張金蘭 李朝霞 黃支隆 綜述 劉維佳 審校

(1.貴州醫(yī)科大學(xué)，貴州 貴陽(yáng) 550004；2.貴州省人民醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，貴州 貴陽(yáng) 550002)

1 姜黃素的生物學(xué)特性

1.1姜黃素的結(jié)構(gòu) 姜黃素的分子式為C21H20O6，其化學(xué)結(jié)構(gòu)如圖1所示，主鏈為不飽和酯及芳香族基團(tuán)，故而在水中的溶解度很低，是植物界少有的具有二酮色素的二酮類(lèi)化合物，1870年首次從姜黃中分離出來(lái)，1910年被發(fā)現(xiàn)其雙阿魏酰甲烷的化學(xué)結(jié)構(gòu)。姜黃素為橙黃色結(jié)晶粉末，味稍苦，是一種相對(duì)分子質(zhì)量較低的脂溶性多酚類(lèi)化合物，不溶于水和乙醚，溶于乙醇、丙二醇，易溶于冰醋酸和堿溶液。

圖1 姜黃素的化學(xué)結(jié)構(gòu)

1.2姜黃素的生物學(xué)作用 現(xiàn)有的研究已發(fā)現(xiàn)姜黃素具有抗炎、抗氧化、抗病毒、抗腫瘤、調(diào)脂、抗凝、抗纖維化、抗動(dòng)脈粥樣硬化等廣泛的藥理活性，且毒性低、不良反應(yīng)小。近年來(lái)，姜黃素得到了眾多研究者的青睞，越來(lái)越多的研究表明，姜黃素具有廣泛的治療特性，在多種疾病中具有良好的臨床應(yīng)用前景。

2 姜黃素在肺部疾病中的作用

2.1抗炎 炎癥是很多肺部疾病的誘因，也是影響肺部疾病預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，姜黃素能作用于炎癥反應(yīng)相關(guān)的許多分子靶標(biāo)來(lái)調(diào)控炎癥反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素可能通過(guò)細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(extracellular signal-regulated kinase，ERK)途徑抑制炎癥細(xì)胞因子，最終抑制脂多糖(lipopolysaccharides，LPS)誘導(dǎo)的氣道炎癥[1]，還可能與調(diào)節(jié)炎癥介質(zhì)的釋放順序有關(guān)[2]。姜黃素還能通過(guò)Notch1-GATA3信號(hào)途徑，對(duì)小鼠的急性呼吸道炎癥起保護(hù)作用[3]。此外，有毒金屬鎘可導(dǎo)致慢性炎癥性肺疾病如慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary diseases，COPD)，姜黃素可以阻止由人類(lèi)呼吸道上皮細(xì)胞和鎘引起的白介素-6(IL-6)及白介素-8(IL-8)的分泌，從而防止因吸入鎘而引起的呼吸道炎癥[4]。綜合來(lái)看，姜黃素可通過(guò)：(1)下調(diào)炎癥因子和上調(diào)抗炎因子降低中性粒細(xì)胞在肺內(nèi)的聚集；(2)下調(diào)一氧化氮、NF-κB、Notch1-GATA3等炎癥相關(guān)信號(hào)通路減輕宿主過(guò)度的炎癥反應(yīng)；(3)調(diào)節(jié)吞噬細(xì)胞的活性來(lái)改變免疫細(xì)胞的免疫功能，從而調(diào)控細(xì)胞增殖來(lái)影響其免疫功能。

