陳依依

（延邊大學(xué)醫(yī)學(xué)院，吉林 延吉 133000）

0 引言

慢性乙型肝炎屬全球化最廣泛傳播的肝臟類疾病，流行性、傳染性都極強(qiáng)，至今逾4億人次都感染有慢性HBV，致死率極高，每年因CHB相關(guān)疾病死亡數(shù)超百萬計(jì)。我國屬乙型肝炎高發(fā)地帶[1,2]。慢性乙型肝炎是由HBV感染后，會(huì)長(zhǎng)期干擾機(jī)體免疫功能，當(dāng)患者機(jī)體免疫反應(yīng)出現(xiàn)異常，HBV病毒得以存活不被清除[3]。近年來，對(duì)于HBV感染的預(yù)防方式為疫苗接種，但卻對(duì)絕大多數(shù)感染者無法根治。因而，本文針對(duì)于慢性乙型肝炎患病人群，依據(jù)其病癥機(jī)制，詳盡探究了T細(xì)胞所起到的作用及進(jìn)展情況，綜述如下。

1 階段性差異免疫

1.1 方式一：垂直系母嬰傳染

作為主要傳播方式：垂直系母嬰傳播HBV致使嬰兒患病。由于嬰兒免疫功能尚未齊全，不抵斥外來抗原，導(dǎo)致HBV DNA、HBcAg以及HBeAg呈較高水平，屬異?，F(xiàn)象。可持續(xù)數(shù)十年之久，最終演變?yōu)槊庖叻磻?yīng)階段[3]。此時(shí)，肝病狀況已特別嚴(yán)重，并經(jīng)長(zhǎng)期持續(xù)性的免疫反應(yīng)階段致使病情發(fā)展迅速，從而形成肝硬化。另外，免疫階段處于低復(fù)制期，則其炎癥狀況會(huì)削弱，此階段在血液中檢測(cè)不到HBeAg，至于HBeAb可以被檢測(cè)到，總體HBV滴度＜2000IU/mL,HBeAg(-)抗HBe（+）。如發(fā)展為復(fù)發(fā)性壞死性炎癥肝病，則會(huì)有突變型HBeAgHBV以及野生型HBeAg（+）HBV的高水平復(fù)制[4]。

1.2 方式二：水平系黏膜傳染

相較于母嬰垂直傳播而言，HBV的水平傳播于成人間引發(fā)出的病癥為急性病毒性肝炎。而成年人普遍免疫功能較強(qiáng)，95%以上均能做到自我清除，同時(shí)其可有效抵抗炎癥反應(yīng)，維持良好的免疫效果，而僅有5.00%概率會(huì)形成慢性感染（典型狀態(tài)）[5]。

2 CHB患者的T細(xì)胞

對(duì)經(jīng)受HBV感染患者，獲得性免疫應(yīng)答功能的運(yùn)行，是形成最終結(jié)局的核心因素之一。而CD4+HE CD8+T細(xì)胞則為獲得性免疫應(yīng)答功能的關(guān)鍵[6]。首先，在HBV感染患者肝細(xì)胞時(shí)，體內(nèi)便會(huì)有抗原誘導(dǎo)免疫應(yīng)答，諸如輔助性T細(xì)胞Th17、Th1以及Th2；CD4+、CD25+等調(diào)節(jié)性T細(xì)胞和程序性死亡因子PD-1均有參與[7]。據(jù)研究可知，Th1被激活，Th2則被抑制，即會(huì)導(dǎo)致肝臟炎癥的發(fā)生?；蚴荰h1分泌的細(xì)胞因子上調(diào)以及Th2分泌的細(xì)胞因子下調(diào)[8]。

2.1 提呈抗原

經(jīng)過研究顯示，不論是實(shí)驗(yàn)室研究的感染大鼠，還是HVB清除感染者，其CD4+效應(yīng)、CD8+效應(yīng)T細(xì)胞反應(yīng)均非常明顯[9]。其中，MHC Ⅰ類分子將對(duì)內(nèi)源性的蛋白抗原進(jìn)行識(shí)別；CD8+T細(xì)胞則只能識(shí)別MHC Ⅰ類分子；MHC Ⅱ類分子由CD4+細(xì)胞進(jìn)行識(shí)別。

2.2 T細(xì)胞下調(diào)

下調(diào)為HBV感染持久性免疫學(xué)機(jī)制的主要特征，而觀察標(biāo)準(zhǔn)為CD4+以及C D 8+效應(yīng)T細(xì)胞的功能有所損耗和缺失。由炎癥長(zhǎng)期誘導(dǎo)使得T細(xì)胞特異性反應(yīng)逐漸削弱[10]。而呈優(yōu)勢(shì)T細(xì)胞表位的病毒突變即為慢性感染提供的方法，并且原有T細(xì)胞細(xì)胞反應(yīng)功能不全甚至失效。HBV變異存于患者血清之中，在T細(xì)胞表位弱化的同時(shí)，可特異性激活T細(xì)胞。

