徐濤，秦聰綜述 張杰審校

膿毒癥是ICU患者高病死率的原因之一，它引發(fā)機(jī)體發(fā)生一系列嚴(yán)重的炎性反應(yīng)，導(dǎo)致循環(huán)血流動力學(xué)改變和組織損傷，常常可同時引發(fā)腎和肺的功能衰竭，所以，當(dāng)患者同時發(fā)生急性腎損傷(AKI)和急性肺損傷(ALI)時，理解二者之間的相互作用及其機(jī)制是在膿毒癥的發(fā)生過程中給予干預(yù)，對癥支持治療及阻斷其向更嚴(yán)重發(fā)展的關(guān)鍵。

膿毒癥可導(dǎo)致AKI，腎臟會出現(xiàn)急性腎小管損傷，以腎小管細(xì)胞死亡和脫落的壞死細(xì)胞進(jìn)入管腔內(nèi)為特征[1]。除了與短期病死率有關(guān)外，AKI 還與以后發(fā)生慢性腎臟病(CKD)、終末期腎衰(ESRD)和長期死亡風(fēng)險增加有關(guān)[2]。膿毒癥也是引起ALI的主要原因，并且和更嚴(yán)重的急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)發(fā)生進(jìn)程相關(guān)[3]。其病理進(jìn)程主要由中性粒細(xì)胞依賴的和血小板依賴的肺內(nèi)皮細(xì)胞和上皮細(xì)胞屏障損傷引發(fā)，這將會導(dǎo)致富含纖維蛋白的組織液、紅細(xì)胞和中性粒細(xì)胞進(jìn)入肺泡，導(dǎo)致肺泡表面活性物質(zhì)失活，最終導(dǎo)致組織病變和肺功能降低。AKI、ALI與膿毒癥是3個不同的病種，但是在ICU重度感染患者的疾病發(fā)展過程中，它們常常同時存在并密不可分，膿毒癥是引發(fā)AKI和ALI的首要原因，并且診斷中包含有AKI或者ALI的同時，常常也要考慮患者是否有膿毒癥。這3種疾病是否由相似的機(jī)制聯(lián)系導(dǎo)致疾病的發(fā)生和發(fā)展，膿毒癥發(fā)生時肺和腎是否能夠相互影響，潛在的治療方案有哪些，文章對此進(jìn)行綜述。

1 膿毒性AKI和ALI

1.1 膿毒癥 膿毒癥的定義為宿主對感染反應(yīng)失調(diào)引起的威脅生命的器官功能障礙(OD)[4]，強(qiáng)調(diào)了OD是膿毒癥預(yù)后不良的關(guān)鍵危險因素，在感染控制之前應(yīng)及時治療OD。AKI和ALI均是嚴(yán)重膿毒癥患者最常見的OD，使患者的病死率大幅增加[4-5]。因此，應(yīng)深入分析膿毒性AKI與ALI是否由相似的潛在機(jī)制聯(lián)系導(dǎo)致疾病的發(fā)生和發(fā)展，并且膿毒癥的治療應(yīng)該更多地集中在膿毒性AKI和ALI方面。

1.2 膿毒性AKI 鑒于與AKI有關(guān)的主要臨床病癥，包括膿毒癥、大手術(shù)、心力衰竭和低容量血癥都與休克有關(guān)[6]，因此傳統(tǒng)觀點認(rèn)為，在宏觀血流動力學(xué)改變的基礎(chǔ)上將所有的AKI歸因于缺血。然而，越來越多的動物模型和人類研究都表明膿毒性AKI的發(fā)生并不是因為腎血漿流量的降低，相反，可以在腎血漿流量增加時發(fā)生[7]。組織學(xué)上看，膿毒性AKI表現(xiàn)為腎小管細(xì)胞損傷伴頂端空泡化，但沒有管狀壞死和廣泛的細(xì)胞凋亡[8]。在功能上，膿毒癥誘導(dǎo)的AKI表現(xiàn)為腎小球濾過率(GFR)、肌酐清除率急劇降低和尿毒癥發(fā)展。然而，組織學(xué)上并不能完全解釋這種功能表型。雖然細(xì)胞死亡(壞死或凋亡)不是膿毒癥引起的AKI的顯著特征，但無論疾病分期、嚴(yán)重程度或器官檢查如何，在膿毒癥患者和動物中均存在3種主要改變：彌漫性微循環(huán)血流異常[9]、炎性反應(yīng)[10]和細(xì)胞對損傷的適應(yīng)性反應(yīng)[11]。

