李秋月 楊 琳 吳 靜 陸 煒 章淼瀅 羅飛宏

1 病歷資料

女，7歲8月，因“身材矮小”于2017年8月28日至復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院(我院)內(nèi)分泌遺傳代謝科就診。

現(xiàn)病史：患兒自生后即較同齡兒生長(zhǎng)緩慢，來(lái)院前1年家長(zhǎng)述身高增長(zhǎng)約4 cm。我院門診測(cè)身高111.0 cm(<-3SD)、體重17.7 kg(<-2SD)，骨齡4歲，擬診 “矮小癥”?；純?5月余獨(dú)立行走，2歲余說(shuō)話。平素神情冷漠、寡言少語(yǔ)、拒絕與陌生人交流，偶脾氣暴躁，學(xué)習(xí)成績(jī)差。既往無(wú)特殊慢性疾病史?；純浩剿仫嬍城芳?、挑食，睡眠和二便未見(jiàn)異常。

出生史及家族史：患兒系G1P1，足月順產(chǎn)，出生身長(zhǎng)48 cm，出生體重2 400 g。父親身高174 cm，母親身高156 cm，否認(rèn)近親結(jié)婚和家族性矮小病史。

體格檢查：T 36.7℃，P 75·min-1，R 22·min-1，BP 90/62 mmHg。神志清楚，精神反應(yīng)可，呼吸平穩(wěn)，皮膚無(wú)黃染、皮疹、出血點(diǎn)、瘀斑，皮膚彈性可?；純喝悄?、寬眉、鼻梁寬、人中平、上唇呈帳篷樣、下頜小、雙側(cè)耳大且前傾，上頜中切牙大、有縫隙(圖1A)；雙手小指?jìng)?cè)彎(圖1B)；髖內(nèi)旋明顯大于外旋，“內(nèi)八字”腳(圖1C)；脊柱側(cè)凸(圖1D,E)，心、肺聽(tīng)診未見(jiàn)異常，神經(jīng)反射正常，女性外生殖器、雙側(cè)乳房B1期，陰毛Turner 1期。

實(shí)驗(yàn)室檢查：甲狀腺功能、皮質(zhì)醇、糖類抗原CA125、CA199無(wú)異常；肝、腎功能、糖耐量實(shí)驗(yàn)及糖化血紅蛋白含量均未見(jiàn)異常；生長(zhǎng)激素(GH)激發(fā)試驗(yàn)，生長(zhǎng)激素峰值5.7 ng·mL-1(非GH缺乏兒童峰值≥10 ng·mL-1)，胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGF-1)271(參考值57～316)ng·mL-1，胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白3(IGFBP3) 4.6(參考值1.6～6.5)μg·mL-1。

影像學(xué)及輔助檢查：X線示骨齡7歲(圖1C)，脊柱側(cè)凸(圖1D,E)。顱腦MRI未見(jiàn)明顯異常。韋氏兒童智力量表(WISC-R)測(cè)試總分56，其中語(yǔ)言總分55，操作總分72?？?、眼、耳檢查未見(jiàn)異常。

為進(jìn)一步明確診斷，經(jīng)患兒父母知情同意后行家系外周血全外顯子基因測(cè)序(WES)。依據(jù)我院分子診斷中心數(shù)據(jù)分析流程，結(jié)合 WuXi Next CODE 分析軟件(CSE)分析測(cè)序數(shù)據(jù)；通過(guò) Burrow．Wheeler Aligner(BWA)與NCBI RefSeq進(jìn)行匹配比對(duì)；采用ANNOVAR和VEP軟件以及注釋程序注釋變異數(shù)據(jù)。包括用NCBI RefSeq和SwissPort進(jìn)行基因注釋。用HGMD、OMIM 和ClinVar進(jìn)行疾病相關(guān)注釋。用于人基因組計(jì)劃、EVC6500、ExAC和我院分子診斷中心已建立的內(nèi)部數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行突變頻率注釋；用SIFT、Polyphen 2和MutationTaster進(jìn)行突變預(yù)測(cè)。通過(guò)突變頻率和變異類別的篩選及與疾病的相關(guān)關(guān)系篩選出候選突變。

圖1患兒顱面部及骨骼表現(xiàn)

注 A：三角臉、人中平、上唇呈帳篷樣、下頜小、雙側(cè)耳大且前傾，上頜中切牙明顯增大;B：手指短小、末指彎曲，骨齡7歲；C : 內(nèi)八字腳；D，E：脊柱側(cè)凸

