谷曉玲 王維寧 魏洪悅 王釤釤

（天津中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，天津 300381）

隨著醫(yī)學科技的發(fā)展，中心靜脈導管已廣泛應用于臨床。因其具有安全、可靠、耐高滲的特點，既減少了對患兒的過度刺激，又保證了靜脈營養(yǎng)的供給，目前已成為患兒長期靜脈輸液的重要途徑之一[1]。長期留置中心靜脈導管仍有可能造成導管阻塞、導管內血栓及其他相關并發(fā)癥。肝素是一種應用廣泛的抗凝劑，臨床常用于預防靜脈導管的阻塞及血栓形成[2]。但其使用量及注射方法尚未有統(tǒng)一標準。近年來國內外已有多篇系統(tǒng)評價/meta分析探究肝素對中心靜脈導管的臨床效果，但研究結果并不統(tǒng)一，質量亦良莠不齊[3]。

本研究旨在對肝素用于小兒中心靜脈導管維護的系統(tǒng)評價/Meta分析進行再評價，采用國際通用的A Measurement Tool to Assess Systematic Reviews(AMSTASR)評價量表評價目前國內外發(fā)表的有關肝素用于小兒中心靜脈導管維護的系統(tǒng)評價/Meta分析方法學質量；采用Grading of Recommendations Assessment,Development,and Evaluation(GRADE)系統(tǒng)評估其結論的可靠程度。優(yōu)化整合肝素維護中心靜脈導管的方法，以期更好地為臨床提供研究思路，促進肝素維護中心靜脈導管的推廣應用。

1 資料與方法

1.1 納入和排除標準

1.1.1 納入標準 ①研究類型基于隨機對照實驗（Randomized Controlled trial，RCT）的系統(tǒng)評價和（或）Meta分析；②研究對象：長期（時間＞1月）采用中心靜脈進行輸液治療的患兒，年齡≤18歲，不限病種、病情、種族、國籍；③干預與對照：試驗組采用肝素（如沖管、封管、肝素泵等）。對照組采用安慰治療（生理鹽水、安慰劑、空白對照等）；④結局指標：有效性評估指標包括導管阻塞發(fā)生率、導管內血栓發(fā)生率、導管留置時間；安全性評估指標包括導管相關血流感染的發(fā)生、導管留置時間、肝素副作用、病死率及異常拔管例數。

1.1.2 排除標準 重復發(fā)表的文獻；研究設計、研究對象、結局指標等不符的文獻。

1.2 文獻檢索策略 計算機檢索The Cochrane Library、EMBASE、Pubmed、Webofscience、wildy、CINAHL、CNKI、WanFang、維普數據庫。檢索與主旨相關的系統(tǒng)評價和Meta分析，檢索時間從建庫至2017年1月，檢索采用主題詞和自由詞相結合的方式。中文檢索詞包括小兒、兒科、患兒、嬰兒、新生兒、幼兒、嬰幼兒，兒童、靜脈、血管、導管、中心靜脈導管、肝素及使用肝素。 英文檢索詞包括：pediatrics、child、children、baby、infant、newborn、neonates、catheter、heparin。

1.3 文獻篩選和資料提取 由2名評價員通過閱讀題目和摘要，對可能符合納入標準的文獻進一步查閱全文，如遇到分歧，進行討論或咨詢第三方。對納入的文獻，在EXCEL表格中進行信息提取。提取信息包括：①一般資料包括作者、發(fā)表年份、納入研究類型、數量及樣本量、研究對象年齡、干預和對照措施、結局指標及主要結論等信息。②系統(tǒng)評價的方法學包括文獻檢索數據庫、文獻質量評價工具及納入研究的方法學質量評價。

1.4 納入研究的方法學質量評價 由2名評價者根據AMSTAR工具[4，5]的11項判斷標準，對納入的系統(tǒng)評價/Meta分析進行方法學質量評價，每個條目分別用充分（規(guī)范且正確使用）1分不充分（部分使用、未使用或誤用）0分表示。AMSTAR量表得分0～4分被視為低質量，5～8分視為中等質量，9～11分視為高質量評價。