1.3 膿毒性ALI 膿毒癥除了能誘導(dǎo)AKI外，還能引起ALI和ARDS。膿毒性ALI的病理生理學(xué)機(jī)制是多種細(xì)胞和通路參與的炎性反應(yīng)的過度激活，其典型表現(xiàn)有嚴(yán)重的肺炎，肺泡充滿富含蛋白的水腫液，肺泡毛細(xì)血管通透性增高所致的彌漫的雙肺浸潤，嚴(yán)重的低氧血癥和肺順應(yīng)性性降低。ALI的發(fā)生發(fā)展主要危險因素是膿毒癥合并低血壓、凝血功能障礙和多器官功能障礙[12]。而ARDS可能在多種臨床情況下出現(xiàn)，特別是在膿毒癥患者中，是膿毒癥的常見并發(fā)癥，已被認(rèn)為是膿毒癥死亡的主要原因。

患者患有ARDS時常常伴隨著AKI的發(fā)生，當(dāng)二者同時發(fā)生時，總體病死率顯著增高[13]。并發(fā)AKI和病死率增加之間的關(guān)系并不完全清楚，但并發(fā)AKI時，患者所需機(jī)械通氣和住院時間明顯加長。

1.4 細(xì)胞和分子機(jī)制及其內(nèi)在聯(lián)系 在膿毒癥中，炎性介質(zhì)來源于病原體和激活的免疫細(xì)胞，它能刺激免疫系統(tǒng)對抗感染，也介導(dǎo)宿主細(xì)胞損傷。損傷或病原體相關(guān)的分子模式(DAMPs/PAMPs)不僅可以通過免疫識別系統(tǒng)的細(xì)胞識別，而且可以通過模式識別受體(PRRS)來識別上皮細(xì)胞和實質(zhì)細(xì)胞。PRRS包括Toll樣受體(TLR)、NOD樣受體和RIG-I類受體。Toll樣受體家族蛋白(TLRs)在調(diào)控天然免疫應(yīng)答中發(fā)揮重要作用[14]。它們是單一的非催化型跨膜受體，識別來自入侵病原體的結(jié)構(gòu)保守分子。TLR-4在AKI和ALI中均發(fā)揮關(guān)鍵的炎性反應(yīng)作用[15-16]。膿毒癥患者TLR-4和TLR-2的表達(dá)與健康人相比有顯著上調(diào)[17]。肺和腎均為高血流量器官，肺接收全心輸出量，而腎也接收22%的心輸出量。此外，在發(fā)生膿毒癥時，兩個器官廣泛的毛細(xì)管網(wǎng)絡(luò)直接暴露在循環(huán)炎性介質(zhì)、中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞下，這使兩個器官處于損傷危險之中。

1.4.1 膿毒性AKI的細(xì)胞和分子機(jī)制： 膿毒癥引起整個機(jī)體微循環(huán)流量的變化，腎臟也不例外。這種變化的特征是流動的不均勻性顯著增加,具有緩慢流動或停止流動的毛細(xì)血管的比例增加[18]。這增加了活化的細(xì)胞因子溢出白細(xì)胞的時間，這可能為這些區(qū)域中炎性介質(zhì)的擴(kuò)增提供了時間。Holthoff等[19]在小鼠盲腸結(jié)扎穿孔術(shù)后6 h，發(fā)現(xiàn)毛細(xì)血管中的紅細(xì)胞(RBC)速度顯著降低。正如RBCs一樣，激活的白細(xì)胞通過這些微血管流動緩慢的區(qū)域也降低了它們的速度并增加了通過時間，這表明膿毒癥誘導(dǎo)的微血管功能障礙產(chǎn)生管周流速緩慢的區(qū)域，這可能是炎性反應(yīng)信號放大的中心。此外，有證據(jù)表明，在這些周圍毛細(xì)血管中，炎性分子如細(xì)胞黏附分子ICAM-1和血管細(xì)胞黏附分子VCAM-1的上調(diào)，也有助于延長白細(xì)胞轉(zhuǎn)運的時間[20]。

