李艷艷 李軍偉 蔣 超 趙 峻 王延虹 時(shí) 磊△

1)鄭州大學(xué)第五附屬醫(yī)院藥學(xué)部，河南 鄭州 450052 2)鄭州大學(xué)第五附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河南 鄭州 450052

急性缺血性腦卒中是老年人致死、致殘的一個(gè)重要原因。盡管血管內(nèi)治療及外科手術(shù)等溶栓技術(shù)取得顯著進(jìn)展，但用于預(yù)防繼發(fā)性腦損傷及減少致殘率的神經(jīng)保護(hù)藥物卻非常有限，盡管減少卒中后致殘率的神經(jīng)保護(hù)劑的相關(guān)研究很多，但真正用于臨床的有效藥物卻非常少[1-4]。尋找有效的神經(jīng)保護(hù)藥物顯得尤為重要而迫切。近年來(lái)，臨床前研究證實(shí)急性缺血性腦卒中時(shí)及時(shí)給予中高劑量(0.6～2.5 g/kg)人血白蛋白(HSA)可減少卒中面積并改善神經(jīng)功能[5-15]關(guān)于HAS對(duì)急性缺血性腦卒中神經(jīng)保護(hù)的臨床研究也逐漸增多，療效的評(píng)價(jià)集中在神經(jīng)功能評(píng)分及生活自理等行為能力的改善[16-25]。目前對(duì)于HAS治療急性缺血性腦卒中有效性及安全性缺乏系統(tǒng)性評(píng)價(jià)，本研究搜集近年來(lái)有關(guān)HSA用于急性缺血性腦卒中治療的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)，通過(guò)對(duì)神經(jīng)功能評(píng)分及不良反應(yīng)進(jìn)行Meta分析，為HSA在急性腦卒中治療中的應(yīng)用提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1．1納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1．1．1 研究類(lèi)型：HSA治療急性缺血性腦卒中的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)。語(yǔ)種限定為中文和英文。

1．1．2 研究對(duì)象：病程≤14 d的急性缺血性腦卒中患者，診斷符合國(guó)內(nèi)外有關(guān)急性缺血性腦卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)或經(jīng)頭顱CT/MR掃描證實(shí)符合急性缺血性腦卒中的表現(xiàn)。

1．1．3 干預(yù)措施：2組均給予控制血壓、抑制血小板聚集、維持電解質(zhì)平衡等常規(guī)治療。試驗(yàn)組給予常規(guī)治療+20%或25% HSA，對(duì)照組給予常規(guī)治療或常規(guī)治療+等量晶體液。2組療程為1～14 d。

1．1．4 結(jié)局指標(biāo)：主要判效指標(biāo)：①14 d美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評(píng)分；②90 d改良Rankin量表(mRS)評(píng)分；③14 d有效率(NIHSS評(píng)分減少>45%，病殘程度0～3級(jí))；④90 d有效率(mRS評(píng)分0～3分)；⑤治療期間白蛋白相關(guān)不良反應(yīng)。

1．1．5 排除標(biāo)準(zhǔn)：①方案中聯(lián)合其他治療藥物；②重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)、未發(fā)表資料及原始研究數(shù)據(jù)不能運(yùn)用的研究。

1．2檢索策略計(jì)算機(jī)檢索Cochrane Library、PubMed、Web of Science、Clinical Trials、CNKI。中文檢索詞：以白蛋白OR人血白蛋白為主題詞(#1)，以腦梗死OR腦梗死OR缺血性腦卒中為主題詞(#2)，檢索策略為#1 AND #2。英文檢索策略：((albumin) OR(human serum albumin)) AND ((cerebral infarction) OR(cerebral ischemia) OR(ischemia stroke))。檢索時(shí)間范圍為建庫(kù)起至2018-06。

1．3資料提取與質(zhì)量評(píng)價(jià)

1．3．1 資料提取：由2名評(píng)價(jià)員獨(dú)立檢索臨床試驗(yàn)并提取資料，如遇到分歧通過(guò)討論或根據(jù)第三位研究人員的意見(jiàn)解決。提取資料包括：患者例數(shù)及基線水平，干預(yù)措施，治療后NIHSS評(píng)分、mRS評(píng)分、有效率以及不良反應(yīng)等。

1．3．2 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)：采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)推薦的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具，評(píng)價(jià)條目包括：隨機(jī)分配方法、分配方案隱藏、研究與受試者施盲、研究結(jié)果盲法評(píng)價(jià)、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報(bào)告研究結(jié)果、其他偏倚來(lái)源。偏倚風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別分為低偏倚風(fēng)險(xiǎn)、高偏倚風(fēng)險(xiǎn)和偏倚風(fēng)險(xiǎn)不確定。

1．4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用Rev Man 5.3統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta分析。采用比值比(OR)和95%置信區(qū)間(CI)。若各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P>0.10，I2<50%)，則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，反之則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。系統(tǒng)發(fā)表偏倚采用漏斗圖檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2．1納入研究的基本信息檢索到HAS治療急性缺血性腦卒中相關(guān)文獻(xiàn)455篇。通過(guò)閱讀題目及摘要初步篩選35篇研究。進(jìn)一步閱讀全文，根據(jù)本研究目的，納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入8篇研究，共1 946例患者。文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1，納入研究基本信息見(jiàn)表1。

