張楠，尤建良

（南京中醫(yī)藥大學(xué)無(wú)錫附屬醫(yī)院，江蘇 無(wú)錫 214071）

0 引言

2014年我國(guó)肺癌新發(fā)病例及死亡病例數(shù)均列癌癥新發(fā)病例及癌癥死亡病例之首[1]。非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)是肺癌最常見(jiàn)的類(lèi)型，約占肺癌總數(shù)的85%以上[2]。中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)發(fā)布的《原發(fā)性肺癌診療指南2016.V1》將一代表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKIs）作為Ⅳ期表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）突變陽(yáng)性NSCLC一線治療的基本策略。INT EREST研究證明，在二線治療未經(jīng)篩選的晚期NSCLC中，使用EGFR-TKIs的治療效果和使用多西他賽進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化療的療效相當(dāng)，確立了EGFR-TKIs在NSCLC二線治療的地位[3]。INFORM研究表明吉非替尼在含鉑化療后的維持治療相比安慰劑可延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）[3]。吉非替尼作為一種選擇性的一代EGFR-TKIs，可通過(guò)抑制酪氨酸激酶的活性，阻斷癌細(xì)胞的增殖、生長(zhǎng)、存活的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，阻止癌細(xì)胞生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移和新生血管生成，促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡，臨床運(yùn)用廣泛。其主要藥物不良反應(yīng)為消化道反應(yīng)和皮膚反應(yīng)，其中痤瘡樣皮疹是吉非替尼最常見(jiàn)的皮膚不良反應(yīng)，表現(xiàn)為皮膚干燥、瘙癢、脫屑等，發(fā)生率為41.4%-79.7%[4]。吉非替尼的皮膚不良反應(yīng)使得患者的生活質(zhì)量下降，并可能降低口服吉非替尼的依從性，從而不能達(dá)到治療疾病的目的?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)吉非替尼所致皮膚不良反應(yīng)尚未制定指南參考，中醫(yī)藥治療吉非替尼皮疹不良反應(yīng)亦未制定辨證分型標(biāo)準(zhǔn)及治療方藥。

1 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)吉非替尼皮疹的認(rèn)識(shí)

目前，對(duì)于吉非替尼皮疹的發(fā)生機(jī)制尚未完全明確。一般認(rèn)為，皮疹的發(fā)生可能與EGFR-TKIs干擾濾泡及濾泡間細(xì)胞的信號(hào)通路有關(guān)。EGFR-TKIs可影響角質(zhì)化細(xì)胞的增生、分化、遷移及黏附，從而導(dǎo)致皮疹的形成[5]。

2 西醫(yī)對(duì)吉非替尼皮疹的治療

西醫(yī)對(duì)EGFR-TKIs皮膚不良反應(yīng)的治療主要以抗生素、類(lèi)固醇、鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑、抗組胺類(lèi)藥物及激素為主[6]。吳洪斌[4]曾用氯苯那敏治療吉非替尼引起的痤瘡樣皮疹，并提出可以用常規(guī)的抗過(guò)敏藥物加維生素D處理吉非替尼痤瘡樣皮疹。

我國(guó)根據(jù)NCI-CTCAE指定了表皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑（EGF RIs）相關(guān)皮膚不良反應(yīng)中國(guó)臨床治療指導(dǎo)原則。該原則結(jié)合皮膚損害范圍、主觀癥狀、對(duì)日常生活的影響以及繼發(fā)感染情況將皮膚不良反應(yīng)分為三級(jí)，針對(duì)I級(jí)（輕度）的皮膚不良反應(yīng)，可不需任何形式的干預(yù)，亦可局部使用皮炎平、氫化可的松軟膏、氯林可霉素軟膏等藥物外涂減輕癥狀，若皮膚干燥、瘙癢者，可予薄酚甘油洗劑、苯海拉明軟膏外涂，緩解瘙癢癥狀。并于2周后再度評(píng)價(jià)皮疹的程度，若無(wú)明顯改善甚則惡化者，按II級(jí)(中度)毒性處理。對(duì)于皮膚不良反應(yīng)屬中度者，可局部使用氫化可的松軟膏或紅霉素軟膏外涂患處，并口服抗過(guò)敏藥物氯雷他定片，可予苯海拉明軟膏、復(fù)方苯甲酸軟膏等外涂瘙癢處，以緩解皮膚干燥、瘙癢等不適癥狀。有自覺(jué)癥狀的患者，應(yīng)盡早口服強(qiáng)力霉素。同樣評(píng)估療效，若2周后無(wú)明顯緩解或進(jìn)一步加重者，應(yīng)按III級(jí)(重度)不良反應(yīng)處理。針對(duì)重度皮膚不良反應(yīng)，可在中度不良反應(yīng)的處理上，加大藥物劑量，必要時(shí)可予甲強(qiáng)龍沖擊治療，并可減少EGFRIs的用量，合并感染者，予抗感染治療。治療2至4周后仍無(wú)明顯緩解者，考慮暫?；蛑兄怪委煛?/p>

3 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)吉非替尼皮疹的臨床研究

蔣慧[7]通過(guò)觀察50例因口服吉非替尼而發(fā)生皮疹的患者發(fā)現(xiàn)，皮疹的嚴(yán)重程度與EGFR突變的類(lèi)型無(wú)關(guān)。

多個(gè)臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)皮疹的出現(xiàn)及其程度可能是EGFR-TKIs臨床獲益的標(biāo)志，但是并未發(fā)生皮疹的患者仍然有臨床獲益[8]。

4 中醫(yī)學(xué)對(duì)吉非替尼所致皮疹的認(rèn)識(shí)