2.2抗氧化、清除氧自由基 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，疾病的發(fā)生和自由基形成有關(guān)，姜黃素作為一種天然的抗氧化劑，其分子結(jié)構(gòu)中的酚性羥基可以捕獲或清除自由基，可調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞和炎癥細(xì)胞的氧化作用。體外刺激馬的中性粒細(xì)胞和人類(lèi)早幼粒白血病細(xì)胞(hl-60)，結(jié)果顯示新水溶性姜黃素(NDS27)顯著抑制兩種細(xì)胞類(lèi)型的活性，顯示很好的細(xì)胞內(nèi)抗氧化作用且呈劑量依賴性[5]。還有研究[6]發(fā)現(xiàn)，使用姜黃素治療大鼠COPD后，細(xì)胞色素C氧化酶的線粒體酶活性、琥珀酸脫氫酶、骨骼肌線粒體中的Na+/K+-ATP酶和Ca2+-ATP酶的活性都顯著增加，姜黃素可通過(guò)調(diào)節(jié)COPD大鼠骨骼肌中丙二醛、錳超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶、過(guò)氧化氫酶、IL-6和腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor，TNF-α)的含量來(lái)降低氧化應(yīng)激和炎癥，明顯改善了氣道炎癥和肺氣腫，改善COPD相關(guān)的骨骼肌功能障礙。持續(xù)的氧化應(yīng)激和氧化損傷可能導(dǎo)致慢性炎癥，姜黃素的抗炎作用與抗氧化作用密不可分，相互交叉重疊，部分已經(jīng)在抗炎部分提及的作用及機(jī)制，此處不再贅述。

2.3減輕氣道重塑 氣道重塑是哮喘慢性化、持續(xù)化和嚴(yán)重化的病理基礎(chǔ)，也是造成激素抵抗型哮喘的病理因素，直接影響哮喘治療及預(yù)后的主要原因。M.Karaman等[7]研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)姜黃素治療后的哮喘大鼠模型，其氣管壁厚度、平滑肌厚度均明顯減輕，說(shuō)明姜黃素能改善哮喘大鼠平滑肌敏感度及抑制氣道平滑肌細(xì)胞(airway smooth muscle cells，ASMC)增殖。高濃度的姜黃素能促進(jìn)ASMC凋亡，其機(jī)制與姜黃素上調(diào)caveolin-1的表達(dá)和阻斷ERK通道有關(guān)[8]。姜黃素還可通過(guò)減少轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1(transforming growth factor-β1，TGF-β1)合成分泌，抑制哮喘大鼠氣道膠原沉積，抑制ASMC的增殖從而發(fā)揮減輕氣道重塑的作用[9]。在封婷婷[10]的實(shí)驗(yàn)中，姜黃素管理后的哮喘大鼠氣道平滑肌厚度、氣道壁厚度、IP3R1的蛋白表達(dá)均明顯下降，這說(shuō)明姜黃素抑制哮喘大鼠氣道重塑還可能與IP3R1途徑有關(guān)。此外，姜黃素能降低血清和肺泡灌洗液中細(xì)胞間黏附分子-1(intercellular cell adhesion molecule-1，ICAM-1)含量，這可能是姜黃素抗氣道重塑的原因之一[11]。大量實(shí)驗(yàn)表明，姜黃素具有抑制氣道重塑、參與哮喘防治的作用，其機(jī)制比較復(fù)雜，在應(yīng)用于哮喘防治方面具有很大前景。

2.4抗肺纖維化 肺纖維化(pulmonary fibrosis，PF)是許多間質(zhì)性肺疾病的終末期改變，隨著工業(yè)社會(huì)的迅速發(fā)展，PF的患病率逐年上升。研究發(fā)現(xiàn)姜黃素對(duì)PF有明顯的治療作用。肌成纖維細(xì)胞(myofibroblast，MFB)由成纖維細(xì)胞活化而來(lái)，是PF的重要致病機(jī)理之一，姜黃素可誘導(dǎo)大鼠MFB凋亡來(lái)抑制PF的進(jìn)展，還可使成纖維細(xì)胞的細(xì)胞周期停滯來(lái)抑制肺成纖維細(xì)胞的活化及增殖[12]，它還能通過(guò)降低基質(zhì)金屬蛋白酶-9(matrix metalloprotein-9，MMP-9)的活性從而抑制小鼠PF模型的進(jìn)展[13]。機(jī)體內(nèi)氧化與抗氧化系統(tǒng)的失衡是PF另一個(gè)重要的發(fā)病機(jī)制，研究[14]發(fā)現(xiàn)，姜黃素不僅可以糾正氧化與抗氧化系統(tǒng)的失衡，還可調(diào)節(jié)自由基水平減輕肺組織的損傷，達(dá)到抑制PF的目的。姜黃素還可以通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞信號(hào)通路，如阻斷由TGF-β1介導(dǎo)的ERK通路，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)PF的抑制作用[15]。此外，對(duì)大鼠輻射照射模型的組織病理學(xué)的分析[16]發(fā)現(xiàn)，小細(xì)胞的累積、間質(zhì)性水腫、肺泡間隔層厚度、血管性纖維化以及在放射治療肺內(nèi)的塌陷均被姜黃素抑制，研究顯示長(zhǎng)期使用姜黃素治療可以減少因輻射而引起的肺部炎癥和纖維化。

