術(shù)后譫妄(postoperative delirium, POD)是術(shù)后常見(jiàn)的神經(jīng)精神并發(fā)癥,臨床表現(xiàn)為術(shù)后急性起病伴病程波動(dòng)、意識(shí)水平發(fā)生改變、認(rèn)知功能混亂或下降、注意力不集中、定向障礙、記憶受損、睡眠-覺(jué)醒周期紊亂等。POD常見(jiàn)于老年手術(shù)病人,嚴(yán)重影響轉(zhuǎn)歸,甚至危及生命[1],然而目前對(duì)其病因及機(jī)制仍不清楚。為了增進(jìn)醫(yī)護(hù)人員對(duì)POD病因及機(jī)制的進(jìn)一步理解,從而指導(dǎo)POD的監(jiān)測(cè)與預(yù)防工作,本文就此進(jìn)行綜述。

1 神經(jīng)炎癥反應(yīng)

POD在全身炎癥反應(yīng)的病人中較常見(jiàn),與炎癥因子破壞血腦屏障、大腦微循環(huán)失調(diào)、激活小膠質(zhì)細(xì)胞和引起神經(jīng)炎癥有關(guān)。

1.1 血腦屏障損傷 大腦炎癥反應(yīng)是由小膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的激活介導(dǎo)的。小膠質(zhì)細(xì)胞的激活伴隨著大量潛在毒性介質(zhì)的產(chǎn)生(如一氧化氮、超氧化物、單核細(xì)胞趨化蛋白-1),以及促炎細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子(TNF)、干擾素(INF)-γ的進(jìn)一步增強(qiáng)和釋放,并產(chǎn)生炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)。該級(jí)聯(lián)反應(yīng)誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞和周圍細(xì)胞的進(jìn)一步激活[2],最終導(dǎo)致血腦屏障的損傷。而血腦屏障的改變可能影響腦灌注自身調(diào)節(jié),并使藥物進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng),從而形成一個(gè)惡性循環(huán)[3-4]。

1.2 大腦微循環(huán)失調(diào) 心臟手術(shù)病人作為POD發(fā)生率最高的群體之一,其主要原因可能是體外循環(huán)通過(guò)特定途徑所觸發(fā)的炎癥反應(yīng),包括活化免疫細(xì)胞與體外循環(huán)機(jī)表面的直接接觸、主動(dòng)脈夾閉與開放引起的缺血和再灌注損傷[5]。該炎癥反應(yīng)常常通過(guò)再灌注期間產(chǎn)生的活性氧及隨后誘導(dǎo)產(chǎn)生的線粒體損傷來(lái)介導(dǎo)[6]。此外,粒細(xì)胞的直接激活及其與血管內(nèi)皮細(xì)胞的反應(yīng)也通過(guò)刺激補(bǔ)體系統(tǒng)、凝血和纖溶系統(tǒng),誘導(dǎo)細(xì)胞因子產(chǎn)生和減少一氧化氮合成來(lái)觸發(fā)炎癥反應(yīng)[7]。這些炎癥反應(yīng)的發(fā)生最終導(dǎo)致微循環(huán)水平上的自動(dòng)調(diào)節(jié)機(jī)制改變[8],使得大腦灌注不足,腦血流量下降,從而導(dǎo)致POD的發(fā)生發(fā)展。

1.3 小膠質(zhì)細(xì)胞活化 在手術(shù)創(chuàng)傷動(dòng)物模型中,組織損傷誘導(dǎo)釋放廣泛的促炎癥因子如TNF-α、白細(xì)胞介素(IL)-6β,其在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中激活星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞以釋放大量的炎癥介質(zhì)[9]。這種級(jí)聯(lián)反應(yīng)是一種復(fù)雜的神經(jīng)毒性作用,表現(xiàn)為海馬小膠質(zhì)細(xì)胞增加,海馬中IL-1β表達(dá)增加,細(xì)胞自噬性失調(diào)和凋亡,以及顯著的認(rèn)知損害[9]。小膠質(zhì)細(xì)胞在老年群體中更趨向于炎癥表型,即處于慢性的輕度炎癥環(huán)境[10]。這種表型的相對(duì)變化,稱為小膠質(zhì)細(xì)胞啟動(dòng),可以解釋老年病人對(duì)POD的易感性。