1.5 證據分級 采用GRADE系統(tǒng)[6，7]對結局指標進行證據質量評價，針對RCT的5個降級因素（局限性、不一致性、間接性、不精確性、發(fā)表偏倚）對證據進行評價，證據級別分為高（未來研究幾乎不可能改變現(xiàn)有療效評價結果的可信度）、中（未來研究可能對現(xiàn)有療效評估有重要影響，可能改變評價結果的可信度、低未來研究很可能對現(xiàn)有療效評估有重要影響，改變評估結果可信度的可能性較大）、極低（任何療效的評估都很不確定4個等級）。為保證評價結果準確，有2名研究員分別進行獨立評估，評價結果不一致時共同衡量。

1.6 資料分析方法 對納入研究的系統(tǒng)評價/Meta分析中可定量合成部分采用計量分析，對不能定量合成部分采用描述性分析。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 共檢索出文獻1 237篇，剔重后獲得文獻696篇，閱讀題目和摘要后篩選出119篇，閱讀全文后最終納入文獻7篇系統(tǒng)評價/Meta分析[8-14]。

2.2 納入研究的基本特征 納入的7篇[8-14]系統(tǒng)評價/Meta分析中，英文文獻4篇，中文文獻3篇，發(fā)表年限均在2011～2015年之間，3篇研究發(fā)表于加拿大，1篇于澳大利亞，3篇于中國。其中5項研究評價了肝素的安全性和有效性[8-12]，2項研究僅評價了肝素的有效性[13，14]。納入研究的基本情況見表1。

2.3 納入研究的方法學質量評價 研究結果表明，納入研究中6篇系統(tǒng)評價為高質量[8-11,13，14]，1篇為中等質量[12]。納入的7篇系統(tǒng)評價最大的方法學質量缺陷主要是未說明相關利益沖突，其次是未提供前期設計方案，見表2。

2.4 證據質量評價 運用GRADE工具，對納入的7篇系統(tǒng)評價包括23個結局指標進行證據質量評價。結果顯示，7篇系統(tǒng)評價23個結局指標中43%（10個）結局指標的證據質量為中，57%結局指標的證據質量為低（8個）或極低（5個），GRADE證據質量評價結果具體情況見表3。對納入研究結局指標進行必要的合并后定量分析，見表4。

2.5 主要結局指標

2.5.1 肝素用于小兒中心靜脈導管維護的有效性評估結果 肝素用于小兒中心靜脈導管維護的有效性評估從導管阻塞發(fā)生率、導管內血栓發(fā)生率、導管留置時間3方面進行評價：6篇[8-10,12-14]Meta分析評價了導管阻塞發(fā)生率，其中5篇[8,10,12-14]指出肝素可有效預防導管阻塞（表1），但將此結局指標合并后定量分析發(fā)現(xiàn)其結果并無統(tǒng)計學差異 0.56（0.26,1.18）(表 4)；4篇[8,10，11,14]Meta分析評價了導管內血栓發(fā)生率，其中2篇[10，14]指出肝素能有效預防導管內血栓的發(fā)生,但將此結局指標合并后定量分析發(fā)現(xiàn)其結果并無統(tǒng)計學差異 0.83（0.56,1.22）(表 4)；2 篇[8,12]Meta 分析評價了導管留置時間，其中1篇[12]指出肝素可以延長中心靜脈導管的通暢時間。經定量分析，其結果有統(tǒng)計學差異 2.09（1.21,2.97）(表 4)。

表1 納入研究的基本特征

表2 納入研究的AMATAR評分結果

表4 納入研究的GRADE證據概要

2.5.2 肝素用于小兒中心靜脈導管的安全性評估結果肝素用于小兒中心靜脈維護的安全性評估從導管相關血流感染、肝素副作用（包括過敏反應、出血傾向、血小板減少、凝血異常）、病死率、異常拔管例數4方面進行評價：4篇[8-10,12]Meta分析評價了導管相關血流感染，其中1篇[10]指出可顯著降低導管相關血流感染的風險，但將此結局指標合并后定量分析發(fā)現(xiàn)其結果并無統(tǒng)計學差異0.87 （0.40,1.90）(表4)；4篇[8,10-12]Meta分析評價了肝素副作用（包括過敏反應、出血傾向、血小板減少、凝血異常），均顯示差異無統(tǒng)計學意義(表4)；2篇[8,12]Meta分析評價了病死率，顯示差異無統(tǒng)計學 (表4)；1篇[13]Meta分析評價了異常拔管，結果顯示差異有統(tǒng)計學意義0.57 （0.48,0.69）(表4)，指出肝素可減少因堵管和血栓形成而造成的拔管。