來自遠(yuǎn)處損傷或感染部位的DAMPs和PAMPs可通過腎小球濾過或通過腎小管周毛細(xì)血管內(nèi)吞作用進(jìn)入腎小管[21]。 此外，膿毒癥可誘導(dǎo)腎臟廣泛表達(dá)TLR-4，而DAMPs/PAMPs可被腎小管上皮細(xì)胞通過TLR-4主動識別，并激活TLR信號通路下游的NF-κB，NF-κB是炎性基因TNF-α、IL-1β、IL-6等的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子。大量研究表明NF-κB的激活可促進(jìn)這些炎性基因的轉(zhuǎn)錄，觸發(fā)炎性級聯(lián)反應(yīng)，在多種炎性疾病中發(fā)揮重要作用[22-23]。Pahl等[24]首次報道核NF-κB (p65)的激活是通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(ER)的信號途徑介導(dǎo)的。ER是負(fù)責(zé)蛋白質(zhì)合成、折疊和成熟的重要細(xì)胞器，對感染、燒傷、創(chuàng)傷等各種內(nèi)源性和外源性有害刺激極其敏感，可進(jìn)一步導(dǎo)致ER管腔紊亂，稱為ER應(yīng)激。已有研究證明，3種ER駐留跨膜蛋白的激活，即PKR樣ER應(yīng)激激酶(PERK)、活化轉(zhuǎn)錄因子6(ATF6)和肌醇需求酶1(IRE1)介導(dǎo)ER應(yīng)激信號通路[25]，參與多種疾病的發(fā)生，包括膿毒癥。NF-κB(p65)的激活受上述3個分支途徑的調(diào)控。因此，改善ER應(yīng)激可能有利于抑制早期炎性反應(yīng)，進(jìn)一步改善膿毒癥AKI的預(yù)后。DAMPs和PAMPs與腎小管上皮細(xì)胞之間相互作用還能產(chǎn)生氧化應(yīng)激反應(yīng)，同樣可使NF-kB、AP-1等氧化還原反應(yīng)敏感的轉(zhuǎn)錄因子激活，導(dǎo)致大量的促炎因子和趨化因子的產(chǎn)生，從而加重了炎性反應(yīng)。此外，一氧化氮(NO)在微血管功能障礙發(fā)生和AKI病理生理中的具有潛在作用。膿毒癥時，全身性的NO大量產(chǎn)生，并誘導(dǎo)一氧化氮合酶(iNOS)的表達(dá)[26]。然而，一氧化氮、微血管功能障礙和AKI之間的關(guān)系可能并不那么直接，因為膿毒癥還可能導(dǎo)致具有內(nèi)皮源性一氧化氮合酶(eNOS)活性的iNOS依賴性下降，這也將導(dǎo)致微血管內(nèi)穩(wěn)態(tài)失衡[27]。有研究表明，選擇性抑制iNOS不僅可以恢復(fù)膿毒癥引起的腎臟微循環(huán)障礙，而且還可以減少腎損傷的組織學(xué)變化及使腎功能好轉(zhuǎn)，這提示微循環(huán)功能障礙可能是膿毒癥致AKI的機(jī)制途徑。

盡管在膿毒癥期間發(fā)生多種凋亡觸發(fā)活動，但腎臟中并沒有發(fā)生明顯的壞死和凋亡。這表明在急性期，無論在器官水平上的后果如何，細(xì)胞反應(yīng)在預(yù)防死亡方面是成功的，這意味著一個潛在的自適應(yīng)機(jī)制[28-29]。因此，腎小管上皮細(xì)胞對損傷的反應(yīng)可能通過限制促凋亡觸發(fā)的過程、通過優(yōu)化新陳代謝和能量消耗、維持能量平衡和細(xì)胞器功能來表現(xiàn)，還能通過控制自噬和有絲分裂的過程，限制細(xì)胞周期和DNA復(fù)制而發(fā)揮作用。

1.4.2 膿毒性ALI的細(xì)胞和分子機(jī)制： ARDS被定義為嚴(yán)重形式的ALI，特征是肺部炎性反應(yīng)和增加的毛細(xì)血管泄漏。ARDS的病理生理模型是由炎性細(xì)胞和介質(zhì)以及氧化應(yīng)激介導(dǎo)的一種急性肺炎性反應(yīng)。