WES結(jié)果提示(圖2)：患兒ANKRD11基因(NM_013275)9號(hào)外顯子存在1個(gè)雜合突變c.6972dupC(p.P2271Pfs*8)，對(duì)患兒及其父母進(jìn)行Sanger驗(yàn)證，引物F：CCTCCAGAAGAGA TGCCTCC，R：TGGTCATGCGCTGAGGG-ATC，患兒該位點(diǎn)出現(xiàn)套峰，以后序列出現(xiàn)移碼突變，其父母均未出現(xiàn)該位點(diǎn)的突變峰。

圖2患兒及父母測(cè)序圖譜

Mutation Taster軟件對(duì)突變蛋白的功能預(yù)測(cè)引起疾病，根據(jù)基因測(cè)序結(jié)果并結(jié)合患兒臨床表現(xiàn)，確診為KBG綜合征(macrodontia, mental retardation, characteristic faces, short stature, and skeletal anomalies，KBGS)。

因重度生長(zhǎng)落后及GH缺乏，采用外源生長(zhǎng)激素治療，隨訪至2018年9月，生長(zhǎng)速率每年5 cm，具體診療經(jīng)過(guò)見(jiàn)圖3。

圖3臨床診治時(shí)間軸

注 H: 身高；GV：生長(zhǎng)速率；BA：骨齡；rhGH：重組型生長(zhǎng)激素

2 文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

以“((((((ankyrin repeats containing cofactor 1) OR ankyrin repeat domain 11 protein) OR ANCO-1 protein) OR ANKRD11) OR 16q24.3 microdeletion ) AND (((((Short stature) OR characteristic facies) OR macrodontia) OR mental retardation) OR skeletal anomalies)OR KBG)” 為檢索式在Pubmed、Web of science數(shù)據(jù)庫(kù)檢索，以“KBG綜合征”、“ANKRD11”、“16q24.3微缺失”為關(guān)鍵詞在萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)和中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)檢索，檢索時(shí)間均從建庫(kù)至2018年10月31日。未檢索到ANKRD11突變所致KBGS的中文文獻(xiàn)，英文文獻(xiàn)132篇，逐篇閱讀篩選后，22篇英文文獻(xiàn)報(bào)告了154例KBGS[1～18,21,22,25,26]，來(lái)自歐洲[1～5,8～10,12～18,22]和亞洲[6,7,11,26]，涉及140種突變類型，其中90種突變已包含于HGMD數(shù)據(jù)庫(kù)(Human Gene Mutation Database)。加上本文報(bào)告1例共155例，發(fā)病年齡1～66歲，其中ANKRD11基因突變114例，16q24.3微缺失型41例。表1匯總兩種類型KBGS臨床表型。

表1顯示KBGS以顱面部、骨骼系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)最常見(jiàn)。①顱面部異常主要表現(xiàn)為：三角臉、發(fā)際線低、一字/連眉、鼻梁寬、鼻孔前傾、人中長(zhǎng)/平、上頜中切牙過(guò)大等；②神經(jīng)系統(tǒng)異常主要表現(xiàn)為：語(yǔ)言發(fā)育遲緩、智力不同程度低下及學(xué)習(xí)障礙；③骨骼系統(tǒng)主要表現(xiàn)為：小指?jìng)?cè)彎，不同程度的身材矮小、骨齡延遲，前囟閉合延遲。先天性心臟病也在多例患兒中出現(xiàn)；髖關(guān)節(jié)畸形、大腦及小腦異常僅在個(gè)別病例中報(bào)道。男性和女性兩組臨床表現(xiàn)三角形臉(71.1%vs. 37.8%)、一字/寬眉(69.4%vs. 42.3%)、眼距寬(59.0%vs. 36.4%)、椎體異常(50.0%vs. 20.5%)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

16q24.3微缺失型患兒經(jīng)典的顱面部異常(70.6%)、手部異常(50.0%)發(fā)生率較ANKRD11基因突變型低，但自閉癥、先天性心臟病、隱睪的發(fā)生率較ANKRD11基因突變型高；前囟閉合延遲(10%)僅在ANKRD11基因突變型中報(bào)道；ITP(12.2%)僅在16q24.3微缺失型中報(bào)道(圖4)。