2.3 下調(diào)T細(xì)胞模式

T細(xì)胞下降模式是：在肝臟炎癥發(fā)生時(shí)，細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原—4、T細(xì)胞免疫球蛋白、T細(xì)胞免疫球蛋白黏蛋白-3、NK細(xì)胞受體-2B4以及病毒特異性T細(xì)胞抑制分子PD-1表達(dá)的相應(yīng)上調(diào)或表達(dá)增加的過程[11-12]。T細(xì)胞相應(yīng)的耗損基本遵從一可預(yù)測(cè)的模式，而這模式具體內(nèi)容即失去IL-2的產(chǎn)生能力，隨之發(fā)生的連續(xù)性反應(yīng)為腫瘤壞死因子α、IFNγ以及細(xì)胞毒性的銳減。總之，HBV急性感染期，病毒特異性T細(xì)胞反應(yīng)都不會(huì)被清除，只會(huì)在慢性階段作頻率及功能方面的下調(diào)。即慢性肝炎一旦產(chǎn)生，抗病毒效應(yīng)則無法發(fā)揮效果，僅能采取下調(diào)CD8+T細(xì)胞反應(yīng)進(jìn)行調(diào)整（目前判定為是免疫病理學(xué)反應(yīng)的最佳阻止方式）[13-14]。

3 CD8+細(xì)胞功能調(diào)節(jié)：

疾病發(fā)展到肝硬化的過程是具波動(dòng)性的，其中HBV感染者中病毒效價(jià)和疾病活動(dòng)波動(dòng)較大均可影響其發(fā)展[15]。在肝損傷和疾病進(jìn)展原理過程，普遍為醫(yī)學(xué)界公認(rèn)的是宿主免疫反應(yīng)進(jìn)行驅(qū)動(dòng)，同時(shí)需要關(guān)注特異性T細(xì)胞（CD8+細(xì)胞）的作用。若病毒抗原在長(zhǎng)期暴露狀態(tài)，則CD8+細(xì)胞的頻率會(huì)降低，同時(shí)導(dǎo)致其功效受損。要使CD8+細(xì)胞功能保持活性，可用以下三個(gè)措施加以調(diào)節(jié)[16]：1）阻斷金屬蛋白酶：肝組織纖維化與金屬蛋白酶呈正相關(guān)，阻斷金屬蛋白酶的表達(dá)即可延緩CHB發(fā)展成肝硬化的過程，即對(duì)CD8+活性的保持有幫助；2）中和趨化因子：起初發(fā)現(xiàn)感染或炎癥部位中白細(xì)胞受某細(xì)胞因子牽引而來繼續(xù)行使感染，趨化因子名稱由此而來。在進(jìn)行表達(dá)過程中，雖可清除病毒，但亦會(huì)造成組織損傷。故而中和趨化因子，調(diào)節(jié)趨化因子和受體相應(yīng)表達(dá)過程，可保持CD8+活性；3）消耗中性粒細(xì)胞：中性粒細(xì)胞形態(tài)變化、游走能力都較強(qiáng)，功能則是大多病菌類抗原性異物的吞噬，在機(jī)體非獲得性免疫中作用巨大。消耗中性粒細(xì)胞，可以一定程度上抑制免疫反應(yīng)使得CD8+細(xì)胞功能活性保持。

4 小結(jié)

乙型肝炎病毒（HBV）感染是全球影響最為深遠(yuǎn)的醫(yī)學(xué)類范疇難題，截止到目前。慢性HBV感染者已超過3.5億，數(shù)目龐大，其中超過25%的攜帶者會(huì)發(fā)展成為慢性乙型肝炎（CHB），甚至發(fā)展為肝硬化和肝癌現(xiàn)象，足以引起醫(yī)學(xué)界的高度關(guān)注。其傳播方式有垂直傳播和水平傳播兩種，而垂直傳播和水平傳播包括了：血液傳播、母嬰傳播、性傳播以及皮膚黏膜受損傳播[17]。

而根據(jù)HBV繁殖原理：HBV只在細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行繁殖，繁殖方式為復(fù)制。在HBV感染之后，病情呈現(xiàn)為慢性化。清除HBV主要是依靠細(xì)胞免疫機(jī)制，尤其是T淋巴細(xì)胞。T淋巴細(xì)胞通過清除被HBV感染的細(xì)胞和分泌細(xì)胞因子從而達(dá)到清除的效果。而從上文CHB患者的T細(xì)胞、提呈抗原、T細(xì)胞下調(diào)模式以及CD8+細(xì)胞功能調(diào)節(jié)的敘述中，可以很清楚的知道CD4+和C D 8+T細(xì)胞反應(yīng)在HBV感染中有舉足輕重的作用，對(duì)病毒清除和免疫保護(hù)有明顯幫助。但是病毒如不能完全被清除，慢性感染便會(huì)產(chǎn)生。而有關(guān)相關(guān)抑制分子諸如：IL-10、TGF-β、Tim-3、PD-1、NK細(xì)胞（近年發(fā)現(xiàn)）等，其經(jīng)過有效的調(diào)節(jié)，均可達(dá)到抵抗炎癥（肝臟）的目的[18]。關(guān)乎上述所尋求治療慢性乙型肝炎的最佳策略方案，目的均為消滅HBV病毒，但是抗病毒治療藥物仍尚未得到完全解決。

本文即在探究T細(xì)胞在慢性乙型肝炎發(fā)病機(jī)制中的作用研究，旨在探究慢性乙型肝炎發(fā)病機(jī)理以及患者體內(nèi)所采取的細(xì)胞免疫機(jī)制為立足點(diǎn)，T細(xì)胞則是細(xì)胞免疫中的關(guān)鍵，可較為直觀、便捷的給后續(xù)研究作參考借鑒，并根據(jù)現(xiàn)階段產(chǎn)生的問題加以歸納總結(jié)，引導(dǎo)出新的治療方案，用以延緩疾病的進(jìn)展趨勢(shì)。