2．2納入研究質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果8項(xiàng)RCT研究中，8項(xiàng)均提及隨機(jī)分組，其中3項(xiàng)[19-20，25]研究提及隨機(jī)分組方法，1項(xiàng)[20]研究提及隱藏分配方案；2項(xiàng)[18，20]研究提及盲法，1項(xiàng)[20]研究描述病例的退出與失訪。僅2項(xiàng)[18，20]研究Jadad評(píng)分3～5分，屬于高質(zhì)量研究，余研究Jadad評(píng)分<3分，屬于低質(zhì)量研究。納入研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)見(jiàn)圖2和圖3。

2．3 Meta分析結(jié)果

2．3．1 NIHSS評(píng)分結(jié)果：6項(xiàng)研究報(bào)道了HSA用于急性缺血性腦卒中治療14 d左右時(shí)患者的NIHSS評(píng)分，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(χ2=10.22，P=0.07，I2=51%)；采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行效應(yīng)量合并分析(圖4A)，Meta分析顯示試驗(yàn)組NIHSS評(píng)分明顯低于對(duì)照組(MD=-2.74，95%CI-3.89～-0.16，Z=4.7，P<0.000 01)，說(shuō)明在缺血性腦卒中急性期給予HSA對(duì)于神經(jīng)功能的恢復(fù)是有益的。

2．3．2 14 d有效率：4項(xiàng)研究納入HSA用于急性缺血性腦卒中治療14 d時(shí)的有效率。各研究組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(χ2=0.14，P=0.99，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行效應(yīng)量合并分析(圖4B)，Meta分析顯示試驗(yàn)組14 d有效率顯著高于對(duì)照組(OR=2.73，95%CI1.77～4.22，Z=4.55，P<0.000 01)，說(shuō)明缺血性腦卒中急性期給予HSA對(duì)于病情控制及改善是有益的。

2．3．3 90 d有效率：3項(xiàng)研究納入治療90 d的有效率，各研究組間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(χ2=13.39，P=0.000 1，I2=85%)，試驗(yàn)組與對(duì)照組90 d有效率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=1.85，95%CI0.76～4.6，Z=1.36，P=0.18)。見(jiàn)圖4C。

2．3．4 不良反應(yīng)：ALIAS等[20]研究報(bào)道了與HSA相關(guān)的輕中度肺水腫/心力衰竭及可能的顱內(nèi)出血。梁國(guó)華等[25]研究報(bào)道了皮疹、牙齦出血及嘔吐等不良反應(yīng)，但未分析與HSA的相關(guān)性。SHIN等[19]研究未發(fā)現(xiàn)與HSA相關(guān)的任何不良事件。追溯ALIAS等[20]研究的原始數(shù)據(jù)[26-27]進(jìn)行分析，各研究組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行Meta分析顯示，試驗(yàn)組48 h肺水腫或充血性心力衰竭發(fā)生率高于對(duì)照組(OR=6.43，95%CI4.83～30.84，Z=6，27，P<0.000 01)。見(jiàn)圖4D。試驗(yàn)組與對(duì)照組24 h癥狀性顱內(nèi)出血差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=1.55，95%CI0.81～2.94，Z=1.33，P=0.18)。見(jiàn)圖4E。

表1 納入8項(xiàng)研究的基本信息

圖1 HAS治療急性缺血性腦卒中系統(tǒng)評(píng)價(jià)文獻(xiàn)篩選流程圖Figure 1 Flow chart of screening for systematic evaluation of acute ischemic stroke by HAS

圖2 納入研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖Figure 2 Inclusion of research bias risk map

圖3 納入研究個(gè)體偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖Figure 3 Inclusion of the study individual risk risk map

2．4發(fā)表偏倚風(fēng)險(xiǎn)根據(jù)HSA用于急性缺血性腦卒中治療14 d時(shí)NIHSS評(píng)分及有效率的Meta分析數(shù)據(jù)，以各研究的OR值為橫坐標(biāo)、OR的標(biāo)準(zhǔn)誤為縱坐標(biāo)繪制倒漏斗圖(圖5A～B)，可見(jiàn)各研究點(diǎn)主要集中于漏斗圖中上部且分布基本對(duì)稱(chēng)，提示發(fā)表偏倚較小。

圖4 Meta分析森林圖A：NIHSS評(píng)分；B：14 d有效率；C：90 d有效率；D：48 h肺水腫或充血性心力衰竭發(fā)生率；E：24 h癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率Figure 4 Meta-analysis of forest map A：NIHSS score；B：14d effective；C：90d effective；D：48h pulmonary edema or congestive heart failure；E：24h symptomatic intracranial hemorrhage

圖5 倒漏斗圖A：14 dHINSS評(píng)分；B：14 d有效率Figure 5 Inverted funnel chart A：14dHINSS score；B：14d efficient

