文/寇瑩瑩 趙敏 李苗

藥物臨床試驗生物樣本（以下簡稱：生物樣本）是指按照藥物臨床試驗方案的要求，從臨床試驗受試者采集的、需要進(jìn)行分析的材料（如血漿、血清、尿液、糞便、組織和細(xì)胞）等。臨床試驗中采集的生物樣本多用于安全性實驗室檢查或探索性研究。實驗室檢查數(shù)據(jù)包括血常規(guī)、肝腎功能、血電解質(zhì)、尿常規(guī)、糞便常規(guī)等。收集實驗室數(shù)據(jù)是為了提供研究藥物的有效性和安全性信息，或用于篩選受試者[1]。臨床試驗要求的大部分實驗室檢查在研究中心所在醫(yī)療機(jī)構(gòu)臨床實驗室即可滿足。地方醫(yī)療機(jī)構(gòu)臨床實驗室管理均經(jīng)過衛(wèi)生部門認(rèn)定的室間質(zhì)量評價機(jī)構(gòu)組織的臨床檢驗室間質(zhì)量評價，符合《醫(yī)療機(jī)構(gòu)臨床實驗室管理辦法》和三甲醫(yī)院管理的相關(guān)規(guī)定，管理嚴(yán)格，質(zhì)量可控。地方實驗室不能滿足檢測需求的實驗室檢查或探索性研究，需外送生物樣本至中心實驗室。對于這部分外送生物樣本的管理，臨床試驗機(jī)構(gòu)往往未給予足夠重視，易造成質(zhì)量隱患。2015年，原食品藥品監(jiān)管總局發(fā)布的《藥物臨床試驗數(shù)據(jù)現(xiàn)場核查要點》中明確指出“臨床試驗的生物樣本采集、保存、運(yùn)送與交接記錄”為核查要點。此舉進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了生物樣本管理的重要性。因此，筆者結(jié)合我院臨床試驗管理實踐，從生物樣本合規(guī)性審查、生物樣本表格審查、生物樣本管理規(guī)章制度及SOP 制定、生物樣本過程管理、生物樣本文檔保存5 個方面探討，擬構(gòu)建外送中心實驗室生物樣本全流程管理模式。

1 生物樣本合規(guī)性審查

1.1 知情同意

生物標(biāo)本采集數(shù)量、采集頻率、標(biāo)本用途等應(yīng)充分告知受試者，受試者表示知情同意并簽署生物標(biāo)本采集知情同意書。筆者在實踐中發(fā)現(xiàn)，有部分試驗沒有單獨的生物標(biāo)本知情同意書，而是將關(guān)于生物標(biāo)本的知情同意合并在試驗主知情中。這樣做可能存在以下問題：①患者可能誤認(rèn)為提供生物標(biāo)本是參與試驗的必要條件，“被迫”參加了可選的生物標(biāo)本探索性研究；②一次性給患者知情內(nèi)容太多，以致患者沒有足夠的時間思考，往往放棄了自己可選的權(quán)利。因此，生物樣本的采集應(yīng)給予受試者充分的知情同意并簽署生物樣本知情同意書確認(rèn)。

1.2 遺傳辦

早期的新藥臨床試驗，主要由國家藥監(jiān)部門監(jiān)管，而監(jiān)管的主要內(nèi)容則側(cè)重于新藥的安全性和有效性。新藥臨床試驗過程中涉及對受試者的采樣保護(hù)、人類遺傳資源合理使用等方面的關(guān)注較少，對人類遺傳資源的保護(hù)意識也較為淡薄。因此，2013年科技部發(fā)布了《關(guān)于進(jìn)一步加強(qiáng)人類遺傳資源管理工作的通知》，其目的就在于規(guī)范臨床試驗項目生物樣本收集行為。因此，采集生物樣本前應(yīng)仔細(xì)核對遺傳辦批件，包括樣本采集體積、管數(shù)等信息，確保采集行為的合規(guī)性。

1.3 實驗室資質(zhì)

中心實驗室需提供相應(yīng)的資質(zhì)證明、儀器校準(zhǔn)證書等文件交臨床試驗機(jī)構(gòu)和倫理委員會備案。

2 生物樣本表格審查

本中心采用生物樣本相關(guān)表格審核制度。生物樣本記錄表格應(yīng)涵蓋人與物交接的全過程，包括采集、院內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)、處理、保存、寄送、回收等，每一步驟均有操作時間及操作人簽名。機(jī)構(gòu)可提供表格模板，對于試驗有特殊要求的，可在機(jī)構(gòu)模板的基礎(chǔ)上制定項目專用表格。表格的設(shè)計應(yīng)實用、美觀、可讀性強(qiáng)。

