劉付俊業(yè) 邱嘉華

深圳市龍華區(qū)人民醫(yī)院消化內(nèi)科(518109)

背景：腸道動(dòng)力障礙是急性胰腺炎(AP)病情進(jìn)展的重要環(huán)節(jié)，興奮性與抑制性胃腸激素失衡可能是重度AP(SAP)患者出現(xiàn)腸道動(dòng)力障礙的關(guān)鍵原因之一。目的：探討AP患者血清促炎細(xì)胞因子與空腹胃腸激素之間的關(guān)系及其臨床意義。方法：2016年6月—2017年6月深圳市龍華區(qū)人民醫(yī)院收治的90例AP患者納入研究，其中輕度AP(MAP) 60例，SAP 30例，同期健康體檢者65例作為對(duì)照組。以ELISA法檢測(cè)血清腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、IL-8和空腹5-羥色胺(5-HT)、胃動(dòng)素(MTL)、膽囊收縮素(CCK)水平，分析促炎細(xì)胞因子與胃腸激素之間以及兩者與AP嚴(yán)重程度之間的相關(guān)性。結(jié)果：MAP組和SAP組血清TNF-α、IL-6、IL-8和5-HT水平高于對(duì)照組，MTL、CCK水平低于對(duì)照組，SAP組改變更為顯著，與MAP組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。各促炎細(xì)胞因子與各胃腸激素之間均存在顯著相關(guān)性(P<0.05)，且兩者均與AP嚴(yán)重程度相關(guān)(P<0.05)。結(jié)論：胃腸激素5-HT、MTL、CCK與AP嚴(yán)重程度和血清促炎細(xì)胞因子之間存在顯著相關(guān)性，可能為AP的臨床診斷和病情評(píng)估提供參考。

急性胰腺炎(acute pancreatitis,AP)是消化內(nèi)科常見(jiàn)的急腹癥，系指由多種病因引起胰酶激活，繼以胰腺局部炎癥反應(yīng)，可伴或不伴其他器官功能改變，常見(jiàn)病因包括膽石癥、高三酰甘油血癥、酗酒等，高鈣血癥、手術(shù)和損傷等亦可引起AP[1]。近年來(lái)，隨著國(guó)人生活水平的提高，AP發(fā)病率逐年升高。

炎癥介質(zhì)如腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、IL-8等大量釋放在AP的發(fā)生和進(jìn)展中起重要作用[2]。胃腸激素的主要生理功能是調(diào)節(jié)消化腺分泌和消化道運(yùn)動(dòng)、調(diào)節(jié)其他激素的釋放以及營(yíng)養(yǎng)作用，其分泌紊亂與多種消化系統(tǒng)疾病的發(fā)生、發(fā)展有密切聯(lián)系。臨床上重度AP(SAP)患者常出現(xiàn)腹脹、腸麻痹、腹內(nèi)壓增高等腸道動(dòng)力障礙表現(xiàn)，SAP早期腸道動(dòng)力障礙與疾病進(jìn)展和預(yù)后不良密切相關(guān)[3-4]。本研究旨在探討AP患者血清促炎細(xì)胞因子TNF-α、IL-6、IL-8與空腹胃腸激素5-羥色胺(5-HT)、胃動(dòng)素(MTL)、膽囊收縮素(CCK)之間的關(guān)系及其臨床意義，以期為AP的診斷和治療提供參考。

對(duì)象與方法

一、研究對(duì)象

連續(xù)納入2016年6月—2017年6月深圳市龍華區(qū)人民醫(yī)院收治的AP患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①診斷符合《中國(guó)急性胰腺炎診治指南(2013年，上海)》[1]；②年齡18～70歲；③本次入院前未經(jīng)其他醫(yī)院救治；④神志清楚，配合診治。排除標(biāo)準(zhǔn)：①感染性疾??；②其他消化系統(tǒng)疾??；③心、肺功能不全。結(jié)果共90例AP患者納入研究，根據(jù)AP診治指南中的分級(jí)診斷標(biāo)準(zhǔn)，輕度AP(MAP) 60例，SAP 30例，無(wú)中度AP(MSAP)患者。選取同期行健康體檢且無(wú)異常發(fā)現(xiàn)者65例作為對(duì)照組。研究方案經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，受檢者均簽署知情同意書(shū)。

二、方法

AP患者于入院后次日清晨抽取空腹外周靜脈血5 mL，對(duì)照組于健康檢查時(shí)抽取空腹外周靜脈血5 mL，操作嚴(yán)格按世界衛(wèi)生組織采血指南進(jìn)行。離心分離血清，4 ℃冰箱保存。采用ELISA法檢測(cè)TNF-α、IL-6、IL-8和5-HT、MTL、CCK水平，相應(yīng)試劑盒均為碧云天生物技術(shù)有限公司產(chǎn)品，操作嚴(yán)格按試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié) 果

