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        水飛薊素膠囊聯(lián)合替諾福韋對(duì)失代償期乙肝肝硬化患者肝腎功能、肝纖維化及氧化應(yīng)激水平的影響

        2020-10-20 08:46:16郭香娟王敏張洪濤盧力飛宋歡歡范曉英聶尚燕郭紅張肖
        疑難病雜志 2020年10期
        關(guān)鍵詞:薊素諾福韋水飛

        郭香娟,王敏,張洪濤,盧力飛,宋歡歡,范曉英,聶尚燕,郭紅,張肖

        失代償期乙肝肝硬化屬于乙型肝炎病情進(jìn)展到晚期階段表現(xiàn)出的一類(lèi)綜合征,乙型肝炎病毒(HBV)會(huì)不斷地復(fù)制、增殖,表現(xiàn)為肝實(shí)質(zhì)炎性反應(yīng)或細(xì)胞壞死[1]。對(duì)于失代償期乙肝肝硬化患者,若未及時(shí)進(jìn)行臨床治療,極有可能引發(fā)肝功能衰竭、肝腎綜合征,甚至影響患者生命安全[2]。統(tǒng)計(jì)顯示,失代償期的乙肝肝硬化患者未接受及時(shí)有效治療,5年內(nèi)生存率不超過(guò)40%[3]。替諾福韋為無(wú)環(huán)核苷酸類(lèi)似物,抗病毒活性強(qiáng),且具備高基因耐藥屏障,但替諾福韋單一應(yīng)用僅能一定程度改善臨床癥狀,對(duì)患者肝纖維化進(jìn)程無(wú)法形成有效抑制,對(duì)肝腎功能缺乏良好改善作用[4-5]。水飛薊素屬于黃酮木脂素類(lèi)化合物,能夠在解毒的同時(shí)發(fā)揮抗腫瘤、抗過(guò)氧化作用,同時(shí)可起到保肝作用,在肝功能損傷、肝中毒中的臨床應(yīng)用已證實(shí)有良好效果,但在失代償期乙肝肝硬化治療中的應(yīng)用相關(guān)研究較少[6-7]?,F(xiàn)觀察水飛薊素膠囊聯(lián)合替諾福韋治療失代償期乙肝肝硬化患者的臨床療效, 報(bào)道如下。

        1 資料與方法

        1.1 臨床資料 選擇2017年2月—2018年12月河北省邯鄲市中心醫(yī)院感染性疾病科診治的失代償期乙肝肝硬化患者98例,按隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組,各49例。觀察組男32例,女17例,年齡36~66(50.38±8.12)歲;病程3~8(5.83±1.16)年;HBV-DNA(716.46±32.95)拷貝/ml;Child-Pugh分級(jí):B級(jí)34例,C級(jí)15例;合并癥:糖尿病13例,高血壓16例,風(fēng)濕病15例;有肝硬化家族遺傳史13例。對(duì)照組男29例,女20例,年齡38~65(51.34±9.82)歲;病程2~9(5.71±1.24)年;HBV-DNA(708.48±30.92)拷貝/ml;Child-Pugh分級(jí):B級(jí)36例,C級(jí)13例;合并癥:糖尿病15例,高血壓14例,風(fēng)濕病14例;有肝硬化家族遺傳史15例。2組性別、年齡、病程、HBV-DNA水平、Child-Pugh分級(jí)、合并癥、家族史比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn),患者及家屬均知情同意并自愿簽署知情同意書(shū)。

        1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn) (1)納入標(biāo)準(zhǔn):①符合2015版“慢性乙型肝炎防治指南”中失代償期診斷標(biāo)準(zhǔn)[8];②近3個(gè)月未接受過(guò)抗病毒治療;③對(duì)本研究藥物無(wú)過(guò)敏反應(yīng);④有完整臨床資料。(2)排除標(biāo)準(zhǔn):①合并其他肝病者;②處于妊娠期或哺乳期女性;③伴有心、腎等臟器功能?chē)?yán)重障礙者;④存在精神異?;蚪涣鳒贤ㄕ系K者。

