汪念東，徐先進(jìn)，農(nóng)彥林，程恭敏，燕翔，王安才

造影劑腎病(CIN)多見(jiàn)于反復(fù)大量造影劑應(yīng)用者中，在心內(nèi)科以冠心病支架植入術(shù)后患者為著，是心臟病學(xué)與腎臟病學(xué)共同面臨的臨床熱點(diǎn)[1]，對(duì)CIN防治已成為重要的醫(yī)學(xué)課題之一，目前對(duì)造影劑腎病與炎性因子Lp-PLA2及NLR相關(guān)方面研究較少，現(xiàn)觀察術(shù)前不同劑量的阿托伐他汀聯(lián)合水化療法對(duì)老年冠心病患者PCI術(shù)后造影劑腎病的影響，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2014年7月—2018年8月南京鼓樓醫(yī)院集團(tuán)安慶市石化醫(yī)院心血管內(nèi)科擇期行PCI術(shù)的老年冠心病患者60例作為研究對(duì)象,以隨機(jī)數(shù)字表法分為強(qiáng)化組與常規(guī)組各30例，2 組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0．05)，見(jiàn)表 1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過(guò)，全部患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書。

表1 2組患者基線臨床資料比較

1.2 選擇標(biāo)準(zhǔn) (1)入選標(biāo)準(zhǔn):冠心病診斷符合 2010 年中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)制定的標(biāo)準(zhǔn)，均經(jīng)嚴(yán)格藥物治療后，擇期行冠狀動(dòng)脈支架植入手術(shù)。順利完成冠狀動(dòng)脈造影及 PCI術(shù)且病歷資料完整，患者依從性好，愿意配合臨床治療觀察，患者術(shù)前肌酐正常或僅輕度異常(血肌酐 <150 μmol/L)。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：既往行PCI史；年齡>85歲；近期使用過(guò)造影劑及腎臟毒性藥物；有造影劑過(guò)敏、腎臟疾病史；急慢性腎衰竭及血透治療；嚴(yán)重的急性心力衰竭；嚴(yán)重肝功能不全；急性心肌梗死行急診手術(shù)；發(fā)熱及感染性疾病者；預(yù)計(jì)隨訪時(shí)間 <1個(gè)月患者。

1.3 治療方法 常規(guī)組給予小劑量阿托伐他汀聯(lián)合水化療法，阿托伐他汀(輝瑞制藥有限公司生產(chǎn))20 mg/d,睡前口服，于術(shù)前24 h及術(shù)后服用，1次/d；圍術(shù)期用生理鹽水水化治療，術(shù)前4 h開始以1.0 ml·kg-1·h-1靜脈滴注至術(shù)后12h。水化過(guò)程中，嚴(yán)密觀察患者的心功能。強(qiáng)化組給予大劑量阿托伐他汀聯(lián)合水化療法(同常規(guī)組)，術(shù)前24 h阿托伐他汀40 mg/d，PCI術(shù)后繼續(xù)服用40 mg/d，睡前口服，1次/d，持續(xù)用藥1周后改為20 mg/d 。

冠狀動(dòng)脈造影及PCI術(shù)由本院熟練醫(yī)師操作，選用造影劑碘佛醇注射液(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn))，Seldigner穿刺法穿刺橈動(dòng)脈，經(jīng)6F橈動(dòng)脈鞘將造影導(dǎo)管送入左、右冠狀動(dòng)脈開口處注射碘佛醇，根據(jù)造影結(jié)果選擇行PCI術(shù)。

1.4 觀測(cè)指標(biāo)與方法 (1)造影劑腎病發(fā)生率：根據(jù)2011年歐洲泌尿放射學(xué)會(huì)指南標(biāo)準(zhǔn)[2]，以術(shù)前腎功能為基礎(chǔ)參考值，在應(yīng)用含碘造影劑后，排除其他原因?qū)е履I損害的情況下，48 h內(nèi)復(fù)查血清肌酐，將其絕對(duì)值升高44 μmol/ L或較基礎(chǔ)值升高25%診斷為CIN。(2)所有受試對(duì)象晚餐后禁食12 h，于術(shù)前72 h內(nèi)及PCI術(shù)后48 h清晨空腹靜脈抽取肘正中靜脈血5 ml，離心取血清備檢。①腎功能：血肌酐(SCr)、胱抑素C(Cys C)、β2微球蛋白(β2-MG)等指標(biāo)，由BEKMAN公司 AU5800全自動(dòng)生化儀測(cè)定；②炎性因子：用日本SYSMEX公司 XN-1000型血細(xì)胞分析儀及配套試劑和質(zhì)控品，檢測(cè)血常規(guī)，根據(jù)血常規(guī)測(cè)定結(jié)果中的中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)結(jié)果計(jì)算出患者的中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(NLR)；用重慶中元生物ZYBIO-Q7分析儀及試劑盒，根據(jù)試劑盒說(shuō)明書步驟檢測(cè)脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2(Lp-PLA2)。(3)不良反應(yīng) ：胃腸道反應(yīng)、皮疹、肌痛、關(guān)節(jié)疼痛、轉(zhuǎn)氨酶升高等。

