杜麗娟，林建華 ，白文梅 ，王 兵，楊 劍

（1.新疆維吾爾自治區(qū)中醫(yī)醫(yī)院，新疆 烏魯木齊 830000； 2.新疆維吾爾自治區(qū)烏魯木齊市中醫(yī)醫(yī)院，新疆烏魯木齊 830000； 3.新疆醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院，新疆 烏魯木齊 830000）

目前，支氣管哮喘主要采用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合長(zhǎng)效β-受體激動(dòng)劑吸入治療，雖能有效控制癥狀，但患者急性發(fā)作頻率仍然較高，總體療效不佳［1］。布地奈德福莫特羅為新型復(fù)合干粉吸入劑，為布地奈德、福莫特羅復(fù)方制劑，屬糖皮質(zhì)激素，具有高效局部抗炎作用，能有效緩解哮喘癥狀，但對(duì)于重度支氣管哮喘效果不佳。塵螨是誘發(fā)變應(yīng)性疾病最常見(jiàn)的變應(yīng)原，同時(shí)也是導(dǎo)致支氣管哮喘加重的重要原因，能對(duì)塵螨耐受的患者再次接觸該變應(yīng)原不會(huì)再發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)，故采用特異性塵螨過(guò)敏原免疫療法對(duì)重度支氣管哮喘的治療十分有效［2］。本研究中探討了舌下含服粉塵螨滴劑聯(lián)合布地奈德福莫特羅治療重度支氣管哮喘的療效與安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《支氣管哮喘防治指南（2008年）》［3］中有關(guān)重度支氣管哮喘診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡18～80歲；支氣管舒張?jiān)囼?yàn)為陽(yáng)性；本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及其家屬均簽署知情同意書(shū)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：治療前1個(gè)月內(nèi)接受過(guò)β-受體激動(dòng)劑、糖皮質(zhì)激素或抗膽堿藥物治療；既往肺部外科手術(shù)史；肺部器質(zhì)性疾??；合并精神疾病或拒絕依從。

病例選擇與分組：選取新疆維吾爾自治區(qū)中醫(yī)醫(yī)院2016年8月至2017年8月收治的重度支氣管哮喘患者100例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，各50例。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。詳見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般資料比較（n＝50）

1.2 方法

兩組患者均采用常規(guī)糖皮質(zhì)激素、抗菌藥物等治療。對(duì)照組患者在此基礎(chǔ)上鼻吸布地奈德福莫特羅粉吸入劑（瑞典AstraZenecaAB公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20090773，規(guī)格為每吸 160 μg ∶4.5 μg），每次 160 μg，每日 2 次；觀察組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用舌下含服粉塵螨滴劑（浙江我武生物科技股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S20060012，規(guī)格為每瓶 2 mL，蛋白濃度 1 號(hào)為 1 μg／mL、2號(hào)為10 μg ／mL、3 號(hào)為 100 μg ／mL、4 號(hào)為 333 μg ／mL、5 號(hào)為1 000 μg／mL）治療，第 1周給予粉塵螨滴劑 1號(hào)，用量為1滴，之后每天遞增1滴至第4天4滴，第5天增至6滴，之后每天2滴至第7天10滴；第2周給予2號(hào)，第3周給予3號(hào)，給藥劑量同第1周；第4周給予4號(hào)，每次3滴；從第5周開(kāi)始給予5號(hào)，每次2滴。兩組療程均為6個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)與療效判定標(biāo)準(zhǔn)

呼吸功能指標(biāo)：采用日本捷斯特HI-101型肺功能測(cè)試儀檢測(cè)第1秒用力呼氣容積（FEV1）和FEV1／用力肺活量（FEV1／FVC）；使用德國(guó) PEF-3型百瑞峰流速儀檢測(cè)最大呼氣流量（PEF）和PEF變異率（PEFR）。

