胡嘉元，張曉雨，蔣 寅，孫 楊，李幼平，田貴華,**，商洪才**

（1.北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院 北京 100700；2.四川大學(xué)華西醫(yī)院中國循證醫(yī)學(xué)中心 成都 610041）

自20世紀(jì)中葉以來，危害健康的疾病譜已由傳染性疾病等單因性疾病轉(zhuǎn)變?yōu)樾哪X血管、腫瘤等多因性疾病，且現(xiàn)今的醫(yī)學(xué)模式是“以病人為中心”的生物-心理-社會醫(yī)學(xué)模式。傳統(tǒng)的“教科書”、“個人經(jīng)驗”診療模式已遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能滿足臨床醫(yī)療決策的需求[1]。隨著臨床流行病學(xué)等方法學(xué)的發(fā)展和循證醫(yī)學(xué)理念的不斷深入，以隨機對照試驗（RCT）等為代表的臨床研究成為了主流醫(yī)學(xué)研究的重要組成部分。我國的臨床研究起步較晚，在近些年的發(fā)展中亦出現(xiàn)了各種各樣的問題，本文系統(tǒng)闡述了我國臨床研究的發(fā)展現(xiàn)狀，特別分析了中醫(yī)領(lǐng)域臨床研究所存在的問題、提出解決的策略。

1 我國臨床研究的發(fā)展現(xiàn)狀

2013年王辰院士與時任衛(wèi)生部副部長劉謙在Lancet聯(lián)合發(fā)文[2]，探討了阻礙中國臨床研究發(fā)展的原因，問題主要集中在3個方面：①教育的缺乏，中國的臨床醫(yī)生普遍沒有接受過臨床研究方法的系統(tǒng)培訓(xùn)；②關(guān)注度的缺乏；相比基礎(chǔ)研究，對于臨床研究的重視遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠；③平臺的缺失：我國缺乏成熟的臨床研究平臺，臨床研究實踐經(jīng)驗不足。

欣喜的是，國家對醫(yī)學(xué)臨床研究問題的高度重視，并集中開展國家臨床醫(yī)學(xué)研究中心的建設(shè)，目前已分3批在心血管疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤、呼吸系統(tǒng)疾病、代謝性疾病、精神心理疾病等11個疾病領(lǐng)域建設(shè)了32個國家臨床醫(yī)學(xué)研究中心，32家中心聯(lián)合了全國約260個地級市的2100余家各級醫(yī)療機構(gòu)，形成了心血管、神經(jīng)系統(tǒng)、惡性腫瘤、呼吸等9大疾病領(lǐng)域的高水平臨床研究平臺和協(xié)同創(chuàng)新網(wǎng)絡(luò)。

自國家臨床醫(yī)學(xué)研究中心建設(shè)以后，我國在臨床研究證據(jù)產(chǎn)出方面取得了顯著成果：①共布局開展了143個臨床研究隊列，覆蓋人群706.05萬人次，涉及60余個病種；②涌現(xiàn)了越來越多的“中國證據(jù)”、“中國標(biāo)準(zhǔn)”和“中國方案”；③自主或參與制定診治指南規(guī)范151項、制定國家標(biāo)準(zhǔn)42個，較中心成立前分別增長54.1%和40%；④發(fā)布了《國家臨床醫(yī)學(xué)研究中心五年（2017-2021年）發(fā)展規(guī)劃》、《管理辦法（2017年修訂）》和《運行績效評估方案》等文件。

表1 臨床問題與研究方法

《國家臨床醫(yī)學(xué)研究中心五年（2017-2021年）發(fā)展規(guī)劃》中明確提出了發(fā)展目標(biāo)，截止2021年底在主要疾病領(lǐng)域和臨床?？平y(tǒng)籌建成100家中心。值得注意的是，中醫(yī)領(lǐng)域的研究中心布局工作仍充滿了挑戰(zhàn)和機遇，在中醫(yī)藥治療心血管疾病等重大慢病和針灸等特色療法領(lǐng)域也將率先建立國家級臨床醫(yī)學(xué)研究中心。