1.4 炎癥介質(zhì)對(duì)POD的監(jiān)測(cè) 研究表明,POD與IL-6、IL-2、TNF-α、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、IL-12顯著相關(guān),其中IL-2在術(shù)前升高且隨后時(shí)間點(diǎn)均無(wú)變化(風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)志物);IL-6和VEGF在發(fā)病期升高而在POD消失后下降(疾病標(biāo)志物);TNF-α和IL-12在術(shù)前、發(fā)病期均無(wú)變化,而在POD消失后前者升高、后者下降(終產(chǎn)物標(biāo)志物)[11]。POD相關(guān)蛋白中,POD與C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)具有最強(qiáng)的相關(guān)性[12],在術(shù)前、麻醉恢復(fù)室和術(shù)后第2天均明顯升高。其中術(shù)前和術(shù)后第2天的CRP水平和POD的發(fā)生率、持續(xù)時(shí)間及嚴(yán)重程度存在顯著相關(guān),并且均存在顯著的劑量-反應(yīng)關(guān)系[13]。提示術(shù)前CRP可能是POD發(fā)生的重要風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo),術(shù)前與術(shù)后第2天的CRP可能有助于POD嚴(yán)重性的預(yù)測(cè)和監(jiān)測(cè)。為增強(qiáng)對(duì)POD的預(yù)測(cè)和監(jiān)測(cè)作用,通過(guò)多變量建模發(fā)現(xiàn)了2組多蛋白模型[14],包括AZGP1和CRP作為術(shù)前的風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)記物,IL-6、IL-2和CRP作為譫妄發(fā)病期的疾病標(biāo)記物。

2 應(yīng)激反應(yīng)

下丘腦-垂體軸在POD的發(fā)病中起著關(guān)鍵作用[10]。皮質(zhì)醇升高是精神癥狀惡化的確切原因,而給予高劑量糖皮質(zhì)激素的動(dòng)物會(huì)表現(xiàn)出認(rèn)知缺陷[15]。由于疾病或手術(shù)引起的急性應(yīng)激反應(yīng)所致的病理性皮質(zhì)醇升高是POD發(fā)病機(jī)制的公認(rèn)假說(shuō)[16],因此手術(shù)應(yīng)激反應(yīng)可能是觸發(fā)POD的因素之一。應(yīng)激反應(yīng)與炎癥也存在聯(lián)系,因?yàn)檠装Y因子可激活下丘腦-垂體軸;此外,動(dòng)物模型中,應(yīng)激誘導(dǎo)的神經(jīng)元反應(yīng)與小膠質(zhì)細(xì)胞激活和神經(jīng)炎癥信號(hào)增加有關(guān)[17-18]。神經(jīng)炎癥和應(yīng)激反應(yīng)之間的聯(lián)系也可以通過(guò)神經(jīng)反射失調(diào)和隨之而來(lái)的免疫系統(tǒng)激活來(lái)解釋。有研究表明,神經(jīng)反射回路可能在不同疾病條件下調(diào)節(jié)全身和局部炎癥反應(yīng)[19]。此外,電迷走神經(jīng)刺激在嚴(yán)重全身炎癥的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭薪档土巳鞹NF的水平[20]。因此,神經(jīng)反射回路的改變可能引起應(yīng)激反應(yīng)的增加,并增強(qiáng)神經(jīng)炎癥。

3 神經(jīng)遞質(zhì)的失衡

神經(jīng)遞質(zhì)假說(shuō)認(rèn)為,膽堿能功能減退,多巴胺、去甲腎上腺素和谷氨酸的過(guò)量釋放是譫妄核心行為表現(xiàn)的基礎(chǔ);5-羥色胺(5-hydroxyptamine,5-HT)和γ-氨基丁酸(Gamma-aminobutyric acid,GABA)活性的減少或增加可能是譫妄不同亞型和臨床表現(xiàn)的基礎(chǔ)[21]。