3 生物樣本管理規(guī)章制度及SOP 制定

根據(jù)相關(guān)法規(guī)和指南，機(jī)構(gòu)應(yīng)建立一套涵蓋生物樣本所有工作流程的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（Standard Operation Practice，SOP），應(yīng)包括但不限于以下內(nèi)容：①制度類包括生物樣本管理人員的工作職責(zé)、培訓(xùn)制度、生物樣本管理制度、應(yīng)急預(yù)案等；②標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程類包括生物樣本采集、轉(zhuǎn)運(yùn)、處理、保存、寄出等相關(guān)SOP。所有SOP 應(yīng)當(dāng)包括版本號、版本日期、起草人、審核人、起草日期、審核日期等信息，并且保證按照批準(zhǔn)日期為時間節(jié)點投入實際應(yīng)用中[2]。

4 生物樣本過程管理

4.1 采集

樣本采集應(yīng)由經(jīng)過培訓(xùn)、授權(quán)的研究護(hù)士執(zhí)行。采集前，應(yīng)確定需要采集的樣本類型和數(shù)量。嚴(yán)格按照試驗方案及實驗室操作手冊，保證樣本的科學(xué)化和規(guī)范化采集。

4.2 轉(zhuǎn)運(yùn)

樣本院內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)有一定的時限要求，不同試驗，要求不同。應(yīng)授權(quán)專人進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)并根據(jù)轉(zhuǎn)運(yùn)要求，實現(xiàn)與之匹配的運(yùn)送條件。

4.3 處理

樣本的處理是影響樣本質(zhì)量的重要環(huán)節(jié)。樣本處理人員應(yīng)具有一定的樣本處理經(jīng)驗，并接受過相關(guān)培訓(xùn)及授權(quán)。影響樣本質(zhì)量的因素較多，包括時間、抽提方式等。在進(jìn)行樣本處理時，均需考慮到這些因素，減少處理環(huán)節(jié)對樣本質(zhì)量的影響。

4.4 保存

不同類型樣本對于保存方式有不同的要求[3]。應(yīng)根據(jù)試驗方案要求，選擇合適的保存條件。每天記錄樣本保存的溫濕度，如有超溫，應(yīng)及時上報。此外，應(yīng)完善冰箱故障等應(yīng)急預(yù)案，如遇突發(fā)情況，第一時間按應(yīng)急預(yù)案轉(zhuǎn)移標(biāo)本。

4.5 寄送

生物樣本寄送過程存在許多不可控因素。此環(huán)節(jié)出現(xiàn)的任何差錯，都可能造成檢測失敗，從而導(dǎo)致重復(fù)檢測，甚而喪失關(guān)鍵節(jié)點的檢測結(jié)果[4]。樣本寄送全程是否有溫度監(jiān)控、溫度監(jiān)控設(shè)備是否有效可靠等，都是寄送過程需要重點關(guān)注的。

4.6 回收

病理切片或蠟塊屬于非一次性使用的標(biāo)本。應(yīng)注意追蹤生物樣本檢測完畢后是否歸還給受試者。

5 生物樣本文檔管理

生物樣本相關(guān)文檔是生物標(biāo)本處置全過程的記錄，包括但不限于：①采集、處理、寄送等記錄；②樣本儲存溫度記錄；③存放樣本冰箱的年檢報告；④儲存樣本所用溫度計的校準(zhǔn)報告。生物樣本所有文檔均應(yīng)按照GCP 文檔保存要求保存，做到有源可溯，有據(jù)可依。

6 總結(jié)

原食品藥品監(jiān)管總局發(fā)布的《關(guān)于開展藥物臨床試驗數(shù)據(jù)自查核查工作的公告》為新藥研發(fā)領(lǐng)域帶來了一場革新，生物樣本規(guī)范化管理的關(guān)注度日益提升。臨床試驗機(jī)構(gòu)涉及臨床試驗生物樣本產(chǎn)生、預(yù)處理、轉(zhuǎn)運(yùn)等關(guān)鍵數(shù)據(jù)鏈[5]。建立規(guī)范的生物樣本全流程管理模式，利于滿足實踐工作的迫切需要及高質(zhì)量試驗數(shù)據(jù)的要求。作為臨床試驗機(jī)構(gòu)管理人員，應(yīng)積極構(gòu)建和不斷優(yōu)化臨床試驗關(guān)鍵環(huán)節(jié)的全流程管理模式，提高臨床試驗過程管理的正確性及高效性，提升藥物臨床試驗研究的質(zhì)量及水平，從而使藥物臨床試驗機(jī)構(gòu)的核心力得到加強(qiáng)。