周 黎 ，方 煜 ，胡 明 ，龍恩武 ，周乃彤 △

（1.四川大學(xué)華西藥學(xué)院，四川 成都 610041； 2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院藥學(xué)部，四川 成都 610072）

我國為糖尿病高發(fā)國家，20歲以上人群中糖尿病患病率為 9.7%［1］，其中 2 型糖尿?。═2DM）占 90% 以上。T2DM患者一旦患病則終身服藥，還會(huì)引發(fā)心血管、神經(jīng)、泌尿等多個(gè)系統(tǒng)的并發(fā)癥，死亡率較高［2-4］。傳統(tǒng)的口服降糖藥如二甲雙胍、磺酰脲類單用達(dá)不到多數(shù)患者的治療目的，且不良反應(yīng)較大，長期使用會(huì)因胰島素分泌過度導(dǎo)致胰島β細(xì)胞功能衰竭。近年來，針對(duì)增強(qiáng)腸促胰素活性開發(fā)的新藥已用于臨床，根據(jù)作用機(jī)制不同分為胰高血糖素樣肽1（GLP-1）受體激動(dòng)劑和二肽基肽酶4（DDP-4）抑制劑，兩者均是基于體內(nèi)GLP-1活性而發(fā)揮降糖作用，改善糖尿病相關(guān)病癥。現(xiàn)就這兩類藥物在國內(nèi)的上市情況進(jìn)行總結(jié)，為臨床應(yīng)用提供參考。

1 資料與方法

檢索原國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）網(wǎng)站，檢索詞為4種GLP-1類似物及5種DPP-4抑制劑的通用名稱，檢索時(shí)間截至2018年4月，提取信息包括藥品名稱（中英文）、商品名（中英文）、產(chǎn)品類別、生產(chǎn)企業(yè)、藥品劑型、規(guī)格、包裝規(guī)格、藥品注冊(cè)證號(hào)（如有更改，則包括原注冊(cè)證號(hào)）等。收集并閱讀藥品說明書。提取信息包括適應(yīng)證、給藥途徑、用法用量、不良反應(yīng)、藥理作用等。分類統(tǒng)計(jì)上市藥品數(shù)量、上市時(shí)間、生產(chǎn)企業(yè)數(shù)量、劑型、規(guī)格等信息。根據(jù)藥品說明書信息對(duì)各藥品的藥理作用、批準(zhǔn)適應(yīng)證、用法用量及不良反應(yīng)等信息進(jìn)行定性分析。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果

共檢索GLP-1類似物12條，包括艾塞那肽3條，利拉魯肽3條，貝那魯肽1條，利司那肽5條；DPP-4抑制劑35條，包括西格列汀10條，沙格列汀10條，維格列汀5條，利格列汀7條，阿格列汀3條。

2.2 國內(nèi)已上市的GLP-1類似物概況

國內(nèi)先后上市了4種GLP-1類似物，詳見表1。4種GLP-1類似物均用于改善T2DM患者的血糖控制，作用機(jī)制相似：葡萄糖依賴性促進(jìn)胰島素的分泌；恢復(fù)患者的第一時(shí)相胰島素分泌反應(yīng)；減少胰高血糖素的分泌，并在高血糖時(shí)降低胰高血糖素水平，同時(shí)不影響胰高血糖素對(duì)低血糖的正常反應(yīng)；延緩胃排空、減輕饑餓感，同時(shí)減少食物攝入量，從而減輕體質(zhì)量和體脂；降低餐后血糖和空腹血糖。從藥物結(jié)構(gòu)來看，艾塞那肽為合成肽類，與GLP-1具有53%的同源性；利拉魯肽是通過基因重組技術(shù)，利用酵母生產(chǎn)的GLP-1類似物，與GLP-1具有97%的同源性；貝那魯肽為重組GLP-1；利司那肽是Exendin-4的衍生物，與GLP-1具有50%的同源性。從血漿半衰期來看，艾塞那肽半衰期較短，適合每天2次的給藥方案，其中注射用艾塞那肽微球可緩慢降解和釋放藥物，每7 d 1次；利拉魯肽半衰期長，適合每天1次，主要是因?yàn)樽月?lián)作用使其吸收減慢，與白蛋白結(jié)合，提高對(duì)DPP-4和中性內(nèi)肽酶（NEP）的穩(wěn)定性；貝那魯肽半衰期較短，適合每天3次的給藥方案；利司那肽半衰期較艾塞那肽延長3～4 h，適合每天1次，主要是因?yàn)镋xendin-4修飾后的結(jié)構(gòu)提高了藥物對(duì)抗DPP-4降解的能力。詳見表2。