3.1 乙酰膽堿(acetylcholine,Ach) 膽堿能系統(tǒng)廣泛參與覺(jué)醒、注意力、記憶和快動(dòng)眼睡眠過(guò)程,膽堿能功能的缺乏會(huì)改變這些過(guò)程[21]。中樞膽堿能系統(tǒng)的損傷是譫妄的主要成因[21-22],抗膽堿能活性的改變已被證明是譫妄的預(yù)測(cè)因素,已定義為ICU意識(shí)模糊評(píng)估量表(CAM-ICU)的陽(yáng)性指標(biāo)之一。血漿和腦脊液Ach水平降低與住院病人的譫妄有關(guān),包括那些沒(méi)有使用抗膽堿能藥物的病人。但也有研究顯示,譫妄的消退會(huì)使抗膽堿能活性增加[21]。Ach濃度的變化解釋了譫妄的核心特征。因?yàn)锳ch是POD發(fā)生發(fā)展的重要因素,故減少使用抗膽堿能藥物可以緩解譫妄癥狀[23-24]。圍術(shù)期避免使用抗膽堿能藥物是目前公認(rèn)的POD預(yù)防措施之一。

3.2 多巴胺(Dopamine,DA) DA在獎(jiǎng)賞效應(yīng)、認(rèn)知、運(yùn)動(dòng)、記憶、注意力、運(yùn)動(dòng)控制、學(xué)習(xí)、睡眠、情緒和激素釋放中起著重要作用。DA的急劇增加可能導(dǎo)致譫妄的一些神經(jīng)行為癥狀,主要是興奮型與混合型譫妄癥狀,包括精神活動(dòng)增加、高度警惕、激動(dòng)、易怒、不安、好動(dòng)、注意力不集中和精神異常(如妄想和幻覺(jué))[25]。在氧合不良、貧血和電解質(zhì)紊亂等所致缺氧情況下,一些代謝途徑會(huì)導(dǎo)致DA顯著增加[25]。兒茶酚胺神經(jīng)元放電頻率增加、能量供給中斷和有毒代謝產(chǎn)物可導(dǎo)致DA減活劑的缺乏,從而進(jìn)一步增加已增高的DA水平[25]。故圍術(shù)期應(yīng)避免缺氧,并在應(yīng)用DA時(shí),在滿足灌注需求的情況下應(yīng)最小化劑量。

3.3 GABA GABA是主要的抑制型神經(jīng)遞質(zhì),它在降低整個(gè)神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)興奮性方面起主要作用,從而防止過(guò)度刺激和應(yīng)激反應(yīng),它也直接負(fù)責(zé)肌肉張力的調(diào)節(jié)。GABA被認(rèn)為是在決定興奮型和抑郁型譫妄中起作用的神經(jīng)遞質(zhì)之一。當(dāng)使用或戒斷鎮(zhèn)靜催眠藥和酒精時(shí),GABA的活性降低[21,26-27]。故圍術(shù)期應(yīng)盡量減少甚至避免鎮(zhèn)靜催眠藥的使用。

3.4 谷氨酸 谷氨酸是GABA的前體物質(zhì)。在免疫反應(yīng)中,小膠質(zhì)細(xì)胞激活后會(huì)釋放出大量谷氨酸,這一過(guò)程常見(jiàn)于膿毒癥,并在導(dǎo)致細(xì)胞凋亡、程序性細(xì)胞死亡的興奮毒性中發(fā)揮作用[21,28]。在膿毒癥期間,谷氨酸輸出和再循環(huán)抗壞血酸(一種由星形膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的具有神經(jīng)保護(hù)作用的抗氧化劑)的過(guò)程被抑制[28],故嚴(yán)重感染和膿毒癥可增加譫妄風(fēng)險(xiǎn)。此外,谷氨酸的改變可導(dǎo)致快動(dòng)眼睡眠不足。