同樣的，DAMPs和PAMPs經(jīng)血液進(jìn)入到肺循環(huán)，被肺泡毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞和肺泡上皮細(xì)胞中的TLRs識別，從而激活TLR信號通路下游的NF-κB，上調(diào)炎性基因的表達(dá)。Xu等[30]報道了膿毒性ALI小鼠中，TLR-4被認(rèn)為是抵抗細(xì)菌感染的主要受體。在膿毒性ALI中，氧化應(yīng)激是由激活的肺巨噬細(xì)胞和浸潤的中性粒細(xì)胞的產(chǎn)物引發(fā)的，并迅速影響肺上皮和內(nèi)皮細(xì)胞的功能，這會導(dǎo)致組織損傷和器官功能損傷。氧化應(yīng)激過程會產(chǎn)生大量氧化中間產(chǎn)物，包括活性氧(ROS)和活性氮分子(RNS)，而氧化應(yīng)激是由ROS的產(chǎn)生和生物清除系統(tǒng)之間的平衡失調(diào)引起，從而釋放出大量的活性氧。過氧化物、羥基自由基、過氧化氫被劃分到ROS，NO和過氧亞硝基則屬于RNS。這些分子起到神經(jīng)遞質(zhì)、第二信使作用，只有當(dāng)它們積累到一定濃度時才會引發(fā)正常細(xì)胞的不良反應(yīng)，最終導(dǎo)致組織和系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)機(jī)制紊亂。肺中的氧化應(yīng)激同樣可使NF-kB、AP-1等氧化還原反應(yīng)敏感的轉(zhuǎn)錄因子激活，導(dǎo)致大量的促炎因子和趨化因子的產(chǎn)生，從而加重了炎性反應(yīng)和氧化應(yīng)激的。此外，轉(zhuǎn)錄因子核因子E2相關(guān)因子(nuclear factor-erythroid 2-p45-related factor 2 ，Nrf2) 和血紅素加氧酶-1(heme oxygenase 1)， (HO-1)在限制肺中的氧化應(yīng)激和炎性反應(yīng)中起到重要作用[31]。

NF-kB信號通路的激活發(fā)揮了調(diào)節(jié)炎性介質(zhì)產(chǎn)生的關(guān)鍵作用。膿毒癥中肺組織和血漿中的TNF-α、IL-1β、IL-6水平顯著增高，并且在ALI的發(fā)病機(jī)制中起到重要作用?？赏ㄟ^干預(yù)可能參與到氧化損傷、中性粒細(xì)胞浸潤過程和抗氧化水平的NF-κB、 iNOS和ICAM-1信號通路來減輕炎性反應(yīng)。

氧自由基的生產(chǎn)導(dǎo)致的氧化應(yīng)激也在膿毒癥中起到重要作用，ROS攻擊細(xì)胞膜的脂質(zhì)層導(dǎo)致其內(nèi)不飽和脂肪酸的過氧化反應(yīng)，隨后釋放出MDA這種高細(xì)胞毒性物質(zhì)，最終使細(xì)胞失去完整性,ROS會使SOD和過氧化氫酶這些抗氧化酶失活，LPS模型會增加MDA含量并且減少SOD和過氧化氫酶的激活[32-33]。還原型谷胱甘肽(GSH)是一種非酶性內(nèi)源性抗氧化劑，通過其-SH的被動激活使體內(nèi)氧自由基介導(dǎo)的損傷趨于平衡。

有研究表明，炎性反應(yīng)的分子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑是通過NF-κB 和 MAPK 在轉(zhuǎn)錄水平上進(jìn)行調(diào)控的。NF-κB的激活可調(diào)節(jié)促炎因子，比如TNF-α、 IL-6、 iNOS 和環(huán)氧合酶(COX-2)的表達(dá)，所以下調(diào)NF-κB的表達(dá)成為治療膿毒性ALI的潛在靶點，已有研究表明，可通過藥物來下調(diào)肺泡巨噬細(xì)胞中NF-κB的表達(dá)，通過PI3K/Akt途徑，還可通過MAPK途徑來抑制NF-κB的激活[33-34]。