        1.3 治療方法 2組患者均接受相同基礎(chǔ)保肝藥物(復(fù)合維生素B、三磷酸腺苷等)治療,對(duì)照組應(yīng)用替諾福韋(PatheonInc公司生產(chǎn))口服,300 mg/次,1次/d,持續(xù)治療48周。觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用水飛薊素膠囊[MADAUS GMBH(德國(guó)) 公司生產(chǎn)]口服,3粒/次,3次/d,持續(xù)治療48周。

        1.4 觀察指標(biāo)與方法 于治療前、治療48周后清晨空腹抽取患者肘靜脈血液5 ml,離心留取血清待測(cè)。

        1.4.1 肝功能相關(guān)指標(biāo)檢測(cè):利用全自動(dòng)生化分析儀(邁瑞B(yǎng)S200型)及配套試劑檢測(cè)血清總膽紅素(TBil)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、白蛋白(ALB)水平,試劑盒購(gòu)自南京建成生物工程研究所。

        1.4.2 腎功能相關(guān)指標(biāo)檢測(cè): 采用全自動(dòng)生化分析儀及配套試劑(南京建成生物工程研究所生產(chǎn))檢測(cè)血肌酐(SCr)、尿素氮(BUN)水平。

        1.4.3 肝纖維化相關(guān)指標(biāo)檢測(cè): 采用Peteck96-I型化學(xué)發(fā)光免疫分析儀[博奧賽斯(天津)生物科技有限公司]檢測(cè)層黏連蛋白(LN)、Ⅳ型膠原(Ⅳ-C)、Ⅲ型前膠原(PC-Ⅲ)、透明質(zhì)酸(HA)水平。

        1.4.4 氧化應(yīng)激指標(biāo)檢測(cè): 采用硝酸還原酶法檢測(cè)一氧化氮(NO),黃嘌呤氧化酶法檢測(cè)超氧化物歧化酶(SOD),硫代巴比妥酸比色法檢測(cè)丙二醛(MDA)水平。

        1.4.5 血清病毒學(xué)指標(biāo)檢測(cè):比較2組治療48周后HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率、HBVe抗原(HBeAg)轉(zhuǎn)陰率,HBV-DNA<500 拷貝/ml為轉(zhuǎn)陰,HBeAg轉(zhuǎn)變成HBVe抗體(HBeAb)為轉(zhuǎn)陰。

        1.4.6 不良反應(yīng)發(fā)生情況:觀察記錄治療過(guò)程中2組患者惡心嘔吐、腹瀉、腹痛、嗜睡等不良反應(yīng)發(fā)生率。

        2 結(jié) 果

        2.1 2組治療前后肝功能指標(biāo)水平比較 治療48周后,2組TBil、ALT、AST水平低于治療前,ALB水平高于治療前 (P均<0.01), 且觀察組TBil、ALT、AST水平降低及ALB水平升高幅度大于對(duì)照組 (P均<0.01),見(jiàn)表1。

        表1 2組患者治療前后肝功能指標(biāo)水平比較

        2.2 2組治療前后腎功能指標(biāo)水平比較 與治療前比較,治療48周后2組SCr及BUN比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),且治療48周后2組間比較差異亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見(jiàn)表2。

        表2 2組患者治療前后腎功能指標(biāo)水平比較

        2.3 2組治療前后肝纖維化指標(biāo)水平比較 治療48周后,2組LN、Ⅳ-C、PC-Ⅲ、HA水平均較治療前下降(P<0.01),且觀察組各指標(biāo)水平下降幅度大于對(duì)照組(P均<0.01),見(jiàn)表3。