3.5 糖皮質(zhì)激素 皮質(zhì)醇被認(rèn)為是譫妄的生物標(biāo)志物,特別是老年病人[29]。大腦海馬區(qū)與神經(jīng)遞質(zhì)[Ach、5-HT、去甲腎上腺素(NE)和糖皮質(zhì)激素受體]有密切的相互作用,是它們正常調(diào)控的關(guān)鍵。因此,與皮質(zhì)醇過(guò)量相關(guān)的一個(gè)關(guān)鍵異常是下丘腦-垂體-腎上腺軸的調(diào)控異常[21]。疾病、創(chuàng)傷和激素應(yīng)用可能與海馬功能紊亂有關(guān)[21,29],隨著皮質(zhì)醇水平增加,海馬體開始出現(xiàn)紊亂,導(dǎo)致記憶功能障礙、信息處理錯(cuò)誤和虛構(gòu)。大量糖皮質(zhì)激素的持續(xù)分泌會(huì)進(jìn)一步導(dǎo)致兒茶酚胺的紊亂。因此,高水平皮質(zhì)醇與兒茶酚胺紊亂有關(guān),并導(dǎo)致注意力和記憶的混亂與紊亂。動(dòng)物研究表明,由于能量缺乏,高水平皮質(zhì)醇會(huì)使神經(jīng)元對(duì)毒性損傷(如缺氧、缺血或低血糖)的耐受性下降[29]。

3.6 NE NE是由DA轉(zhuǎn)化生成的一種增強(qiáng)多種不同細(xì)胞類型功能并優(yōu)化大腦功能的神經(jīng)調(diào)節(jié)劑[21]。NE的功能是通過(guò)簇狀放電和緊張性放電兩種釋放模式完成的。簇狀放電導(dǎo)致戰(zhàn)斗-逃跑生理反應(yīng)機(jī)制,提供快速準(zhǔn)確的危險(xiǎn)和機(jī)會(huì)評(píng)估。緊張性放電則對(duì)睡眠、保持注意力、抗壓力、炎癥和很多其他重要生物過(guò)程產(chǎn)生有益的影響。過(guò)度的簇狀放電會(huì)導(dǎo)致焦慮、過(guò)度警覺(jué)、多動(dòng)和抑郁。相反,過(guò)少的緊張性放電則導(dǎo)致冷漠、困惑、少動(dòng)、疲勞和抑郁。生理應(yīng)激(即創(chuàng)傷、感染、手術(shù)和體外循環(huán))可增加NE水平[28-29],故圍術(shù)期應(yīng)減少應(yīng)激反應(yīng),并優(yōu)化血管活性藥物的應(yīng)用。

3.7 5-HT 5-HT系統(tǒng)參與了抑郁癥和焦慮癥的發(fā)展[1,30]。研究已將5-HT的多種形式與情緒、情感、成癮、神經(jīng)可塑性和認(rèn)知的調(diào)節(jié)聯(lián)系起來(lái)[30-31]。5-HT活性的增加和減少都與譫妄有關(guān)。過(guò)量的5-HT可能也影響DA水平,導(dǎo)致精神異常和5-HT綜合征,這是譫妄的主要癥狀[26]。5-HT綜合征表現(xiàn)為精神狀態(tài)和體溫的急劇變化、肌張力增加、痙攣、反射亢進(jìn)和高熱[26-27,32]。研究表明，5-HT可能在譫妄發(fā)展中起重要作用[21,33]。5-HT升高與抑郁型譫妄有關(guān)[21]。大腦皮層5-HT受體的減少是隨年齡增長(zhǎng)和血清素功能下降而自然發(fā)生的[34]。酒精戒斷、左旋多巴治療帕金森病以及手術(shù)導(dǎo)致的5-HT減少,會(huì)增加譫妄風(fēng)險(xiǎn)。此外,許多精神類藥物會(huì)改變神經(jīng)遞質(zhì)水平(包括5-HT)[35-36],意味著此類病人會(huì)有更高的風(fēng)險(xiǎn)。

4 相關(guān)大腦區(qū)域受損

應(yīng)激反應(yīng)、炎癥與內(nèi)分泌以及隨后產(chǎn)生的復(fù)雜生化級(jí)聯(lián)反應(yīng)可能導(dǎo)致特定腦區(qū)若干神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)不同程度的損傷。隨著影像技術(shù)的發(fā)展和圖像處理技術(shù)的更新,磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)技術(shù)已經(jīng)可以定量分析局部腦萎縮[37]。研究表明,前內(nèi)側(cè)丘腦和后頂葉皮層的卒中與譫妄有關(guān),梭狀回區(qū)損害存在于視力喪失和興奮型譫妄病人中[38]。前額葉皮層和基底神經(jīng)節(jié)的改變也與譫妄有關(guān)[39]。這些研究似乎定位了譫妄的病理生理機(jī)制在前額葉皮層、梭狀回與后頂葉皮層、丘腦和基底神經(jīng)節(jié)[40]。而其他腦區(qū)也可能參與其中,如扣帶回、藍(lán)斑和海馬,它們與維持意識(shí)與注意力(抑郁型譫妄)以及記憶功能有關(guān)。

