在不斷擴大的老年人口中,改善身體機能和活動能力是當今醫(yī)學的重中之重。肌少癥是一組與增齡相關的進行性、以全身肌量減少和(或)肌強度下降或肌肉生理功能減退為特征的綜合征[1]。肌少癥可導致老年人跌倒、失能、生活質量降低等不良后果,增加老人住院率和醫(yī)療費用,增加死亡率。其發(fā)病機制暫不明確,目前認為是多因素共同作用的結果,潛在原因包括遺傳因素、低水平的體力活動、蛋白質攝入減少和氧化應激增加、年齡相關的激素狀態(tài)變化等。各種激素在整個生命周期中調節(jié)生長、發(fā)育和新陳代謝,由于激素分泌減少或組織反應性降低,激素活性可能隨年齡而變化[2]。越來越多的證據表明,雄激素、生長激素、胰島素、維生素D等的年齡相關性下降在肌少癥的發(fā)病中起作用[3]。本文主要對目前認為與肌少癥關系較密切的幾種激素在其發(fā)病中的作用進行闡述,為進一步認識肌少癥的發(fā)病機制提供思路。

1 雄激素

睪酮是參與肌少癥發(fā)展最重要的激素,它可增加肌肉質量,激活衛(wèi)星細胞,從而增強肌肉功能[4]。睪酮強大的肌營養(yǎng)作用首先在使用合成代謝類固醇的舉重運動員群體中發(fā)現[5]。2016年的一項研究表明,接受雄激素剝奪治療前列腺癌的男性表現出上半身肌肉力量和功能的下降[6]。

雄激素是主要的生理合成代謝類固醇激素,正常的睪酮水平是一系列發(fā)育和生物過程所必需的,包括維持肌肉質量。男性睪酮濃度每年隨著年齡增長而下降1%,女性睪酮水平也從20歲開始迅速下降。目前,人們越來越關注睪酮在包括肌少癥在內的肌肉疾病中的治療作用?，F已觀察到,雄激素補充劑在臨床上發(fā)揮促進肌肉力量和增加肌肉質量的合成代謝作用。對雄激素缺乏的男性補充睪酮與其瘦體質量增加以及全身和區(qū)域脂肪量減少相關。目前,選擇性雄激素受體調節(jié)劑作為肌少癥的可能治療方法正在開發(fā)中。

骨骼肌是多核細胞或纖維的合胞體,其嵌入膠原蛋白基質中。如果肌肉細胞受損,沿著肌纖維存在的多能衛(wèi)星細胞群會分化成缺乏肌原纖維的單個成肌細胞。這些成肌細胞能夠彼此分裂和融合,并與現有的肌纖維形成含有肌原纖維和其他細胞器的多核肌管。肌衛(wèi)星細胞是骨骼肌的干細胞,其在骨骼肌修復和再生中發(fā)揮關鍵作用。在人類骨骼肌中,衛(wèi)星細胞含量在不同功能特性的肌肉之間以及不同身體活動水平和年齡的個體之間是不同的。衛(wèi)星細胞周圍環(huán)境的各種變化,包括機械作用和生長因子以及激素信號可能調節(jié)衛(wèi)星細胞的激活和增殖。睪酮促進肌纖維肥大的機制之一是當肌核不能維持蛋白質合成的進一步增強時,激活衛(wèi)星細胞和促進肌細胞增生[7]。

肌肉生長或萎縮與蛋白質合成和降解之間的正負平衡密切相關。由雄激素信號介導肌細胞合成蛋白質的重要信號通路可能是胰島素樣生長因子-1(IGF-1)/蛋白激酶B(Akt)/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信號通路。雄激素在肌細胞IGF-1的合成中具有重要作用[8],IGF-1與其受體結合后,通過活化磷脂酰肌醇三激酶(PI3K),使磷脂酰肌醇二磷酸(PIP2)向磷脂酰肌醇三磷酸(PIP3)轉化,進而激活Akt,增強其下游mTOR活性,再通過4E-BP1和p70S6K的磷酸化而增加蛋白質的合成。此外,Akt通過叉頭盒O(FOXO)家族中轉錄因子的磷酸化來抑制蛋白質降解。增強的收縮蛋白質合成是睪酮可以增加肌纖維大小的重要機制。睪酮不影響氨基酸向肌肉的轉運,但增加骨骼肌細胞內氨基酸的再利用[9]。