2.5治療和預(yù)防肺癌 姜黃素是一種無(wú)毒安全有潛在抗癌活性的藥物，姜黃素可通過(guò)調(diào)控腫瘤細(xì)胞相關(guān)因子及信號(hào)傳導(dǎo)等途徑，發(fā)揮其抗腫瘤作用。姜黃素可以干擾人類(lèi)肺癌細(xì)胞(A549)的生長(zhǎng)周期，使肺癌A549細(xì)胞停滯于G1期從而抑制A549細(xì)胞增殖，其機(jī)制可能與上調(diào)B淋巴細(xì)胞瘤-2相關(guān)因子X(jué)基因(bcl-2-associated X，bax)的表達(dá)，下調(diào)B淋巴細(xì)胞瘤-2基因(B-cell lymphoma-2，bcl-2)的表達(dá)，活化下游Caspase-3信號(hào)，從而抑制細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[17]。姜黃素還可能通過(guò)抑制PI3K/Akt/mTOR途徑來(lái)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和自噬，從而抑制A549細(xì)胞的生長(zhǎng)[18]。姜黃素還是一種良好的血管生成抑制劑，可通過(guò)抗腫瘤細(xì)胞血管生成間接誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。研究[19]發(fā)現(xiàn)姜黃素可通過(guò)上調(diào)血管內(nèi)皮抑素(endostatin)及下調(diào)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的表達(dá)，抑制血管生長(zhǎng)進(jìn)而抑制入侵肺的腫瘤細(xì)胞的遷移，從而具有潛在的治療肺部腫瘤的作用。

2.6減少氣道黏液高分泌 在臨床實(shí)踐中，因氣道黏液高分泌導(dǎo)致氣道阻塞或窒息引發(fā)患者死亡的病例并不少見(jiàn)，慢性黏液高分泌已經(jīng)成為COPD和哮喘發(fā)病率和死亡率升高的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、蛋白酶失衡等都是參與氣道黏液高分泌的重要病理生理機(jī)制。表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)信號(hào)通路在這些機(jī)制中處于核心地位，在多種因素刺激下，EGFR被活化從而引起氣道黏蛋白表達(dá)增加。在卵清蛋白誘導(dǎo)的過(guò)敏性氣道炎癥的小鼠模型中，姜黃素能抑制氣道黏液的分泌并保持肺部結(jié)構(gòu)的完整性，降低氣道黏液高分泌且不損傷肺部的原有結(jié)構(gòu)[20]。在小鼠哮喘模型中，姜黃素減少了炎癥細(xì)胞的積累和杯細(xì)胞增生，改善了粘液分泌和氣道高反應(yīng)性，其機(jī)制可能是通過(guò)核因子E2相關(guān)因子2(Nrf2)/ 血紅素氧合酶1(heme oxygenase，HO)途徑來(lái)實(shí)現(xiàn)的[21]。