2 中醫(yī)臨床研究存在的問題及其對策

2.1 研究目標(biāo)不明確

中醫(yī)臨床研究面臨的問題[3]首先在于研究者不能夠明確其研究目標(biāo)。臨床研究來源于臨床實踐所遇到的問題，如何能提煉出值得研究的科學(xué)問題，是啟動臨床研究的關(guān)鍵，通常我們可以采用系統(tǒng)綜述（SR）和Meta分析的方法確立臨床研究選題，自2004年以來，中醫(yī)藥SR/Meta分析呈爆發(fā)式增長，雖然其整體質(zhì)量偏低，難以提供有價值、可供直接決策應(yīng)用的證據(jù)，但卻為中醫(yī)藥臨床試驗設(shè)計提供了改進(jìn)建議的隱形證據(jù)，為進(jìn)一步研究提出新的問題與方向[4,5]。

針對這一問題，中醫(yī)藥的臨床研究應(yīng)從防治重大疾病著手，2017年度國家重點研發(fā)計劃“中醫(yī)藥現(xiàn)代化”專項的研究方向為“重大疾病中醫(yī)藥防治成熟方案循證評價研究”，體現(xiàn)了中醫(yī)臨床研究“集中力量，先辦大事”的策略。唯有根據(jù)有臨床意義的選題設(shè)計和實施臨床研究，才能夠產(chǎn)出高質(zhì)量的臨床研究證據(jù)，并將證據(jù)轉(zhuǎn)化到臨床實踐中去，以提高臨床療效為終極目標(biāo)。

2.2 研究方法選擇不恰當(dāng)

臨床研究中一味地選擇RCT是否合適？針對不同的臨床問題合理地選擇研究方法是開展研究的先決條件，研究方法只有“合適”而無“高低”之分。試驗性研究和觀察性研究各有千秋，臨床研究的方法選擇須從臨床實際問題出發(fā)，適宜的才是最好的（表1）。

近年來，為滿足臨床研究省時高效的需求，一種創(chuàng)新的臨床試驗設(shè)計方法——母方案應(yīng)運而生，母方案設(shè)計方法顛覆了傳統(tǒng)臨床試驗“一對一”的理念，是在一項臨床研究中完成對多種干預(yù)方式治療1種及1種以上疾病評價的試驗設(shè)計模式[6,7]，試驗設(shè)計共有3種形式，傘式研究，是用多種干預(yù)方式治療一種疾病的研究；竹籃式研究，是一種干預(yù)方式治療多種獨立、接續(xù)或合并疾病的研究；而平臺試驗，是多種干預(yù)方式治療多種疾病、疾病不同階段的研究[8]。母方案試驗設(shè)計能夠宏觀、整體地研究疾病人群的接續(xù)發(fā)展，設(shè)定序貫性和通用化的結(jié)局指標(biāo)，利于一體化數(shù)據(jù)和共享平臺的建設(shè)，適用于篩選藥物、發(fā)現(xiàn)疾病關(guān)聯(lián)等研究。

2.3 實施過程監(jiān)管不到位

2015年的“722慘案”對臨床試驗以及相關(guān)產(chǎn)業(yè)的影響持續(xù)至今，但辯證地看，這個慘痛的教訓(xùn)正是我國臨床試驗管理良性發(fā)展的里程碑。中醫(yī)藥臨床研究發(fā)展時間尚短、基礎(chǔ)薄弱、證據(jù)欠佳，目前仍缺乏適合中醫(yī)藥學(xué)特點的臨床研究方法，難以達(dá)到客觀量化與規(guī)范化，可重復(fù)性低，影響了結(jié)果的可靠性；同時中醫(yī)藥臨床試驗質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與保障機制未完全建立，研究技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)及第三方監(jiān)查、稽查的推廣應(yīng)用還需要逐漸被接受[9]。

解決這一問題，從提倡臨床研究實施的精細(xì)化管理開始，試驗注冊、風(fēng)險管理、有因稽查、中心化監(jiān)查、研究者依從性控制以及受試者依從性控制6大環(huán)節(jié)必不可少，隨著信息技術(shù)的快速進(jìn)展，成熟的互聯(lián)網(wǎng)、云技術(shù)、數(shù)據(jù)管理技術(shù)、人工智能、可穿戴設(shè)備等在臨床試驗質(zhì)量管理中大有可為。