iNOS釋放出大量的NO是膿毒癥肺損傷的一個標(biāo)志， iNOS的表達(dá)增加，產(chǎn)生更多的NO和COX-2，而COX-2會使前列腺素增多并形成血栓，這也會大大加速ALI的進(jìn)程[35]。這也成為一個可能的治療干預(yù)膿毒癥的靶點?？蓢L試通過藥物處理下調(diào)iNOS和COX-2來降低炎性反應(yīng)，對組織起到保護(hù)作用，還可通過下調(diào)iNOS基因，下調(diào)iNOS mRNA表達(dá)水平，進(jìn)而減少亞硝酸鹽水平。

ICAM-1是一種細(xì)胞間黏附分子，參與中性粒細(xì)胞的聚集并且導(dǎo)致炎性反應(yīng)中的器官損傷，隨著膿毒癥加重，中性粒細(xì)胞會滲漏到組織中，這將導(dǎo)致薄壁細(xì)胞功能紊亂甚至損害到不同的組織[19]。不同炎性介質(zhì)水平的增高也能上調(diào)不同的黏附分子水平[36]，因此，在膿毒癥小鼠中ICAM-1基因表達(dá)明顯增多，有研究表明，用藥物預(yù)處理膿毒癥模型小鼠，其肺水腫中和中性粒細(xì)胞浸潤相關(guān)的黏附分子ICAM-1明顯減少。

此外，血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)是影響肺毛細(xì)血管通透性的因素之一。VEGF最先被視為影響血管通透性的因子，與內(nèi)皮細(xì)胞的擴(kuò)散、遷移及存活密切相關(guān)[37]。但是，在ALI和ARDS中，VEGF在位于肺泡中的中性粒細(xì)胞，單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和II型肺泡細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中表達(dá)，但在肺血管內(nèi)皮細(xì)胞中幾無表達(dá)[38]。因此，在膿毒癥引發(fā)的內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂中VEGF的作用還有待確定。

1.5 膿毒癥時肺腎之間的互相作用 盡管在一些嚴(yán)重疾病時調(diào)節(jié)肺腎交互作用的確切機(jī)制還不明確，最新的基礎(chǔ)和臨床研究均表明ARDS能引發(fā)腎臟損傷，同時AKI也可以改變白細(xì)胞的轉(zhuǎn)運和肺毛細(xì)血管通透性。因此，肺損傷可能加速腎損傷，反之亦然。嚴(yán)重疾病期間，功能受損的肺和功能受損的腎之間的相互作用會引起炎性反應(yīng)的正循環(huán)，導(dǎo)致腎臟損傷加重并增加肺血管通透性。多形核白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞激活炎性因子(IL-1β、IL-6、TNF-α)，可激活血管內(nèi)皮細(xì)胞并使其凋亡，改變血管通透性。

ARDS和AKI病理生理的連接主要在動物器官損傷模型中研究，腎臟損傷影響肺功能主要可能通過兩種機(jī)制：增加炎性因子的產(chǎn)生和降低離子和水傳輸通道活性[39]。而腎功能受損影響肺功能可能是增加了循環(huán)炎性因子(IL-1β、IL-6、TNF-α)，并降低了它們的清除量。這些炎性因子能夠?qū)е路沃行粤＜?xì)胞聚集，增高肺毛細(xì)血管通透性[39-40]。在腎功能不全時出現(xiàn)肺損傷時，IL-6是一個重要介質(zhì)，因為用抗IL-6抗體治療的小鼠在腎損傷后不會出現(xiàn)肺損傷[40]。在腎損傷的小鼠模型中，除了增加中性粒細(xì)胞浸潤和增加肺毛細(xì)血管通透性，還有關(guān)鍵離子通道的下調(diào)(ENaC、Na-K-ATP酶)和水通道蛋白-5的運輸通道[39,41]。因此，基于這些動物模型的基礎(chǔ)上，腎損傷導(dǎo)致肺的炎性改變，對臨床上腎損傷患者預(yù)防肺損傷有指導(dǎo)意義，此外，腎損傷可能會削弱肺泡中將物質(zhì)和水移出的代償機(jī)制。

