重組去乙?；?(recombinant sirtuin 3, SIRT3)和錳超氧化物歧化酶(manganese superoxide dismutase, MnSOD)水平，提高了腫瘤細胞氧化、代謝應(yīng)激，進而殺死腫瘤細胞，并增加了腫瘤細胞對放射治療的敏感性，而對正常細胞則作用相反，具有保護作用。

1.2 摸清了我國腫瘤營養(yǎng)現(xiàn)狀，為國家決策、學(xué)科發(fā)展、臨床治療提供了依據(jù)

通過對102家三級甲等醫(yī)院、4萬余例住院腫瘤患者的調(diào)查[13]發(fā)現(xiàn)，58%的患者存在中、重度營養(yǎng)不良， 71%的患者沒有得到任何形式的營養(yǎng)治療，其中，食管癌、胰腺癌及胃癌是營養(yǎng)不良發(fā)病率最高的惡性腫瘤，59%的營養(yǎng)治療患者營養(yǎng)干預(yù)手段不規(guī)范。通過對138家三級甲等醫(yī)院、3 036名醫(yī)務(wù)人員的調(diào)查發(fā)現(xiàn)腫瘤營養(yǎng)知識及格率只有35%、優(yōu)秀率僅為12%[14]。通過對全國18家三級甲等醫(yī)院、535例腫瘤內(nèi)科患者的調(diào)查[15-16]發(fā)現(xiàn)，99.6% 的患者存在膳食知識誤區(qū)，認(rèn)為患病后不可食用某類或全部富含蛋白質(zhì)的食物，93.0%的患者未接受過規(guī)范的營養(yǎng)教育。對某校800名醫(yī)學(xué)生的調(diào)查[17]發(fā)現(xiàn)營養(yǎng)知信行(knowledge, attitude and practice, KAP)總分只有57?；谏鲜稣{(diào)查，本課題組建立了世界上最大的腫瘤患者營養(yǎng)狀況數(shù)據(jù)庫，提示我國腫瘤患者營養(yǎng)不良狀況嚴(yán)重，醫(yī)務(wù)人員及患者腫瘤營養(yǎng)知識匱乏、認(rèn)識不足、行為失范，營養(yǎng)認(rèn)知誤區(qū)是我國腫瘤患者營養(yǎng)不良的第一原因。

1.3 創(chuàng)立我國腫瘤營養(yǎng)學(xué)科、建立腫瘤營養(yǎng)診療體系

基于腫瘤營養(yǎng)不良的生物學(xué)本質(zhì)和我國腫瘤營養(yǎng)國情，創(chuàng)新性提出營養(yǎng)不良三級診斷[18]、營養(yǎng)不良四維度分析、營養(yǎng)五階梯治療[19]、簡明惡病質(zhì)分期標(biāo)準(zhǔn)[20]、醫(yī)院-社區(qū)-家庭分級營養(yǎng)管理[21]、整體營養(yǎng)治療[22]、綜合營養(yǎng)評價[23]、腫瘤生酮療法[24]、腫瘤代謝調(diào)節(jié)治療[25]，并將上述理念融會貫通形成“腫瘤營養(yǎng)療法”的科學(xué)體系[26-27]。創(chuàng)立我國第一個腫瘤營養(yǎng)學(xué)術(shù)組織，舉辦我國第一次腫瘤營養(yǎng)學(xué)學(xué)術(shù)會議，主編我國第一部《腫瘤營養(yǎng)學(xué)》[28]《營養(yǎng)篩查與評估》[29]《腫瘤惡液質(zhì)》[30]《腫瘤免疫營養(yǎng)》[31]等專著，創(chuàng)辦《腫瘤代謝與營養(yǎng)電子雜志》(核心期刊)、JournalofNutritionalOncology、《醫(yī)學(xué)參考報——營養(yǎng)學(xué)頻道》。