一、一般情況

90例入選AP患者中男性53例，女性37例，男女比例為1.4∶1；年齡20～70歲，平均(47.1±6.9)歲；病程(9.7±1.5) h。60例MAP患者中男性34例，女性26例，年齡20～66歲，平均(46.5±6.7)歲；30例SAP患者中男性19例，女性11例，年齡35～70歲，平均(50.2±5.3)歲。AP病因：酗酒16例，暴飲暴食42例，膽道疾病32例。65例健康對(duì)照者中男性35例，女性30例，年齡35～70歲，平均(49.5±6.3)歲。各組間性別構(gòu)成、平均年齡、MAP組與SAP組間平均病程、病因差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

二、血清促炎細(xì)胞因子水平

MAP組和SAP組血清TNF-α、IL-6、IL-8水平均高于對(duì)照組，三組間總體差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，以SAP組升高更為顯著，與MAP組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(表1)。

表1 三組血清促炎細(xì)胞因子水平比較

三、空腹血清胃腸激素水平

MAP組和SAP組血清5-HT水平高于對(duì)照組，MTL、CCK水平低于對(duì)照組，三組間總體差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，以SAP組變化更為顯著，與MAP組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(表2)。

表2 三組空腹血清胃腸激素水平比較

四、促炎細(xì)胞因子、空腹胃腸激素與AP嚴(yán)重程度的相關(guān)性

Logistic回歸分析顯示，血清各促炎細(xì)胞因子和各胃腸激素水平均與AP嚴(yán)重程度相關(guān)(P<0.05)，其中TNF-α、IL-6、IL-8和5-HT為正相關(guān)，MTL、CCK為負(fù)相關(guān)(表3)。

表3 促炎細(xì)胞因子、空腹胃腸激素與AP嚴(yán)重程度的相關(guān)性(Logistic回歸分析)

五、促炎細(xì)胞因子與空腹胃腸激素的相關(guān)性

Spearman相關(guān)系數(shù)分析顯示，血清TNF-α、IL-6、IL-8與空腹5-HT、MTL、CCK之間均存在顯著相關(guān)性(P<0.05)，5-HT與促炎細(xì)胞因子呈正相關(guān)，MTL、CCK則與促炎細(xì)胞因子呈負(fù)相關(guān)(表4)。

表4 促炎細(xì)胞因子和空腹胃腸激素的相關(guān)性(Spearman相關(guān)系數(shù))

討 論

近年AP發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，病死率居高不下。AP發(fā)生和進(jìn)展的病理基礎(chǔ)主要包括炎癥介質(zhì)過(guò)度釋放、微循環(huán)障礙、氧自由基損傷、胰酶分泌等。SAP時(shí)機(jī)體釋放大量炎癥介質(zhì)如TNF-α、IL-6等，并進(jìn)一步刺激其他炎癥因子合成、釋放，形成炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，誘導(dǎo)全身性炎癥反應(yīng)綜合征，最終導(dǎo)致多器官功能障礙。腸道動(dòng)力障礙是AP病情進(jìn)展的重要環(huán)節(jié)，動(dòng)力障礙導(dǎo)致腸道內(nèi)細(xì)菌大量繁殖，進(jìn)而在腸黏膜屏障損傷的基礎(chǔ)上發(fā)生細(xì)菌和內(nèi)毒素移位，造成胰腺壞死組織感染、膿毒血癥、多器官功能衰竭，使患者病死率增高[3-4]。胃腸激素是一類(lèi)由胃腸道黏膜層細(xì)胞以及胰腺內(nèi)分泌細(xì)胞和旁分泌細(xì)胞合成的生物活性物質(zhì)，可通過(guò)多種途徑對(duì)胃腸道分泌、運(yùn)動(dòng)、吸收功能進(jìn)行調(diào)節(jié)。興奮性與抑制性胃腸激素失衡可能是SAP患者出現(xiàn)腸道動(dòng)力障礙的關(guān)鍵原因之一。關(guān)于AP時(shí)促炎細(xì)胞因子和空腹胃腸激素水平的關(guān)系，目前鮮有文獻(xiàn)報(bào)道。本研究測(cè)定AP患者血清促炎細(xì)胞因子和空腹胃腸激素水平，并分析兩者之間以及兩者與病情嚴(yán)重程度之間的相關(guān)性。