睪酮對骨骼肌的作用被認為是通過在肌細胞和衛(wèi)星細胞中表達的雄激素受體(AR)介導的。當雄激素與受體結合時,它會被激活,同時AR復合物易位到細胞核內的激素反應元件,后者與選擇性基因的結合增加了轉錄率。衛(wèi)星細胞表達AR,體外豬肌源性衛(wèi)星細胞中AR的免疫學檢測支持了睪酮對衛(wèi)星細胞的作用[10],表明衛(wèi)星細胞是睪酮作用的直接目標。 隨后在人肌細胞中發(fā)現了類似的結果[11]。AR也在多能干細胞、成肌細胞和肌細胞中表達,是雄激素發(fā)揮效應的媒介。

雄激素在肌少癥的年齡相關變化和肌肉細胞內信號傳導途徑的改變中的作用尚不十分清楚。 揭示雄激素和相關受體在增加蛋白質合成和骨骼肌質量中的作用,了解介導這些作用的分子機制可能有助于為患有肌少癥的個體開發(fā)支持性甚至預防性治療藥物。

2 生長激素(GH)

GH是由191個氨基酸組成的單鏈肽,主要由垂體前葉產生和分泌,GH分泌以脈沖方式發(fā)生[12]。研究表明,機體GH循環(huán)水平隨著年齡而下降,與年齡相關的血漿GH水平的降低在個體達到最終身高和身體成熟后很快開始,并且在隨后的幾十年生命中持續(xù)降低。在老年男性中,每日GH分泌量比年輕成人低5～20倍[13],表明GH分泌的減少可能是老年肌少癥的一個重要原因。

衰老的表現之一是肥胖和肌肉質量逐漸減少,GH可減少肥胖并增加瘦體質量。Brioche等[14]對動物GH替代治療的研究表明,GH不僅增加骨骼肌蛋白質合成,使骨骼肌肥大,而且降低了與年齡相關的氧化損傷和抗氧化酶的誘導。然而,GH治療有各種各樣的不良反應,包括關節(jié)疼痛、軟組織水腫、腕管綜合征等。GH替代療法主要用于生長激素缺乏癥(GHD)病人,GH治療肌少癥的有效性和不良反應有待進一步研究。

GH對肌肉生長和強度的作用主要是通過IGF-1介導的,即GH/IGF-1軸。研究認為,IGF-1可能是肌肉生長和修復最重要的介質[15]。骨骼肌表達的IGF-1至少有2種不同的剪接變體,即IGF-1Ea和機械生長因子(MGF),這2種肌肉衍生的IGF-1變體具有不同的作用,IGF-1Ea是蛋白質合成的有效刺激物,而MGF促進衛(wèi)星細胞增殖。肌肉適應運動包括3個主要過程,首先是肌肉蛋白質增加,其導致肌纖維的擴張；其次是線粒體功能的增強；最后是肌衛(wèi)星細胞的增殖,其提供必要的肌核以維持肌肉肥大。IGF-1直接參與其中2個過程的調節(jié),因此,GH/IGF-1軸對骨骼肌質量增加和運動功能的維持具有重要作用,是身體組成的重要調節(jié)軸,GH水平隨年齡的下降促進了肌少癥發(fā)病。

3 胰島素

近年來,國內外多項研究證實了肌少癥的發(fā)生可能與胰島素抵抗(IR)有關[16-17]。2型糖尿病(T2DM)病人四肢肌肉質量低于健康人,但其機制仍不清楚。肌少癥被認為是糖尿病病人衰弱發(fā)展的中間環(huán)節(jié)。國內也有學者報道,T2DM與中國老年人肌少癥的風險增加有關[18]。在T2DM病人中, IR與內源性胰島素分泌不足相伴發(fā)生,目前認為IR是糖尿病病人更易患肌少癥的主要原因。但也有研究表明,內源性胰島素分泌減少是T2DM病人患肌少癥的獨立危險因素[19]。日本有學者報道了胰島素治療可以減緩T2DM病人肌少癥的進展[20]。實際上,由于骨骼肌在胰島素刺激的葡萄糖攝取中起的重要作用,肌少癥可能是IR的一個危險因素。與年齡相關的肌肉質量下降,包括線粒體功能障礙和脂肪浸潤的增加,也與骨骼肌炎癥和隨后的IR有關。所以肌少癥和IR可能是互為因果的兩個病理過程,他們往往同時存在,似乎是相互促進的關系。