3 討論

本研究結果顯示，幾乎所有系統(tǒng)評價/Meta分析均肯定了肝素維持中心靜脈導管通暢性的作用效果。SR/Meta分析雖被公認為是高質量證據的主要來源之一，但其質量亦受多種因素影響[15]。若其研究結果未經嚴格考評，直接作為證據應用于臨床，極易誤導臨床決策。系統(tǒng)評價再評價全面搜集針對同一健康問題治療或預后的相關系統(tǒng)評價/Meta分析進行再評價，可鑒別系統(tǒng)評價存在的方法學偏倚及其證據質量高低，為決策者提供更為集中的高質量證據。此7項研究發(fā)表時間均在2011～2015年間，其研究熱度可見一般。

3.1 納入研究系統(tǒng)評價的方法學質量 Cochrane偏倚風險評估是目前公認評價系統(tǒng)評價/Meta分析應用最為廣泛，且效果最佳的評估工具之一。該系統(tǒng)評價再評價納入的7項研究中均采用Cochrane偏倚風險評價工具進行方法學質量評價。其中4項[8-11]源于國外的研究均在Cochrane公司注冊，經AMSTAR評價結果顯示其研究水平較高；2項[12，13]來自國內的研究僅采用了Cochrane偏倚風險評估工具方法，但未經注冊，有降低系統(tǒng)評價制定嚴謹性的可能，這可能與國內相關機構建設不完善有關；3項研究[12-14]未充分說明利益沖突，使用者無法判斷SR/Meta是否存在利益關系而影響評價結果的準確性。

3.2 納入研究系統(tǒng)評價的證據質量 單從系統(tǒng)評價/Meta分析結論來看，71%研究（5項）均肯定了肝素預防小兒中心靜脈導管阻塞效果。研究者大多采用有效性及安全性兩方面結局指標對其效果進行評價，但我們對其每個結局指標分別進行GRADE評價，結果發(fā)現(xiàn)證據強度不一。57%（13個）均為低、極低證據質量，無高證據質量，其估計療效與臨床療效可能有較大差別，未來仍需做大量此方面研究對肝素作用于中心靜脈導管的效果進行驗證。GRADE評級中降級最多的因素是研究的精確性，這主要與納入研究的樣本量小，可信區(qū)間較寬有關；其次，研究的不一致性也是降級較多的因素之一，與不同研究間可信區(qū)間重合程度低密切相關；另外，部分SR/Meta分析在局限性、間接性方面也存在較大風險，主要是因為系統(tǒng)評價/Meta分析納入的隨機對照試驗在方法設計方面及結局指標選擇方面存在較大偏倚。

3.3 肝素用于小兒中心靜脈導管維護的有效性及安全性評價 將本研究納入SR/Meta分析各結局指標分別進行定量合并分析其效應量，發(fā)現(xiàn)有效性方面僅“導管留置時間”一個結局指標經定量分析后，其結果有統(tǒng)計學差異，使用肝素持續(xù)滴注對小兒中心靜脈導管通暢性的維護優(yōu)于空白對照或使用安慰劑；“導管阻塞發(fā)生率”、“導管內血栓發(fā)生率”合并后效應量雖肝素組作用優(yōu)于空白對照組，但合并結果并無統(tǒng)計學差異，無法在這些方面確定肝素對小兒中心靜脈導管通暢性是否有影響。安全性方面僅“異常拔管例數”一項結局指標經合并后定量分析其效應量有統(tǒng)計學差異，但此結局指標結果僅來源于1篇SR的4個RCT，樣本量亦較?。欢案嗡馗弊饔谩?、“病死率”及“導管相關血流感染”合并后定量分析結果并無統(tǒng)計學差異。

3.4 局限性 本研究尚存在一定局限性：僅檢索了中文及英文數據庫，未對灰色文獻進行檢索，可能存在漏檢，而系統(tǒng)評再評價的制做要求主要納入Cochrane系統(tǒng)評價[16]，因此對本研究結果影響不大。

綜上所述，本研究采用AMSTAR和GRADE評價量表對本文納入的肝素用于小兒中心靜脈導管相關系統(tǒng)評價/Meta分析的方法學質量及證據質量進行評價。研究結果顯示，肝素對維護小兒中心靜脈導管通暢性可能有效，但其證據質量有待進一步提高。