TNF-α是一種主要由激活的單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的促炎細(xì)胞因子，在炎癥反應(yīng)中起始動(dòng)和核心作用，是AP發(fā)生中最早升高的細(xì)胞因子之一，能刺激或促進(jìn)IL-1、IL-6、IL-8等其他促炎細(xì)胞因子釋放，使炎癥級(jí)聯(lián)放大，與AP病情進(jìn)展密切相關(guān)[2,5]。IL-6是一種急性時(shí)相反應(yīng)期炎癥因子，可作為AP嚴(yán)重程度和預(yù)后的早期預(yù)測(cè)指標(biāo)，研究顯示IL-6誘發(fā)的炎癥反應(yīng)在很大程度上是通過(guò)誘導(dǎo)以IL-8為代表的趨化因子產(chǎn)生而實(shí)現(xiàn)的[2]。本研究結(jié)果顯示，AP患者血清TNF-α、IL-6、IL-8水平在發(fā)病早期即顯著升高，并與病情嚴(yán)重程度密切相關(guān)，與既往研究發(fā)現(xiàn)相符[6-9]。

5-HT是一種常見(jiàn)的血管活性物質(zhì)，人體內(nèi)90%的5-HT由腸嗜鉻細(xì)胞合成、分泌，主要通過(guò)激動(dòng)相應(yīng)受體，引起胃腸道平滑肌收縮，促進(jìn)腸蠕動(dòng)。有研究顯示SAP腸道動(dòng)力障礙可反射性地引起腸嗜鉻細(xì)胞合成、分泌5-HT增加，致血清5-HT水平升高[10]。MTL主要由分布于十二指腸和空腸上段的M細(xì)胞分泌，可作用于平滑肌上的MTL受體，引起平滑肌收縮，促進(jìn)胃腸運(yùn)動(dòng)及其內(nèi)容物轉(zhuǎn)運(yùn)[3-4]。CCK由十二指腸和空腸黏膜的I細(xì)胞分泌，可刺激膽囊收縮和胰腺分泌，亦可促進(jìn)胃腸道平滑肌收縮，對(duì)腸道運(yùn)動(dòng)具有促進(jìn)作用[3-4]。既往對(duì)AP患者血清胃腸激素水平的研究顯示，其血清5-HT水平較健康人顯著升高[11]，MTL、CCK水平較健康人顯著降低[12-15]，病情越重，胃腸激素水平變化越為明顯[12-14]，并可隨病情好轉(zhuǎn)而逐漸恢復(fù)[11,13-15]。但亦有研究[14]顯示SAP患者入院時(shí)血清5-HT水平較健康人顯著降低，其后隨時(shí)間延長(zhǎng)逐漸升高。本研究中MAP和SAP患者空腹血清5-HT水平較健康人顯著升高，MTL、CCK水平則較健康人顯著降低，SAP患者改變更為明顯，與既往研究結(jié)果基本相符，表明血清胃腸激素水平的變化與AP嚴(yán)重程度有關(guān)，可反映AP病情進(jìn)展。AP發(fā)生后，患者采取禁食，胃腸運(yùn)動(dòng)減弱，且胰腺功能受損，MTL、CCK分泌減少可能與之有關(guān)。

本研究還采用Logistic回歸分析了各促炎細(xì)胞因子和胃腸激素與AP嚴(yán)重程度的關(guān)系，結(jié)果顯示TNF-α、IL-6、IL-8和5-HT水平與AP嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，MTL、CCK水平與AP嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)，進(jìn)一步證明了胃腸激素與AP嚴(yán)重程度之間的相關(guān)性。而Spearman相關(guān)系數(shù)分析顯示，各促炎細(xì)胞因子與各胃腸激素之間均存在顯著相關(guān)性，其中MTL與IL-8之間的rs絕對(duì)值高達(dá)0.921，提示空腹血清胃腸激素檢測(cè)可能有助于AP的診斷和病情評(píng)估，而促炎細(xì)胞因子與胃腸激素聯(lián)合檢測(cè)可能進(jìn)一步提高診斷和評(píng)估的準(zhǔn)確性。

本研究同時(shí)分析TNF-α、IL-6、IL-8和5-HT、MTL、CCK與AP嚴(yán)重程度之間的相關(guān)性，以及TNF-α、IL-6、IL-8與5-HT、MTL、CCK之間的相關(guān)性，使研究結(jié)果更為科學(xué)、嚴(yán)謹(jǐn)。研究的不足之處主要在于樣本量較小，以及未納入更多全身性炎癥反應(yīng)指標(biāo)進(jìn)行分析。綜上所述，血清TNF-α、IL-6、IL-8和空腹5-HT水平與AP嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，MTL、CCK水平與AP嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)，各促炎細(xì)胞因子與各胃腸激素之間均存在顯著相關(guān)性。綜合分析上述指標(biāo)，可能為AP的臨床診斷、鑒別診斷和病情評(píng)估提供參考。