2.3 國內(nèi)已上市的DPP-4抑制劑概況

表1 國內(nèi)已上市的GLP-1類似物概況

表2 GLP-1類似物國內(nèi)藥品說明書關(guān)鍵信息

國內(nèi)先后上市了5種DPP-4抑制劑，詳見表3和表4。均用于改善T2DM患者的血糖控制，作用機(jī)制相似：通過競爭性抑制DPP-4，減緩GLP-1和葡萄糖依賴性促胰島素激素（GIP）的失活速率，升高其血液濃度，進(jìn)而血糖依賴性地促進(jìn)胰島素的分泌，并產(chǎn)生抑制胰高血糖素分泌的作用，最終實(shí)現(xiàn)降低T2DM患者空腹和餐后血糖。從結(jié)構(gòu)來看，西格列汀、利格列汀和阿格列汀是通過非共價(jià)鍵與DPP-4結(jié)合，而沙格列汀和維格列汀則是通過共價(jià)鍵與DPP-4結(jié)合。從藥代動(dòng)力學(xué)來看，除維格列汀外的其余藥物每日均只需1次給藥，24 h DPP-4抑制率達(dá)70% ～90%，而維格列汀需每日給藥2次才能使24h抑制率大于80%。從藥物代謝來看，除利格列汀大部分代謝物隨糞便排泄、小部分隨尿液排泄外，其余4種均需經(jīng)腎臟排泄。因此，僅利格列汀在腎功能不全使用時(shí)不需調(diào)整劑量，其余4種均需根據(jù)腎功能損傷情況將藥量調(diào)整為1／2或1／3。

表3 國內(nèi)已上市的DPP-4抑制劑概況

表4 DPP-4抑制劑國內(nèi)藥品說明書關(guān)鍵信息

3 討論

3.1 與美國同類藥物上市情況對(duì)比

3.1.1 GLP- 類似物

艾塞那肽：我國上市了百泌達(dá)（艾塞那肽注射液）和百達(dá)揚(yáng)（注射用艾塞那肽微球），與美國一致；美國于2005年批準(zhǔn)了百泌達(dá)，較我國早4年，并于2012年批準(zhǔn)了百揚(yáng)達(dá)，較我國早5年；百泌達(dá)和百揚(yáng)達(dá)在美國均有阿斯利康和阿米林兩家，百泌達(dá)在我國僅前者1家，百達(dá)揚(yáng)在我國僅后者1家。

利拉魯肽：我國僅諾和力（利拉魯肽注射液）1種，用于T2DM患者的血糖控制，美國除此之外還于2014年批準(zhǔn)了諾和諾德的Saxenda（利拉魯肽注射液），用于治療肥胖；從諾和力上市時(shí)間來看，美國于2010年即批準(zhǔn)了諾和諾德的申請(qǐng)，較我國早1年。

利司那肽：我國上市了利時(shí)敏（利司那肽注射液）1種，與美國一致；美國于2016年批準(zhǔn)了百泌達(dá)，較我國早1年。除了上述區(qū)別，我國批準(zhǔn)的GLP-1類似物在劑型和規(guī)格上與FDA批準(zhǔn)的基本一致。