而肺功能受損影響腎功能可能通過3個潛在機(jī)制：呼氣末正壓通氣PEEP、低氧血癥和全身炎性反應(yīng)[13]。PEEP可改變心臟預(yù)負(fù)荷，并與導(dǎo)致GFR、腎血流量和自由水清除率降低的全身血液動力學(xué)改變有關(guān)。低氧血癥和高碳酸血癥能改變腎血管阻力并增加利尿作用。炎性因子的產(chǎn)生也可以導(dǎo)致腎小管損傷及微循環(huán)血流異常。

2 治 療

ICU把危重患者集中起來，在人力、物力和技術(shù)上給予最佳保障，以期得到良好的救治效果，盡管這樣，ICU患者導(dǎo)致的醫(yī)院病死率卻依然高居不下。Du等[42]對ICU收治的1 277例危重患者的統(tǒng)計結(jié)果顯示，1/3的患者是術(shù)后ICU入院。 765例患者(59.0%)發(fā)生感染，其次是嚴(yán)重膿毒癥或感染性休克(484,37.3%)，急性腎損傷(398,30.7%)和急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征(351,27.1%)。幾乎3/4的患者使用機(jī)械通氣，而173例患者(13.3%)使用任何類型的腎臟替代療法。醫(yī)院病死率為20.3%。急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征和急性腎損傷是醫(yī)院病死率的獨立危險因素。而膿毒癥的臨床治療仍局限于癥狀性和支持性治療，其目的是維持重要器官的內(nèi)穩(wěn)態(tài)并防止進(jìn)一步感染，目前膿毒癥的治療主要為對癥支持治療，包括抗感染治療、抗休克治療、糖皮質(zhì)激素應(yīng)用、免疫球蛋白的應(yīng)用等綜合治療措施[43]。其中抗休克治療包括早期復(fù)蘇、液體復(fù)蘇及血管活性藥物的應(yīng)用。筆者針對膿毒癥性AKI和ALI，總結(jié)了以下幾種治療方法。

2.1 機(jī)械通氣 ALI和ARDS患者均可能要用到機(jī)械通氣，并且治療都應(yīng)該個案化，但總的治療原則為保護(hù)性的通氣，即潮氣量6 ml/kg(理想體重)平臺壓(Pplat)<30 cmH2O。低潮氣量通氣使病死率從40%降低到31%，并能縮短有較的通氣時間、重癥監(jiān)護(hù)日數(shù)，降低其他器官衰竭的風(fēng)險。并且有研究表明，機(jī)械通氣對腎臟也有一定影響[44]。首先，肺保護(hù)性通氣策略降低其他器官衰竭的風(fēng)險，包括了AKI，從而降低嚴(yán)重的AKI需要連續(xù)性腎臟替代治療的風(fēng)險，但是，肺保護(hù)性通氣可能會導(dǎo)致高碳酸血癥及呼吸性酸中毒的發(fā)生發(fā)展。低潮氣量通氣的耐受性良好，并且中度的高碳酸血癥及呼吸性酸中毒還有一定的抗炎和細(xì)胞保護(hù)作用[45]。但是，當(dāng)發(fā)生膿毒癥時，高碳酸血癥和酸中毒較重，動脈的pH值可能會下降低，使患者易發(fā)生血流動力學(xué)不穩(wěn)定和心律失常。通過碳酸氫鹽給藥糾正這種混合酸血癥的嘗試可能會加重動脈和細(xì)胞內(nèi)pH值，因為碳酸氫鹽被轉(zhuǎn)化為CO2，在細(xì)胞內(nèi)擴(kuò)散，并積聚在肺中。在非少尿患者中碳酸氫鹽的替代物是三羥甲基氨基甲烷，它是一種促進(jìn)腎臟排泄H+的化學(xué)惰性堿。在少尿患者中，連續(xù)性腎臟替代治療與碳酸氫鹽聯(lián)合治療，可能增加動脈pH值和具有防治血流動力學(xué)不穩(wěn)定性和心律失常的作用。最后，目前正在研究一種體外的二氧化碳清除裝置，它可能是高碳酸血癥性呼吸性酸中毒患者連續(xù)性腎臟替代治療的替代物。