2 結(jié) 果

2.1 造影劑腎病發(fā)生率比較 強(qiáng)化組造影劑腎病發(fā)生率明顯低于常規(guī)組(3.33% vs. 26.67%，χ2=4.706，P=0.030)。

2.2 腎功能比較 2組術(shù)前血清SCr、β2-MG、Cys C水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，術(shù)后2組均高于術(shù)前(P<0.01)，且強(qiáng)化組均低于常規(guī)組(P<0.05)；2組術(shù)前eGFR水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，常規(guī)組術(shù)后eGFR水平低于術(shù)前(P<0.05)，強(qiáng)化組術(shù)后亦降低，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，且強(qiáng)化組高于常規(guī)組(P<0.05)，見(jiàn)表2。

2.3 炎性因子比較 2組術(shù)前Lp-PLA2及NLR水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，術(shù)后2組均高于術(shù)前(P<0.01)，且強(qiáng)化組均低于常規(guī)組(P<0.01)，見(jiàn)表3。

表2 2組治療前后腎功能指標(biāo)比較

表4 2組造影劑腎病及其他不良反應(yīng)發(fā)生率比較 [例(%)]

表3 2組治療前后炎性因子水平比較

2.4 不良反應(yīng)比較 2組總不良反應(yīng)發(fā)生率比較無(wú)明顯差異(χ2=0.417,P=0.519)，見(jiàn)表4。

3 討 論

隨著造影劑在影像學(xué)檢查及各種介入治療機(jī)會(huì)的增多，造影劑造成的腎功能損害也隨之增加，同時(shí)伴隨患者病死率上升、治療費(fèi)用增加和住院時(shí)間延長(zhǎng)等問(wèn)題也日益突出。目前臨床對(duì)于冠心病患者的治療，主要通過(guò)PCI手術(shù)，但由于老年患者較多，因其自身腎功能處于逐漸衰退狀態(tài)，加上老年患者冠狀動(dòng)脈病變復(fù)雜，造影劑使用劑量過(guò)大，PCI相關(guān)性CIN也逐漸成為CIN的主要原因。常規(guī)冠狀動(dòng)脈造影檢查所用的造影劑將使得CIN風(fēng)險(xiǎn)率增加0.62%，但是行PCI術(shù)治療的冠心病患者所用造影劑的量較高，CIN發(fā)生率高達(dá)14.3%[3]。CIN發(fā)生的具體機(jī)制尚不清楚，目前研究認(rèn)為，腎臟血管收縮引起腎臟髓質(zhì)缺血，在缺血基礎(chǔ)上發(fā)生氧化應(yīng)激、炎性反應(yīng)以及自由基的產(chǎn)生對(duì)腎小管的直接損傷和免疫介導(dǎo)以及腎小管堵塞等因素都參與了CIN發(fā)生的病理生理過(guò)程。充分的靜脈水化治療可以在短時(shí)間內(nèi)給予靜脈內(nèi)充分的液體輸注，增加腎皮質(zhì)血流灌注量，利用腎小球內(nèi)液體的高容量，下調(diào)血漿內(nèi)造影劑高濃度造成的滲透性損傷，以及沖淡高濃度造影劑對(duì)于腎小管上皮細(xì)胞的毒性損傷程度，是目前公認(rèn)的預(yù)防造影劑腎病的措施[4-5]。因此， 2組患者均給予水化治療，在此基礎(chǔ)上聯(lián)用阿托伐他汀，以盡量減少造影劑對(duì)腎功能的損害。

阿托伐他汀可通過(guò)抑制羥甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶活性發(fā)揮調(diào)脂、穩(wěn)定斑塊、抗動(dòng)脈粥樣硬化、抗炎、抗細(xì)胞增殖作用、抗氧化應(yīng)激及改善腎臟血管內(nèi)皮功能等多種生物學(xué)效應(yīng)。本研究顯示，經(jīng)強(qiáng)化阿托伐他汀治療后，可以降低造影劑對(duì)PCI術(shù)后患者腎功能的損害作用，同時(shí)在一定程度上也降低了CIN發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，推測(cè)可能與該藥物改善血管內(nèi)皮功能、增加血流灌注有關(guān)[6]，從而改善腎小球?yàn)V過(guò)功能，促進(jìn)SCr等物質(zhì)排泄。Bidram 等[7]報(bào)道冠狀動(dòng)脈造影前予80 mg阿托伐他汀較安慰劑組能明顯降低術(shù)后SCr 水平，并提高 eGFR，這與本結(jié)果相一致。他汀類藥物在預(yù)防CIN方面的作用與不同劑量有關(guān)。Su等[8]薈萃分析發(fā)現(xiàn)，高劑量阿托伐他汀組CIN發(fā)生率明顯低于低劑量阿托伐他汀組。許小進(jìn)等[9]研究發(fā)現(xiàn)，40 mg阿托伐他汀預(yù)處理對(duì)冠狀動(dòng)脈造影后CIN的預(yù)防是安全有效的。因中國(guó)人群對(duì)他汀類藥物的耐受性相對(duì)較差，再結(jié)合其他相關(guān)研究，故本強(qiáng)化組采用40 mg/d劑量。強(qiáng)化組治療期間主要不良反應(yīng)發(fā)生率雖高于常規(guī)組(16.33% vs. 12.50% )，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，考慮可能與例數(shù)較少及其他影響因素有關(guān)。