2.4 研究結(jié)果報告不規(guī)范

目前國內(nèi)臨床研究的報告質(zhì)量普遍偏低，報告內(nèi)容沒有對所有臨床試驗必需的環(huán)節(jié)進(jìn)行描述，往往重視結(jié)果、輕視過程，因此難以形成令人信服的結(jié)論。以RCT的報告規(guī)范CONSORT為例[10]，國際知名期刊多以其為審稿標(biāo)準(zhǔn)，以促進(jìn)高質(zhì)量的研究論文發(fā)表，而國內(nèi)的中文期刊卻鮮有應(yīng)用CONSORT標(biāo)準(zhǔn)。我們應(yīng)當(dāng)認(rèn)識到，高質(zhì)量臨床研究的誕生不僅需要嚴(yán)謹(jǐn)、科學(xué)的設(shè)計和實施，其結(jié)果的報告、展示亦至關(guān)重要，有利于閱讀者獲知、信任研究信息，促進(jìn)有效證據(jù)的傳播。

為促進(jìn)中醫(yī)藥臨床研究的規(guī)范報告，中國循證醫(yī)學(xué)中心、北京中醫(yī)藥大學(xué)及香港浸會大學(xué)等工作團(tuán)隊共同制定和推廣了中醫(yī)臨床研究相關(guān)報告規(guī)范。如果說臨床試驗注冊是嚴(yán)格把控臨床研究的入口關(guān)，那么中醫(yī)臨床研究報告與發(fā)表規(guī)范就是為其把好最后的出口關(guān)。

2.5 臨床證據(jù)轉(zhuǎn)化不及時

臨床研究證據(jù)轉(zhuǎn)化的直接形式即制定臨床實踐指南，2011年第一部基于循證醫(yī)學(xué)方法制訂的中醫(yī)臨床實踐指南《中醫(yī)循證臨床實踐指南》正式出版發(fā)布。截至2014年，我國已制定470項中醫(yī)臨床實踐指南，涉及內(nèi)、外、婦、兒等各科臨床常見病種，其中包括2007-2010WHO西太區(qū)和中國中醫(yī)科學(xué)院聯(lián)合制定的28個病種的中醫(yī)循證臨床實踐指南。然而，文獻(xiàn)證據(jù)質(zhì)量普遍偏低、中醫(yī)特色和規(guī)范化的編制方法難以統(tǒng)一以及指南制訂與實際應(yīng)用間還存在一定差距等都是現(xiàn)實存在的問題。

要解決這些問題，首先必須從指南制定的方法學(xué)源頭進(jìn)行修正，建立適合中醫(yī)藥診治特點的證據(jù)及推薦意見分級標(biāo)準(zhǔn)；建立指南制定后的后效評價機制，以評估已制訂指南的臨床應(yīng)用情況；建立指南及時更新、修訂機制，以不斷提高指南的普遍適用性。其次，建立科學(xué)的指南制定路徑，從提出臨床問題到獲得研究證據(jù)再到形成推薦意見，規(guī)范、有序地完成一部指南的制定工作，提升臨床研究證據(jù)轉(zhuǎn)化的效率。

3 我們的實踐：從理念到方法

中國工程院楊勝利院士曾多次指出：臨床醫(yī)學(xué)研究薄弱已經(jīng)成為轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)發(fā)展的重要掣肘環(huán)節(jié)。因此必須從關(guān)鍵的薄弱領(lǐng)域展開探索和實踐以提升臨床研究的質(zhì)量，促進(jìn)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的發(fā)展。

3.1 建立群體個體相結(jié)合的中醫(yī)評價方法

中醫(yī)臨床的核心即整體觀念和辨證論治；整體觀念考慮臨床共性問題，但是缺乏規(guī)范的研究；辨證論治注重患者的個性特征，但診療元素復(fù)雜，難以客觀的評價。因此，建立群體個體相結(jié)合的中醫(yī)評價方法是解決中醫(yī)評價共識度不足的有效策略。