在MRI檢查中發(fā)現(xiàn)的白質(zhì)病變與POD的發(fā)病率和不良結(jié)局有關(guān),并且與認(rèn)知能力下降,特別是大腦運(yùn)算速度減慢和注意力缺乏方面相關(guān)[41]。另外,通過(guò)磁共振彌散張量成像(diffusion tensor imaging,DTI)發(fā)現(xiàn)術(shù)前大腦半球間、額葉-丘腦-小腦、邊緣區(qū)和記憶網(wǎng)絡(luò)的破壞構(gòu)成了POD的神經(jīng)基礎(chǔ)[42]。雖然胼胝體、扣帶回和額部白質(zhì)中的DTI異?？赡茏鳛榛€認(rèn)知功能和POD相互聯(lián)系的病理改變基礎(chǔ),但是在小腦、海馬、基底前腦和部分丘腦中觀察到的微結(jié)構(gòu)變化所引起的POD傾向性卻與基線認(rèn)知功能無(wú)關(guān)。通過(guò)對(duì)比術(shù)前與術(shù)后1年的DTI發(fā)現(xiàn),POD對(duì)大腦微結(jié)構(gòu)的異常發(fā)展有影響,這可能反映了認(rèn)知軌跡下的潛在腦改變[43]。另外,在沒(méi)有癡呆的老年病人中,AD相關(guān)的皮質(zhì)萎縮不能預(yù)測(cè)POD的發(fā)生,但能預(yù)測(cè)POD的嚴(yán)重程度[44],提示POD嚴(yán)重程度可能是由臨床前AD引起的已有的神經(jīng)退行性變所致。

5 麻醉相關(guān)影響

已經(jīng)有許多機(jī)制解釋了麻醉過(guò)程與POD發(fā)生的可能聯(lián)系。例如,氯胺酮和GABA激動(dòng)劑可能通過(guò)激活caspase-3和神經(jīng)細(xì)胞凋亡級(jí)聯(lián)反應(yīng)來(lái)改變線粒體膜中的蛋白易位,這些蛋白參與神經(jīng)細(xì)胞凋亡,導(dǎo)致細(xì)胞膜通透性增加[45]。吸入麻醉藥異氟醚還以劑量依賴的方式誘導(dǎo)caspase-3的激活和凋亡[45]。另外,麻醉藥也可能具有保護(hù)性,圍術(shù)期應(yīng)用右美托咪定可降低成人心臟手術(shù)和非心臟手術(shù)病人的POD發(fā)生率[46]。烏司他丁也可降低POD發(fā)生率[47]。對(duì)術(shù)后老年大鼠研究發(fā)現(xiàn),烏司他丁可以通過(guò)抑制大鼠腦微血管中的基質(zhì)金屬蛋白酶和組織纖溶酶原激活物的表達(dá)緩解手術(shù)相關(guān)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥[48]。

6 展望

POD作為一種多因素、可預(yù)防、病理生理機(jī)制復(fù)雜的老年手術(shù)病人常見(jiàn)的神經(jīng)精神并發(fā)癥,需要多學(xué)科醫(yī)護(hù)人員深入研究其病理生理機(jī)制,并從中探索POD的客觀指標(biāo)與防治措施。雖然目前POD的發(fā)生機(jī)制已有多種理論,但仍未確定導(dǎo)致POD的單一原因,并很可能沒(méi)有單一的理論能解釋POD。在未來(lái),POD的管理一定是多學(xué)科參與、覆蓋整個(gè)圍術(shù)期、個(gè)體化的,機(jī)制的探索也會(huì)圍繞與其他圍術(shù)期神經(jīng)精神并發(fā)癥的鑒別、客觀的診斷與監(jiān)測(cè)指標(biāo)、以及優(yōu)化的防治措施,從而更好地應(yīng)用于臨床,更加有效地防治POD。