有研究顯示，造影劑腎病發(fā)病與機(jī)體炎性反應(yīng)關(guān)系密切，特別是老年P(guān)CI術(shù)后患者，血清中炎性因子水平越高，血管內(nèi)皮細(xì)胞缺血缺氧損傷越明顯，可引起腎臟皮質(zhì)血流低灌注[10]，導(dǎo)致CIN的發(fā)生 。NLR是中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的比值，是近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的一種新的炎性指標(biāo)，可以更穩(wěn)定地反映機(jī)體的炎性反應(yīng)狀態(tài)。丁丁等[11]研究顯示，在中青年正常高值血壓并有動(dòng)脈硬化者的NLR顯著升高，在糾正年齡和收縮壓等因素后，NLR仍然是動(dòng)脈硬化的危險(xiǎn)因素。NLR也與ACS病情嚴(yán)重程度正相關(guān)[12]。另外，研究提示 NLR與心力衰竭、穩(wěn)定型及不穩(wěn)定型心絞痛患者的發(fā)病率和病死率相關(guān)[13]。而Lp-PLA2是由成熟的淋巴細(xì)胞及巨噬細(xì)胞合成和分泌的，來(lái)源于炎性細(xì)胞的磷脂酶類，且受炎性介質(zhì)的調(diào)節(jié)，80%與低密度脂蛋白結(jié)合后可水解低密度脂蛋白上的氧化卵磷脂，從而形成促炎性物質(zhì)和促動(dòng)脈粥樣硬化作用。在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的壞死核心區(qū)中Lp-PLA 2的表達(dá)水平明顯升高。最新證據(jù)表明，腎功能受損時(shí)可以上調(diào)單核細(xì)胞Lp-PLA2 mRNA的表達(dá)，進(jìn)而使Lp-PLA2活性升高[14]。CysC不僅可以作為腎功能損害的評(píng)價(jià)指標(biāo)，還可參與血管壁重構(gòu)及血管內(nèi)皮細(xì)胞炎性反應(yīng)過(guò)程[15]。本研究發(fā)現(xiàn)，強(qiáng)化組術(shù)后SCr、β2-MG及Cys C水平呈下降趨勢(shì)，低于常規(guī)組，同時(shí)強(qiáng)化組術(shù)后Lp-PLA2及NLR等炎性因子指標(biāo)也呈下降趨勢(shì)，雖高于術(shù)前但低于常規(guī)組。表明機(jī)體炎性反應(yīng)在CIN發(fā)病機(jī)制中起著重要的作用，而大劑量阿托伐他汀更能顯著抑制炎性反應(yīng)的進(jìn)展，改善腎臟血管內(nèi)皮功能及腎臟皮質(zhì)血流灌注，從而達(dá)到保護(hù)腎功能的作用，降低CIN的發(fā)生率。

阿托伐他汀是如何通過(guò)具體的作用機(jī)制有效抑制炎性反應(yīng)從而阻止CIN發(fā)生和發(fā)展的？CIN的發(fā)生和發(fā)展是否還有其他機(jī)制起著主導(dǎo)作用？ 這些問(wèn)題有待以后進(jìn)一步研究及完善。大劑量阿托伐他汀聯(lián)合水化療法，能夠?qū)夏旯谛牟』颊逷CI術(shù)后腎功能起到保護(hù)作用，造影劑腎病發(fā)生率低，藥物不良反應(yīng)少，臨床應(yīng)用價(jià)值較高，值得進(jìn)一步推廣。

利益沖突：無(wú)

作者貢獻(xiàn)聲明

汪念東、徐先進(jìn)：設(shè)計(jì)研究方案，實(shí)施研究過(guò)程，論文撰寫；農(nóng)彥林、程恭敏：分析試驗(yàn)數(shù)據(jù)，資料搜集整理，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析；燕翔：課題設(shè)計(jì)，分析試驗(yàn)數(shù)據(jù)，論文修改；王安才：提出研究思路，論文審核