3.1.1 中醫(yī)群體效應(yīng)評價方法

采用多中心、隨機對照、雙盲的試驗設(shè)計完成對中醫(yī)藥群體效應(yīng)的評價。以2013年發(fā)表的芪參益氣方對心肌梗死二級預(yù)防的臨床試驗研究為例[11]，研究對16個分中心的3505例心梗患者，采用芪參益氣滴丸與腸溶阿司匹林對照，以心血管死亡、非致死性再梗、卒中等終點事件作為主要結(jié)局，證實了中醫(yī)方劑在心肌梗死二級預(yù)防中的臨床價值和安全性，實現(xiàn)了中心隨機化、分配隱藏、雙盲雙模擬等方法，為中醫(yī)群體化研究做出了標(biāo)桿性的方法學(xué)示范。

3.1.2 中醫(yī)個體化評價方法

群體證據(jù)對于解決中醫(yī)臨床問題適用性不夠精確，中醫(yī)臨床個體化診療的特點和優(yōu)勢應(yīng)有個體化方法進(jìn)行評價和展示。本團(tuán)隊通過創(chuàng)建循證目標(biāo)成就評量（GAS）中醫(yī)個體證據(jù)評價方法[12]，設(shè)定個體的評價指標(biāo)，定量評價各指標(biāo)實現(xiàn)程度，對各指標(biāo)賦予權(quán)重，計算合計分值以評價個體診療的效應(yīng)，其優(yōu)勢在于客觀指標(biāo)與主觀結(jié)局相融合、醫(yī)患共同確定評價指標(biāo)、證候要素權(quán)重分級量化，敘事循證醫(yī)學(xué)理念與辨證論治相結(jié)合，解決了中醫(yī)臨床個體化診療評價中復(fù)雜多維的問題。單病例隨機對照試驗（N-of-1 Trials）是針對個體化治療療效評價最直接的試驗設(shè)計，故以N-of-1 Trials的方法為基礎(chǔ)，構(gòu)建了基于貝葉斯理論（Bayes）的單病例試驗設(shè)計方法，合理解決基于單病例設(shè)計的中醫(yī)個體化證據(jù)累積和強化問題，進(jìn)而又形成了個性到共性的歸納[13]。

3.1.3 群體個體相結(jié)合中醫(yī)評價方法的建立

通過構(gòu)建中醫(yī)循證病例報告系統(tǒng)（CECS），將群體、個體化研究方法有機結(jié)合起來。CECS有效接駁群體證據(jù)和個體研究，對個體應(yīng)用證據(jù)進(jìn)行長時程評價，獲得個性結(jié)果，不斷累積病例，歸納共性，進(jìn)而更新群體證據(jù)。目前已在全國10省份25家醫(yī)院、科研機構(gòu)推廣應(yīng)用。

3.2 建立中醫(yī)臨床研究報告標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)控技術(shù)體系

高質(zhì)量證據(jù)的展示是證明中醫(yī)療效的必備條件。臨床研究報告標(biāo)準(zhǔn)缺乏、研究實施過程缺少質(zhì)控，成為影響中醫(yī)證據(jù)質(zhì)量的重要因素。建立中醫(yī)臨床研究報告國際標(biāo)準(zhǔn)和行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)；形成了一套完整的研究實施質(zhì)量控制技術(shù)，以提升中醫(yī)臨床證據(jù)質(zhì)量。

3.2.1 建立中醫(yī)臨床群體、個體研究報告標(biāo)準(zhǔn)

制訂了中醫(yī)方劑隨機對照試驗報告標(biāo)準(zhǔn)（CONSORT CHM Formula）[14]，作為最具權(quán)威的RCT國際報告標(biāo)準(zhǔn)CONSORT的擴展版，CONSORT CHM Formula是首次針對中醫(yī)方劑的RCT國際報告標(biāo)準(zhǔn)，體現(xiàn)了證候、組方原理等中醫(yī)特色理論。CONSORT CHM Formula的應(yīng)用和推廣，將極大地提高中醫(yī)方劑臨床試驗的報告質(zhì)量，推動中藥復(fù)方獲得國際認(rèn)可。