炎性因子：清晨采集患者空腹外周靜脈血3 mL，經(jīng)2 000 r／min離心15 min后，取上清液置-80℃貯存待測(cè)，采用酶聯(lián)免疫吸附（ELISA）法測(cè)定血清白細(xì)胞介素4（IL-4）、白細(xì)胞介素 5（IL-5）及腫瘤壞死因子 -α（TNF-α）水平，試劑盒均由北京樂(lè)博生物科技有限公司提供，操作過(guò)程嚴(yán)格按照試劑盒配套說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

臨床療效［4］：顯效為臨床體征和癥狀明顯緩解或消失，最大呼氣流量（PEF）升高超過(guò)25%；有效為臨床體征和癥狀有所緩解，PEF升高15% ～25%；無(wú)效為臨床體征和癥狀未改善甚至惡化，最大呼氣流量增加不足15%。以前兩者合計(jì)為總有效。

不良反應(yīng)情況：記錄治療期間患者皮疹、便秘、口干等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析。計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率（%）表示，行 χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

結(jié)果見(jiàn)表2至表5。

表2 兩組患者臨床療效比較［例（%），n＝50］

表3 兩組患者血清炎性因子水平比較（±s，ng／mL，n ＝50）

表3 兩組患者血清炎性因子水平比較（±s，ng／mL，n ＝50）

注：與本組治療前相比，*P＜0.05；與對(duì)照組治療后相比，＃P＜0.05。表 4 同。

組別IL-4 IL-5 TNF-α治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組對(duì)照組t值P值9.41±0.93 9.50± 0.98 0.293 0.482 5.08±0.78*＃7.38 ±0.96*5.281 0.021 10.72±0.54 10.67 ±0.53 0.301 0.432 6.91±1.13*＃9.73 ±1.45*6.381 0.016 8.89±1.42 8.78 ±1.38 0.332 0.413 5.13±1.25*＃7.29 ±1.78*5.413 0.018

表4 兩組患者呼吸功能指標(biāo)比較（±s，n＝50）

表4 兩組患者呼吸功能指標(biāo)比較（±s，n＝50）

組別FEV1（L） FEV1／FVC（%） PEF（L ／s） PEFR（%）觀察組對(duì)照組t值P值治療前1.89 ±0.39 1.91 ±0.42 0.391 0.514治療后3.31 ±0.52*＃2.23 ± 0.71*4.183 0.028治療前59.38 ± 5.31 60.11 ± 5.39 0.402 0.382治療后90.08 ± 7.81*＃77.23 ± 6.92*11.931 0.001治療前4.12 ±0.31 4.19 ±0.29 0.478 0.314治療后6.91 ±0.58*＃5.61 ± 0.49*4.028 0.031治療前34.91 ± 7.89 34.87 ± 7.94 0.413 0.361治療后7.39 ± 1.34*＃12.31 ±2.34*6.383 0.017

表5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較［例（%），n＝50］

3 討論

支氣管哮喘是由多種炎性細(xì)胞參與引起的慢性炎癥性疾病，氣道以慢性炎癥病變?yōu)橹?，極易對(duì)激發(fā)因子產(chǎn)生氣道高反應(yīng)，患者多表現(xiàn)為廣泛多變的可逆性氣流受限，如果病情無(wú)法被控制，就會(huì)進(jìn)一步惡化并發(fā)生氣道重塑，患者的肺功能進(jìn)行性下降，嚴(yán)重影響患者生存質(zhì)量。布地奈德福莫特羅是傳統(tǒng)的糖皮質(zhì)激素＋長(zhǎng)效β-受體激動(dòng)劑的復(fù)合制劑，有平喘和抗炎效果，但其癥狀控制率較低，療效不佳［5］。粉塵螨滴劑是針對(duì)螨蟲(chóng)這一過(guò)敏性哮喘重要致病原因的特異性免疫藥物［6］。粉塵螨滴劑主要成分為粉塵螨代謝培養(yǎng)基生理鹽水浸出液，能由低劑量逐漸增加劑量，在達(dá)到維持劑量后堅(jiān)持一定時(shí)間的療程，誘導(dǎo)機(jī)體的免疫系統(tǒng)慢慢產(chǎn)生耐受過(guò)敏原，使患者再次接觸過(guò)敏原時(shí)過(guò)敏癥狀減輕或不再過(guò)敏［7］。