中醫(yī)學(xué)將藥物所產(chǎn)生的副反應(yīng)稱(chēng)為藥毒，其病機(jī)總屬稟賦不耐，藥毒內(nèi)侵。吉非替尼所致的皮疹具有藥毒的臨床特點(diǎn)，亦具有其特殊性。林麗珠等[9]從衛(wèi)氣營(yíng)血的角度論治EGFR-TKIs相關(guān)性皮疹，認(rèn)為該類(lèi)皮疹以陰虛血燥為本，其標(biāo)以毒邪外聚主。李平[10]從臟腑角度出發(fā)，肺在體合皮，其華在毛，認(rèn)為肺經(jīng)風(fēng)熱蘊(yùn)阻腠理毛竅而致皮疹發(fā)病，故肺經(jīng)風(fēng)熱是EGFR-TKI s相關(guān)皮疹的主要病因。姜苗等[11]認(rèn)為，氣虛血瘀、濕毒停聚是皮疹的病機(jī)。張小瑞等[12]提出“諸痛癢瘡，皆屬于心”，肝主疏泄，調(diào)暢氣機(jī)、調(diào)節(jié)情志，腫瘤患者焦慮、緊張等情志因素的影響肝臟，肝屬木克脾土，肝失疏泄，氣機(jī)失于調(diào)達(dá)，則脾之功能失司，故其病機(jī)不離肝郁脾虛，郁熱擾心，臟腑氣機(jī)失調(diào)。王邈等[13]則從中醫(yī)透邪思想出發(fā)，癌毒積聚于內(nèi)，皮疹浮現(xiàn)于外，認(rèn)為皮疹恰是透邪外出的表現(xiàn)，是疾病向愈的過(guò)程。

5 中醫(yī)學(xué)對(duì)吉非替尼所致皮疹的辨證論治

對(duì)于中醫(yī)藥治療吉非替尼皮膚不良反應(yīng)，目前尚無(wú)統(tǒng)一的辨證論治分型標(biāo)準(zhǔn)，大多數(shù)臨床工作者按各自思路辨證分型、遣方用藥。章津敏等[14]根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)以及舌苔脈象，辨證分型，將皮疹分為五種證型：風(fēng)熱證、血熱證、濕熱證、腎虛證、陰虛證。梁翠微等[15]將其分為：①風(fēng)熱型，予四物湯合消風(fēng)散加減化裁，消風(fēng)清熱，涼血解毒。②濕熱型，用四物湯合六一散、黃芩、澤瀉等加減化裁，清熱涼血，解毒利濕。③血熱型，予四物湯合化斑湯加減化裁，清熱涼營(yíng)，解毒化斑。④陰虛型，予四物湯合益胃湯加減化裁，養(yǎng)陰解毒，益氣涼血。林麗珠等[9]認(rèn)為皮疹的病機(jī)屬陰虛血燥、毒邪外聚，肺腎陰虛論皮疹本質(zhì)，將皮疹分為風(fēng)熱型、胃熱型、血熱型、陰虛型四型，并以荊防四物湯加減配合皮膚外洗治療。

6 中醫(yī)外治法對(duì)吉非替尼所致皮疹的治療

石瑋等[16]使用壯醫(yī)藥線點(diǎn)灸療法治療痤瘡樣皮疹，根據(jù)“腫在梅”、“痛沿麻絡(luò)央”、“惟有癢疾抓長(zhǎng)子”等原則選擇點(diǎn)灸穴位，祛毒外出，調(diào)整臟腑功能。張?zhí)K清等[17]使用蒲公英、雞血藤、桑枝、木瓜、金銀花、野菊花、赤芍制成的中藥外敷方聯(lián)合面部霧化治療吉非替尼所致的皮膚毒性反應(yīng)，療效甚佳。周常華[18]使用苦參、馬齒莧、雙花等清熱解毒的藥物配伍荷葉、蒼耳子等，制成水劑外洗患處，對(duì)吉非替尼所致皮疹治療效果較好。

7 中醫(yī)藥治療吉非替尼皮疹的臨床研究

王霖、孫增濤等[19]通過(guò)將40例吉非替尼痤瘡樣皮疹患者隨機(jī)分為新癀片組20例，對(duì)照組20例，觀察治療前后皮損分級(jí)情況及白細(xì)胞介素1β水平變化發(fā)現(xiàn)，治療組總有效率高于對(duì)照組，治療組治療后白細(xì)胞介素1β水平與本組治療前及對(duì)照組治療后比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，白細(xì)胞介素1β水平降低，對(duì)照組白細(xì)胞介素1β水平治療前后比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。石聞光、周雍明等[20]將45例使用吉非替尼后發(fā)生皮疹的肺癌患者隨機(jī)分為治療組和常規(guī)抗過(guò)敏的對(duì)照組，治療組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用銀翹散加減治療，直至皮疹消失或中斷吉非替尼治療或治療時(shí)間達(dá)4周，統(tǒng)計(jì)兩組的治療效果后發(fā)現(xiàn)，治療組有效率高達(dá)100%，優(yōu)于對(duì)照組的80%。朱兆承等[21]將64例因接受吉非替尼治療而出現(xiàn)皮疹的患者隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，觀察發(fā)現(xiàn)口服加味消風(fēng)散的治療組的有效率高于氫化可的松及紅霉素軟膏外用的對(duì)照組。

吉非替尼臨床運(yùn)用廣泛，有關(guān)其皮膚不良反應(yīng)的臨床研究諸多，無(wú)論是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)還是中醫(yī)，對(duì)吉非替尼皮疹的診治均有一定的認(rèn)識(shí)。