在個體化研究報告方面，針對中醫(yī)傳統(tǒng)病案存在的報告偏倚問題，制訂了中醫(yī)病例報告標(biāo)準(zhǔn)（CARC）[15]，在行業(yè)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)領(lǐng)域產(chǎn)生了較大影響。

3.2.2 建立中醫(yī)臨床研究的質(zhì)量控制技術(shù)體系

鑒于中醫(yī)相對復(fù)雜的臨床診療，針對中醫(yī)臨床研究中可能出現(xiàn)的實施質(zhì)量問題，建立了適于中醫(yī)臨床研究的質(zhì)量控制技術(shù)體系，涵蓋了中醫(yī)臨床研究設(shè)計、測量、評價的全部環(huán)節(jié)，保障臨床研究方法學(xué)在中醫(yī)診療環(huán)節(jié)的有效執(zhí)行，運用信息技術(shù)手段完善多重證候診斷、舌脈信息收集、多劑型藥品管理、服藥和研究依從性保障等中醫(yī)臨床研究環(huán)節(jié)，有效實現(xiàn)了中醫(yī)臨床變異性信息向循證研究規(guī)范化效應(yīng)的轉(zhuǎn)化。

3.3 建立藥癥關(guān)聯(lián)方法闡釋中醫(yī)藥多途徑微效應(yīng)機制

基于中醫(yī)臨床研究提供的全面信息，建立藥癥相關(guān)網(wǎng)絡(luò)方法，闡釋中醫(yī)臨床的特色效應(yīng)機制——多途徑微效應(yīng)，從而在宏觀和微觀兩個方面對中醫(yī)療效進(jìn)行相互驗證。以臨床證實有效的芪參益氣方為例，采用系統(tǒng)生物學(xué)藥癥網(wǎng)絡(luò)方法，分析中醫(yī)方劑防治心肌梗死的通路和效應(yīng)靶點。

4 討論

經(jīng)過近10余年的努力，隨著國家臨床醫(yī)學(xué)研究中心的建立與完善，我國的臨床研究取得了長足的進(jìn)展，產(chǎn)出許多高質(zhì)量的“中國臨床證據(jù)”，并登上了頗有影響力的國際期刊，為我國臨床醫(yī)學(xué)不斷發(fā)展建立了良性的研究機制。

值得注意的是，目前中醫(yī)臨床研究證據(jù)質(zhì)量仍待提高，且面臨群體化證據(jù)生產(chǎn)與個體化證據(jù)應(yīng)用不同步的挑戰(zhàn)。中醫(yī)群體、個體結(jié)合的研究評價方法、報告標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量控制技術(shù)的建立，以及單病例隨機對照試驗和貝葉斯分析等個體化研究方法的成熟，有助于解決這一問題，個體化的研究經(jīng)過長期的追蹤隨訪、整體和動態(tài)的評價，形成積累后的強化證據(jù)，能夠進(jìn)一步提高證據(jù)的精準(zhǔn)性與適用性。此外，重視發(fā)展敘事循證醫(yī)學(xué)，敘事與循證理念在中醫(yī)研究中的整合能夠展現(xiàn)中醫(yī)特色優(yōu)勢，充實證據(jù)內(nèi)涵，實現(xiàn)患者的個體評價。藥癥關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)研究建立在臨床效應(yīng)特點明確的基礎(chǔ)上，闡釋了中醫(yī)臨床多途徑微效應(yīng)的特色機制。

中醫(yī)臨床研究與評價是一個系統(tǒng)工程。戰(zhàn)略上應(yīng)采取國家組織引導(dǎo)、社會（企業(yè)）積極參與的方針[9]，著眼于重大疾病，從現(xiàn)代醫(yī)學(xué)未能完全解決的臨床問題著手，以體現(xiàn)中醫(yī)整體觀、辨證論治的特色設(shè)計為基礎(chǔ)，注重個體化、縱向長時程，實現(xiàn)患病個體的整體評價，并結(jié)合臨床基礎(chǔ)轉(zhuǎn)化研究，闡明中醫(yī)方藥交互整合發(fā)揮作用的機制。從而形成在臨床證據(jù)、效應(yīng)特點、作用機制三個方面全面驗證中醫(yī)藥臨床療效的方法技術(shù)體系。