本研究結(jié)果顯示，觀察組治療有效率顯著高于對(duì)照組，提示聯(lián)合治療能顯著提高療效。由于粉塵螨滴劑能有效逆轉(zhuǎn)患者CD4T細(xì)胞亞群中Th1／Th2的比例失調(diào)，將高Th2應(yīng)答轉(zhuǎn)化為T(mén)h1應(yīng)答優(yōu)勢(shì)，從而降低IgE表達(dá)，調(diào)節(jié)變應(yīng)原特異性抗體，減少患者對(duì)粉塵螨的過(guò)敏反應(yīng)，最終達(dá)到治療目的。有研究顯示，粉塵螨滴劑舌下含服能改善哮喘患兒的癥狀，糾正Th1／Th2的平衡，對(duì)兒童變態(tài)反應(yīng)性哮喘效果良好［8］。

本研究還發(fā)現(xiàn)，兩組治療后的FEV1，F(xiàn)EV1／FVC，PEFR，PEF均較治療前顯著改善，且觀察組明顯優(yōu)于對(duì)照組。可見(jiàn)舌下含服粉塵螨滴劑能顯著改善患者的呼吸功能，這是因?yàn)槠淠鼙苊饣颊呤茏儜?yīng)原刺激，長(zhǎng)期應(yīng)用有助于肺功能的改善［9］。

本研究結(jié)果顯示，兩組患者治療后的IL-4，IL-5，TNF-α均較治療前顯著改善，且觀察組明顯優(yōu)于對(duì)照組。支氣管哮喘是由細(xì)胞因子介導(dǎo)發(fā)生的氣道炎癥，IL-4，IL-5和TNF-α均參與了這一炎性反應(yīng)過(guò)程［10］。IL-4可加強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞的黏附分子的表達(dá)，并增強(qiáng)單核細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞等與內(nèi)皮細(xì)胞相結(jié)合，從而使炎性細(xì)胞對(duì)局部組織進(jìn)行浸潤(rùn)；同時(shí)還能對(duì)肺泡巨噬細(xì)胞起到趨化作用，促使其釋放花生四烯酸和超氧陰離子，使氣道炎性反應(yīng)加重。IL-5則是調(diào)節(jié)嗜酸性粒細(xì)胞功能的細(xì)胞因子，其水平升高與氣道高反應(yīng)的發(fā)生有密切聯(lián)系，抑制其水平是治療哮喘的重要方式。TNF-α能激發(fā)細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)，引起細(xì)胞因子的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，誘生其他的炎性介質(zhì)，造成呼吸道炎性反應(yīng)的進(jìn)一步加重［11］。由于重度支氣管哮喘患者的血清、支氣管等分泌物中多存在嗜酸性粒細(xì)胞，這些激活的嗜酸性粒細(xì)胞可產(chǎn)生白三烯類物質(zhì)，進(jìn)而誘發(fā)嗜酸性粒細(xì)胞聚集，并引起一系列炎性反應(yīng)。粉塵螨滴劑能減少白三烯類物質(zhì)的釋放而減輕氣道炎性反應(yīng)，還可抑制IgE介導(dǎo)的肥大細(xì)胞脫顆粒及支氣管對(duì)組胺的高反應(yīng)性，聯(lián)合布地奈德福莫特羅能顯著緩解炎性反應(yīng)，促進(jìn)康復(fù)［12］。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)明顯差異，表明粉塵螨滴劑的應(yīng)用不會(huì)產(chǎn)生較大毒副作用，安全性較高。

綜上所述，舌下含服粉塵螨滴劑聯(lián)合布地奈德福莫特羅治療重度支氣管哮喘的療效較好，可有效改善呼吸功能，緩解炎性反應(yīng)，安全性較高，值得推廣。