3.1.2 DPP-4 抑制劑

西格列?。何覈鴥H捷諾維（磷酸西格列汀片）和捷諾達(dá)（西格列?。纂p胍片）2種，美國除上述2種外還有2011年批準(zhǔn)的Janumet XR（西格列汀／二甲雙胍緩釋片）和Juvisync（西格列?。练ニ∑?；捷諾維于2006年在美國上市，早我國3年，捷諾達(dá)于2007年在美國上市，早我國6年；從藥品規(guī)格來看，我國捷諾維規(guī)格和美國一致，我國捷諾達(dá)2種規(guī)格（二甲雙胍500 mg／850 mg）和美國2種規(guī)格（二甲雙胍500 mg／1 000 mg）略有差異。

沙格列汀：我國上市了安立澤（沙格列汀片）和安立格（沙格列?。纂p胍緩釋片）2種，與美國一致；安立澤于2009年在美國上市，早我國1年，安立格于2010年在美國上市，早我國7年。

利格列汀：我國上市了歐唐寧（利格列汀片）和歐雙寧（利格列?。纂p胍片），F(xiàn)DA還于2015年批準(zhǔn)了Glyxambi（利格列?。窳袃羝?；從上市時(shí)間來看，歐唐寧于2011年在美國上市，早我國2年，歐雙寧于2012年在美國上市，早我國5年。

阿格列?。何覈鴥H上市了尼欣那（苯甲酸阿格列汀片），F(xiàn)DA于2013年批準(zhǔn)了武田的Oseni（阿格列?。粮窳型┖蚄azano（阿格列?。纂p胍片）。Oseni是美國批準(zhǔn)的首個(gè)包含了DPP-4抑制劑和噻唑烷二酮類的復(fù)合制劑。

3.2 與美國同類藥物的批準(zhǔn)適應(yīng)證對(duì)比

3.2.1 GLP-1 類似物

艾塞那肽：CFDA批準(zhǔn)適應(yīng)證僅包括艾塞那肽＋MET／SU。FDA批準(zhǔn)適應(yīng)證除了上述2種外還包括艾塞那肽單藥治療，艾塞那肽 ＋TZD／GLAR，艾塞那肽＋MET＋SU ／TZD。

利拉魯肽：CFDA批準(zhǔn)適應(yīng)證包括利拉魯肽＋MET／SU。FDA批準(zhǔn)適應(yīng)證除上述2種外還包括利拉魯肽單藥治療；利拉魯肽 ＋MET／TZD，還于2014年被FDA批準(zhǔn)用于治療肥胖。

貝那魯肽：CFDA批準(zhǔn)適應(yīng)證包括貝那魯肽單藥治療。利司那肽：CFDA批準(zhǔn)適應(yīng)證包括利司那肽＋MET／SU。FDA批準(zhǔn)適應(yīng)證除上述2種外還包括利司那肽單藥治療，利司那肽＋TZD／INS。

3.2.2 DPP-4 抑制劑

CFDA批準(zhǔn)利格列汀僅能聯(lián)合MET和SU使用，國內(nèi)上市其余的4種藥品適應(yīng)證均包括單藥治療、聯(lián)合MET治療。FDA對(duì)DPP-4抑制劑批準(zhǔn)的適應(yīng)證較多，美國上市的4種藥物適應(yīng)證均包括單藥治療，聯(lián)合MET ／SU ／TZD ／INS，西格列汀、利格列汀、阿格列汀還可聯(lián)合 MET＋SU，西格列汀和阿格列汀還可聯(lián)合MET＋TZD，西格列汀、沙格列汀、阿格列汀還可聯(lián)合MET＋I(xiàn)NS。

3.3 結(jié)語

隨著GLP-1類似物及DPP-4抑制劑在我國臨床運(yùn)用的逐漸推廣，各種藥品的有效性、安全性及經(jīng)濟(jì)性會(huì)進(jìn)一步得到驗(yàn)證，國內(nèi)上市品種、規(guī)格、適應(yīng)證及用藥指南等均有可能隨之發(fā)生變化；其次，同類藥品的臨床效果差異也會(huì)逐漸明顯，這些發(fā)展與變化都將有利于今后兩類藥品的合理選擇和臨床運(yùn)用。