胰島素通過增加葡萄糖和氨基酸向骨骼肌纖維的轉運來發(fā)揮合成代謝作用,從而增加蛋白質合成，降低蛋白質降解[21]。胰島素也能夠和IGF-1一樣,通過PI3K/Akt和mTOR信號通路影響肌肉代謝[22],其中PI3K途徑的激活對肌肉大小和代謝具有雙重正面影響。隨著年齡的增長,外周葡萄糖利用率降低。有研究在正常肌肉質量的老年人中也發(fā)現,其對胰島素的合成代謝作用具有抗性[23],因此,提出了與年齡相關的“合成代謝抗性”的概念來描述由于于營養(yǎng)物或胰島素減少而導致的肌肉蛋白質合成的減少[24。與糖尿病相關的肌肉質量、力量和功能的下降會導致肌少癥、衰弱,最終導致跌倒、殘疾、死亡。因此,早期發(fā)現老年糖尿病病人的肌少癥和衰弱應該成為常規(guī)的臨床實踐,以預防或盡早干預衰弱的老年人。

4 維生素D

早在1952年,已經發(fā)現維生素D會影響血清鈣,是神經肌肉功能所必需的。一般認為,維生素D通過甲狀旁腺激素的負反饋是骨代謝和鈣磷穩(wěn)態(tài)的關鍵調節(jié)劑。過去十余年中,越來越多的研究報道了維生素D在肌少癥中的作用,維生素D可影響肌肉力量、肌肉大小和神經肌肉功能[25-26]。隨著年齡的增長,循環(huán)維生素D水平下降,肌肉質量的減少,導致老年人虛弱和頻繁跌倒。一項薈萃分析表明,與非衰弱的個體相比,衰弱的老人患維生素D缺乏的風險更高[27]。

維生素D受體(VDR)在包括肌肉在內的各種組織中普遍存在,維生素D與VDR結合后,通過增強鈣內流、成肌細胞分化和肌肉胰島素敏感性促進肌肉收縮[28]。2017年的一篇薈萃分析,納入17項橫斷面研究和5項縱向研究(n=544 100),結果表明成年人中25羥維生素D濃度與步行速度呈顯著正相關[29]。但較高的血清維生素D水平不會帶來進一步的益處,甚至與跌倒風險增加有關[30]。

5 雌激素

雌激素對肌少癥發(fā)病的影響尚無定論。研究表明,雌激素水平與瘦體質量和肌肉質量、肌肉強度之間呈正相關[31-32]。也有研究顯示,65歲及以上女性的雌激素水平與肌肉質量無關[33]。一項薈萃分析表明,雌激素治療(HT)對絕經后婦女的肌力有一定的改善作用,接受HT的女性的肌力增加了約5%[34]。雌激素水平降低可能對肌肉質量和力量產生負面影響的機制尚不清楚,研究表明雌二醇可誘導成肌細胞中的Akt磷酸化[35],調節(jié)衛(wèi)星細胞活化[36],雌激素水平降低還可能與炎性因子如干擾素(INF)-α和白細胞介素(IL)-6的增加有關[37],這些途徑可能與肌少癥的發(fā)生有關。雌激素還是一種抗氧化劑和肌纖維膜穩(wěn)定劑,它可以保護骨骼肌的收縮性能并防止肌肉損傷[38]。

6 甲狀腺激素(TH)

TH對生長、發(fā)育和保持代謝平衡有重要作用,其血清水平由下丘腦-垂體-甲狀腺(HPT)軸控制,營養(yǎng)狀況、疾病和衰老可以改變HPT軸的設定點,導致甲狀腺的TH合成變化。研究表明,血清TH濃度隨著衰老而降低[39]。TH通過刺激肌纖維生長,增加三磷酸腺苷酶活性,提高肌漿網攝取鈣離子能力等途徑,發(fā)揮維持骨骼肌功能的作用。最近國內一項納入94例甲狀腺功能正常老年人的研究發(fā)現,正常范圍內較高的游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)濃度與老年人肌肉質量和肌肉功能呈正相關,與游離甲狀腺素(FT4)關系不顯著[40]。另一項研究表明,與甲狀腺功能正常的對照組相比,老年亞臨床甲狀腺功能減退癥病人的肌肉橫截面積較小[41]。衰老過程中的TH改變與肌少癥之間可能存在因果關系,但還需要更多的研究來了解這種關聯的分子和生理機制。

7 總結

總之,與年齡相關的內分泌系統(tǒng)老化及激素水平的變化在肌少癥發(fā)病中起重要作用。我們需要更多的研究,了解相關激素影響肌肉生理學的信號傳導通路和分子機制,以期開發(fā)效價比高、不良反應低的制劑,延緩老年肌少癥的發(fā)展,提高老年人生活質量。