2.2 輸液治療 在嚴(yán)重的膿毒癥時，患者出現(xiàn)ALI，繼而往往會出現(xiàn)ARDS。特別是急性期，需要積極的液體復(fù)蘇。但是，血流動力學(xué)穩(wěn)定性恢復(fù)后，繼續(xù)給予液體可能是有害的[46]。對于危重的ARDS患者，雖然輸液治療通常是以腎臟低灌注為目標(biāo)，但有研究表明，持續(xù)給無休克患者靜脈注射液體并不能改善腎功能，相反可能延緩肺損傷的修復(fù)，還有研究表明，利尿劑的使用并不會使無休克的ARDS患者傾向于AKI發(fā)展，相反，還能加快肺損傷的修復(fù)和縮短氣管拔管時間。其他研究還表明，在ICU住院期間，輸入液體量多于尿量的患者機(jī)械通氣持續(xù)時間更長，ICU停留時間更長[46]。

2.3 鎮(zhèn)靜劑使用 已有研究建議，危重患者不使用深度鎮(zhèn)靜劑，間隔中斷鎮(zhèn)靜劑的使用可能減少機(jī)械通氣的持續(xù)時間，并可使臨床醫(yī)師更有效地評估危重患者的精神狀態(tài)。還有研究表明[47]，右旋美托咪啶，一種選擇性的a2激動劑，并未引起呼吸窘迫，對ICU患者來說是安全有效的，它可能會縮短氣管拔管時間和機(jī)械通氣時間。重要的是，右美托咪定在肝臟代謝為非活性代謝物，然后由腎臟排泄。因此，在腎功能受損的患者中使用它是安全的。受損的腎功能或者連續(xù)性腎臟替代治療并不會影響鎮(zhèn)靜劑的藥代動力學(xué)，所以，鎮(zhèn)靜劑依然能治療ARDS危重患者，但是應(yīng)該減少用量。

3 總結(jié)與展望

膿毒性AKI和ALI的發(fā)生發(fā)展均與DAMPs/PAMPs通過TLR-4主動識別，并激活TLR信號通路下游的NF-κB有關(guān)，而NF-κB是炎性基因TNF-α、IL-1β、IL-6等的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子，繼而觸發(fā)炎性級聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致膿毒癥的發(fā)生。此外，炎性刺激或ER應(yīng)激導(dǎo)致氧化應(yīng)激，產(chǎn)生大量氧化中間產(chǎn)物，包括活性氧(ROS)和活性氮分子(RNS)，引發(fā)正常細(xì)胞的不良反應(yīng)，最終導(dǎo)致組織和系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)機(jī)制紊亂。膿毒癥時，功能受損的肺和功能受損的腎之間的相互作用會引起炎性反應(yīng)的正循環(huán)，導(dǎo)致腎臟損傷加重并增加肺血管通透性。此外，腎功能受損影響肺功能可能是增加了循環(huán)炎性因子導(dǎo)致肺中性粒細(xì)胞聚集，增高肺毛細(xì)血管通透性，還可能會削弱肺泡中將物質(zhì)和水移出的代償機(jī)制，而肺功能受損影響腎功能可能也是增加的循環(huán)炎性因子導(dǎo)致腎小管上皮損傷，致彌漫性微循環(huán)血流障礙。治療上除了常規(guī)的對癥支持治療，可以嘗試調(diào)控TLRs的表達(dá)，這可能會成為一種新的治療方法，除了影響TLRs表達(dá)之外，利用抗氧化劑抑制氧化應(yīng)激作用，探究抗氧化劑具有潛在的治療作用也可能成為一種新的治療方法，還可嘗試藥物處理下調(diào)iNOS的表達(dá)來減輕炎性反應(yīng)，改善ER應(yīng)激也可能有利于抑制早期炎性反應(yīng)，進(jìn)一步改善膿毒癥的預(yù)后。但膿毒癥還影響其他幾種途徑的發(fā)展和進(jìn)程，包括內(nèi)毒素引起的損傷、補(bǔ)體級聯(lián)反應(yīng)、凝血通路激活、花生四烯酸和一氧化氮的釋放、血管損傷等，這種復(fù)雜性可能是從動物試驗到臨床試驗，導(dǎo)致失敗的重要原因。如何降低膿毒性AKI和ALI的發(fā)病率和病死率，還有待進(jìn)一步研究。