3 討論

白蛋白是人體內(nèi)含量最高的血漿蛋白，具有較多的生化特性。HSA對(duì)于急性缺血性腦卒中的神經(jīng)保護(hù)作用的可能機(jī)制[19，28]：增加血漿膠體滲透壓，增加血管內(nèi)血容量，稀釋血液，從而減輕缺血組織水腫，增加缺血區(qū)域血流灌注；另外HSA是有效的抗氧化劑，為缺血組織提供游離脂肪酸，降低內(nèi)源性和外源性氧化應(yīng)激，保護(hù)缺血區(qū)域神經(jīng)元及血管內(nèi)皮，減少缺血性損傷。最終達(dá)到減少腦水腫及腦梗死面積，改善患者神經(jīng)功能及生活自理等行為能力。本研究顯示，HSA用于急性缺血性腦卒中治療14 d時(shí)2組NIHSS評(píng)分及有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示在缺血性腦卒中急性期給予HSA可改善患者神經(jīng)功能，提高治療的有效率。但2組在HSA用于急性缺血性腦卒中治療90 d有效率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示HSA與常規(guī)治療相比有效率并不明顯。另外不排除兩個(gè)不同時(shí)段由于納入不同的研究而造成結(jié)果的不一致性。BELAYEV等[9]動(dòng)物模型試驗(yàn)表明，在SD大鼠大腦中動(dòng)脈阻塞后2 h、3 h、4 h及5 h的治療時(shí)間窗內(nèi)給予中等劑量(1.25 g/kg)人血白蛋白時(shí)，SD大鼠24 h、48 h及72 h神經(jīng)功能評(píng)分顯著提高，且總梗死面積顯著下降。KHATRI等對(duì)ALIAS研究試驗(yàn)數(shù)據(jù)重新分不同亞組進(jìn)行分析，從中選取NIHSS≥15的大面積腦梗死患者189例，評(píng)估治療組(100例)與對(duì)照組(89例)90 d時(shí)的有效率(mRS 0～1)仍無(wú)明顯差異(OR=1.632，CI0.719～3.708，P=0.241 9)，但對(duì)人群進(jìn)一步分層分析發(fā)現(xiàn)，發(fā)病2 h內(nèi)給予大劑量HSA時(shí)可能對(duì)90 d的有效率有利(OR=9.369，95%CI1.040～84.405，P=0.046 1)。故HSA對(duì)急性缺血性腦卒中患者的神經(jīng)保護(hù)作用仍需要根據(jù)患者NIHSS評(píng)分、HSA給藥時(shí)機(jī)等對(duì)不同的亞組進(jìn)行臨床隨機(jī)對(duì)照研究。

Meta分析顯示，2組肺水腫或充血性心力衰竭的發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示高劑量HSA可能引起肺水腫或充血性心力衰竭，回顧性研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于缺血性腦卒中患者充血性心力衰竭病史以及高劑量HSA(2.4 g/kg)的使用是心肺并發(fā)癥等不良事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，HSA的使用雖增加心肺不良事件發(fā)生，但不增加病死率。ALIAS試驗(yàn)[20]研究表明，HSA使用劑量2 g/kg時(shí)肺水腫或心力衰竭為輕中度，通過(guò)液體管理及利尿劑使用可控制。另有ALISAH試驗(yàn)也證實(shí)高劑量HSA可能引起容量相關(guān)性肺水腫及充血性心力衰竭，同時(shí)提到患者可耐受HSA 1.25 mg/kg×7 d的治療。而SHIN等[19]研究顯示，給予0.63～1.25 mg/kg的HSA后患者無(wú)明顯不良反應(yīng)發(fā)生，提示肺水腫或心力衰竭的發(fā)生可能與HSA的劑量有關(guān)。

本研究存在的局限性：(1)納入的8項(xiàng)研究中6項(xiàng)樣本量篇少，5項(xiàng)研究質(zhì)量偏低，可能對(duì)Meta分析結(jié)果造成一定的影響；(2)國(guó)外研究與國(guó)內(nèi)研究HSA給藥時(shí)機(jī)、給藥劑量及給藥療程等干預(yù)措施，以及療效的評(píng)價(jià)指標(biāo)等存在很大差異，也可能會(huì)對(duì)療效和安全性系評(píng)價(jià)結(jié)果造成影響。

本研究發(fā)現(xiàn)，大劑量HSA對(duì)急性缺血性腦卒中患者急性期(14 d)的神經(jīng)功能改善可能是有益的，對(duì)于90 d的有效性的研究可以參考患者NIHSS評(píng)分、HSA給藥時(shí)機(jī)、HSA給藥劑量等情況進(jìn)行評(píng)估。HSA急性缺血性腦卒中總體有效性仍需要大型隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)；本研究還發(fā)現(xiàn)，HSA存在劑量相關(guān)性肺水腫或充血性心力衰竭不良反應(yīng)，為了保證安全用藥過(guò)程中應(yīng)關(guān)注HSA給藥劑量以及患者是否存在心力衰竭疾病史等情況。