1.4 宣貫?zāi)[瘤營養(yǎng)，提高認(rèn)知、規(guī)范行為

從政策層面上，參與制訂《國民營養(yǎng)行動計劃》《健康中國2030》，負責(zé)制定《腫瘤患者主觀整體評估》[32]《食品安全國家標(biāo)準(zhǔn)》《腫瘤全營養(yǎng)配方食品》《腫瘤全營養(yǎng)配方食品臨床試驗指導(dǎo)原則》等國家標(biāo)準(zhǔn)，將營養(yǎng)分級診斷與管理、階梯治療上升為國家政策，推動營養(yǎng)制劑進入國家基本藥物目錄。從教育層面上，首次將腫瘤營養(yǎng)學(xué)內(nèi)容編入國家統(tǒng)編教材；創(chuàng)辦“全國規(guī)范化腫瘤營養(yǎng)治療培訓(xùn)課程——腫瘤營養(yǎng)療法(Cancer Nutrition Therapy, CNT)”，在全國各地舉辦115次。開展學(xué)術(shù)扶貧、西部行動與基層行動，累計培訓(xùn)醫(yī)務(wù)人員近3萬名。從執(zhí)行層面上，推動全國規(guī)范化腫瘤營養(yǎng)治療示范病房、無餓醫(yī)院[33]、腫瘤營養(yǎng)學(xué)術(shù)組織建設(shè)，開展多中心臨床研究[34-36]；研發(fā)營養(yǎng)診斷系統(tǒng)，開發(fā)腫瘤營養(yǎng)制劑；發(fā)布、宣講營養(yǎng)治療指南、專家共識[37-39]等。

上述成果僅僅是我國學(xué)者在腫瘤營養(yǎng)領(lǐng)域進步的一個腳印，奮斗的一個掠影，遠非全部；它是我國廣大學(xué)者，特別是中國抗癌協(xié)會腫瘤營養(yǎng)與支持治療專業(yè)委員會(現(xiàn)更名為中國抗癌協(xié)會腫瘤營養(yǎng)專業(yè)委員會)全體專家共同努力的結(jié)果，是集體智慧的結(jié)晶。顯著促進和推動了我國腫瘤營養(yǎng)治療、研究及產(chǎn)業(yè)發(fā)展，產(chǎn)生了良好的社會、學(xué)術(shù)和經(jīng)濟效益，營造了一個國家、人民、企業(yè)共贏的良好局面。

2 我國腫瘤營養(yǎng)事業(yè)面臨的巨大挑戰(zhàn)

2.1 認(rèn)知仍然有待進一步提高

實際上，腫瘤患者的營養(yǎng)治療是獨立于手術(shù)、化學(xué)藥物治療、放射治療、生物治療等手段以外的一種專門的治療手段，應(yīng)該成為腫瘤患者最基本、最必需的治療，應(yīng)該是一線治療。但是我國目前對營養(yǎng)的認(rèn)知仍然有相當(dāng)大的差距，部分醫(yī)務(wù)人員仍然把營養(yǎng)視為輔助治療或補充治療。我國是慢性病大國，營養(yǎng)治療應(yīng)該成為營養(yǎng)、運動、心理、藥物等慢病治療四大處方的第一處方。

2.2 管理仍然有待進一步改進

我國整體健康水平的根本出路在于營養(yǎng)而不是藥物，營養(yǎng)治療，管理先行。營養(yǎng)治療應(yīng)該分級實施，多方參與，醫(yī)院-社區(qū)-家庭各負其責(zé)，政府-企業(yè)-個人三位一體。個人健康，個體當(dāng)然首負其責(zé)；國民健康，政府應(yīng)該負起重任。管理部門要改變不利于充分發(fā)揮營養(yǎng)作用的各種管理規(guī)定，充分發(fā)揮營養(yǎng)治療的最佳衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)杠桿調(diào)節(jié)作用，宣傳健康生活方式，推進健康生活管理，為營養(yǎng)治療提供最大的政策支持、必要的財政幫助。

腫瘤是我國當(dāng)前的第一死亡原因，是嚴(yán)重消耗社會經(jīng)濟資源、嚴(yán)重危害人民生命財產(chǎn)安全、嚴(yán)重危害國家安全與穩(wěn)定的重大疾病，必須多位一體、共同努力，最充分地發(fā)揮營養(yǎng)治療在腫瘤三級預(yù)防中的重要作用，最充分地發(fā)揮營養(yǎng)治療作為一線治療的基礎(chǔ)作用，從而造福廣大腫瘤患者。