3 討論

KBGS(OMIM # 148050 KBG SYNDROME，KBGS)于1975年首次由Herrmann, Pallister, Tiddy和Opitz報(bào)道[23]，以廣泛發(fā)育遲緩(語(yǔ)言發(fā)育遲緩尤為突出)、顱面異常、上頜中切牙過(guò)大和骨骼異常為特征的罕見(jiàn)常染色體顯性遺傳性疾病，常見(jiàn)的器官異常還包括室間隔缺損、聽(tīng)力喪失、隱睪或生殖器發(fā)育不全等[18]。國(guó)內(nèi)尚未有KBGS報(bào)道，本文女性患兒經(jīng)WES發(fā)現(xiàn)ANKRD11基因(AD)c.6792dupC雜合突變，在c.6792位插入一個(gè)胞嘧啶堿基，使第2271位起后第8位編碼天冬氨酸的密碼子突變?yōu)榻K止密碼子，導(dǎo)致肽鏈的合成提前終止，為比較明確的致病突變；本文報(bào)告病例具有典型的KBGS臨床表型，顱面部表現(xiàn)，如三角臉、鼻梁寬、前發(fā)際線低等，發(fā)育遲緩，矮小，小指?jìng)?cè)彎、內(nèi)八字腳，智力低下及學(xué)習(xí)障礙，為國(guó)內(nèi)首次報(bào)道的病例。

表1 ANKRD11基因突變型與16q24.3微缺失型KBGS臨床表現(xiàn)

注 U：未提及；-：未發(fā)生；ITP：特發(fā)性血小板減少性紫癜

圖4ANKRD11突變型、16q24.3微缺失型及KBGS各表型之間對(duì)比

部分KBGS患者顱面部表型一般不以某種特殊面部表型單獨(dú)存在，相對(duì)容易診斷，但是另一部分KBGS與其他疾病有重疊的表型，診斷時(shí)應(yīng)仔細(xì)鑒別。①Coffin-Siris綜合征(CSS)：是一種罕見(jiàn)的以生長(zhǎng)發(fā)育遲緩、智力低下、顏面粗糙、小指指甲缺失及第5指骨(或跖骨)遠(yuǎn)端缺失的先天性畸形。CSS與KBGS在第五指甲缺失及第5指骨(或跖骨)遠(yuǎn)端缺失表現(xiàn)明顯不同，前者十分常見(jiàn)，但在KBGS中未見(jiàn)相關(guān)報(bào)道。②Cornelia de Lange綜合征(CdLS):主要表現(xiàn)為顱面部異常，如多毛、發(fā)際線低、連眉、長(zhǎng)睫毛、寬齒縫或缺牙、鼻梁寬、鼻孔前傾、長(zhǎng)且突出的人中、口角下垂、小或方形的下顎等，患者常有產(chǎn)前發(fā)育遲滯。CdLS與KBGS在上頜中切牙過(guò)大的表現(xiàn)明顯不同，后者十分常見(jiàn)，且一般出生體重正常。③Silver-Russell 綜合征(SRS)：主要表現(xiàn)為顱面部異常(如相對(duì)巨顱、三角形臉、前額突出、 “鯊魚(yú)嘴”、低耳位)、生后矮小、軀體不對(duì)稱、小指?jìng)?cè)彎等。SRS與KBGS在生后語(yǔ)言發(fā)育遲緩、智力低下、上頜中切牙多大的表現(xiàn)明顯不同，后者較前者常見(jiàn)。

KBGS尚無(wú)特效的治療方法，從減輕癥狀出發(fā)應(yīng)該由遺傳、神經(jīng)、內(nèi)分泌、骨科、物理康復(fù)治療師組成多學(xué)科團(tuán)隊(duì)綜合管理。矮小是該病的常見(jiàn)癥狀，但目前僅有1篇文獻(xiàn)報(bào)道2例患兒用重組生長(zhǎng)激素(GH)治療，用藥1年后身高分別增長(zhǎng)0.6SDS及1SDS[29]，治療過(guò)程中未出現(xiàn)不良反應(yīng)，表明GH治療可能有效。本例患兒首次確診矮小后即使用GH治療用藥14個(gè)月后，身高增長(zhǎng)5.0 cm，提示GH治療效果遠(yuǎn)低于生長(zhǎng)激素缺乏的患兒，但可以幫助生長(zhǎng)速度達(dá)到正常。

KBGS 屬罕見(jiàn)遺傳病，人類孟德?tīng)栠z傳在線數(shù)據(jù)庫(kù)(OMIM)表述為常染色體顯性遺傳，但亦有垂直傳遞的報(bào)道[10]，提示其遺傳方式仍待明確。完善本例患兒及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)分析提示，語(yǔ)言發(fā)育遲緩、學(xué)習(xí)障礙、智力低下、上頜中切牙過(guò)大、矮小及小指?jìng)?cè)彎是本病核心表現(xiàn)，需進(jìn)一步通過(guò)ANKRD11基因突變或(和)拷貝數(shù)變異檢測(cè)明確診斷。