2.7對(duì)急性肺損傷的保護(hù)作用 急性肺損傷(acute lung injury，ALI)是很多危急重癥的常見(jiàn)并發(fā)癥，姜黃素作為一種天然的抗氧化劑，可以作為一種替代療法治療ALI。研究[22]發(fā)現(xiàn)，姜黃素可以抑制糖尿病大鼠肺中NF-κB的活化，從而減少肺炎反應(yīng)和氧化應(yīng)激，最終緩解糖尿病引起的肺損傷；同理，姜黃素還可以通過(guò)抑制NF-κB介導(dǎo)的炎癥基因的表達(dá)來(lái)保護(hù)肺移植相關(guān)的損傷。姜黃素對(duì)小鼠的缺血后再灌注損傷有一定的保護(hù)作用，可能通過(guò)抑制NF-κB、ICAM-1、MMP-9和caspase-3的表達(dá)來(lái)實(shí)現(xiàn)[23]。姜黃素還可抑制機(jī)械通氣所致的炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激失衡，對(duì)機(jī)械通氣所致肺損傷(ventilator-induced lung injury，VILI)產(chǎn)生保護(hù)作用，給姜黃素預(yù)先給藥還可減輕單肺通氣所誘發(fā)的肺損傷，其機(jī)制可能與Nrf2蛋白表達(dá)上調(diào)有關(guān)[24]，還可能與其抑制c-Jun氨基末端激酶(c-jun n-terminal kinase，JNK)誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡有關(guān)[25]。用姜黃素預(yù)處理金黃色葡萄球菌誘導(dǎo)的急性肺損傷模型，發(fā)現(xiàn)姜黃素能顯著減弱金葡菌引起的肺炎、屏障破裂、肺水腫和血管滲漏等病理變化，減弱了纖溶酶原激活物抑制劑-1的活性，減少了中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，同時(shí)減少了促炎細(xì)胞因子和趨化因子，說(shuō)明姜黃素能通過(guò)多路徑減輕金黃色葡萄球菌引起的急性肺損傷[26]。姜黃素對(duì)病毒引起的急性肺損傷也有保護(hù)作用[27]。

3 小結(jié)與展望

隨著經(jīng)濟(jì)社會(huì)的不斷發(fā)展，礦物質(zhì)粉塵、空氣污染物、香煙煙霧、化學(xué)藥物和射線等有害物質(zhì)已成為急性和慢性肺部疾病重要致病因素，不斷開(kāi)發(fā)新藥顯得尤為重要。目前，植物來(lái)源的藥物越來(lái)越受重視，姜黃素在肺部疾病中具有抗炎、清除自由基、抗氧化、減輕氣道重塑、減少氣道黏液高分泌、抗肺纖維化等作用。對(duì)姜黃素作用機(jī)制的研究雖已深入到細(xì)胞和分子水平，但由于姜黃素對(duì)多個(gè)分子靶點(diǎn)的結(jié)合行為主要表現(xiàn)為調(diào)節(jié)作用，而不是直接抑制，姜黃素成為候選藥物進(jìn)入臨床還有一段距離，因此，姜黃素分子靶點(diǎn)和調(diào)控機(jī)制仍需更深入的研究。此外，由于姜黃素溶解度小，在體內(nèi)又易被代謝，血藥濃度很低，使得病灶中維持有效藥物濃度比較困難，解決姜黃素溶解度和生物利用率應(yīng)當(dāng)成為研究重點(diǎn)方向。最新研究顯示，姜黃素和透明質(zhì)酸可以產(chǎn)生一種協(xié)同增強(qiáng)效應(yīng)從而提高姜黃素的霧化性能[28]，人們利用一種親水脂分子組成的囊泡裝載姜黃素微粒制作姜黃素吸入劑型從而改善姜黃素的吸收[29]。因此，未來(lái)應(yīng)該重點(diǎn)對(duì)姜黃素開(kāi)展藥物劑型、給藥方式以及藥物結(jié)構(gòu)改造等方面的研究，使姜黃素成為更實(shí)用、高效、低毒的新型藥物。