        表3 2組患者治療前后肝纖維化指標(biāo)水平比較

        2.4 2組治療前后氧化應(yīng)激指標(biāo)水平比較 治療48周后,2組NO、MDA水平低于治療前,SOD水平高于治療前 (P均<0.01),且觀察組NO、MDA水平降低幅度及SOD升高幅度大于對(duì)照組 (P均<0.01),見(jiàn)表4。

        表4 2組患者治療前后氧化應(yīng)激指標(biāo)水平比較

        2.5 2組血清病毒學(xué)指標(biāo)轉(zhuǎn)歸比較 治療48周后,觀察組HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率、HBeAg轉(zhuǎn)陰率高于對(duì)照組(P<0.05),見(jiàn)表5。

        表5 2組治療后血清病毒學(xué)指標(biāo)轉(zhuǎn)歸情況比較 [例(%)]

        2.6 2組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 治療后,對(duì)照組不良反應(yīng)總發(fā)生率為8.16%,觀察組為10.20%,2組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.122,P=0.727),見(jiàn)表6。

        表6 2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 [例(%)]

        3 討 論

        乙肝肝硬化是HBV持續(xù)對(duì)肝臟形成侵襲后引起的肝纖維化終末階段病癥,臨床發(fā)現(xiàn),HBV的復(fù)制程度與乙肝肝硬化的治療效果及預(yù)后情況相關(guān)[9]。抗病毒治療是臨床治療乙肝肝硬化的重要方法,核苷(酸)類(lèi)似物是失代償期乙肝肝硬化抗病毒治療的一線用藥,能夠在保證良好抗病毒效果的基礎(chǔ)上減低耐藥株風(fēng)險(xiǎn)[10]。失代償期乙肝肝硬化患者肝功能都會(huì)受到不同程度影響,存在明顯肝纖維化表現(xiàn),而改善患者肝纖維化是治療的重要目標(biāo)。氧化應(yīng)激是細(xì)胞中活性氧生成過(guò)度或者抗氧化防御功能下降,使得平衡受破壞,引起組織及細(xì)胞受到損傷。研究證實(shí)乙肝肝硬化的出現(xiàn)、進(jìn)展均與氧化應(yīng)激密切相關(guān),控制機(jī)體氧化應(yīng)激對(duì)緩解病情有重要作用[11]。

        替諾福韋屬于一類(lèi)核苷酸類(lèi)逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑,其中的二磷酸無(wú)3′-OH基因,所以DNA鏈延長(zhǎng)會(huì)被終止,因此病毒復(fù)制受到抑制[12-13]。研究發(fā)現(xiàn),替諾福韋8年的耐藥率為0,被視作失代償期乙肝肝硬化一線治療用藥,替諾福韋單一用藥對(duì)肝功能、肝纖維化具有明顯改善作用[14-16],所以當(dāng)前抗核苷(酸)類(lèi)似物聯(lián)合其他保肝藥物逐漸成為失代償期乙肝肝硬化患者常用治療方法。本研究中觀察組應(yīng)用的水飛薊素膠囊對(duì)肝臟細(xì)胞保護(hù)效果明顯,且抗氧化作用明顯,能夠防止自由基對(duì)肝臟細(xì)胞形成破壞,并且還能夠加快生成新的肝臟細(xì)胞。

        本研究發(fā)現(xiàn),觀察組通過(guò)聯(lián)合水飛薊素膠囊與替諾福韋治療48周后,患者肝功能改善效果明顯更優(yōu),提示相較于單一應(yīng)用替諾福韋治療,聯(lián)合水飛薊素膠囊治療能夠使患者肝功能得到明顯改善,分析原因是由于水飛薊素能減低肝組織中TNF-α、IL-1β水平,對(duì)多種細(xì)胞因子、炎性介質(zhì)的生成形成抑制,因此可以對(duì)肝細(xì)胞起到保護(hù)作用,使肝功能得到明顯改善。既往研究報(bào)道顯示[17-18],在失代償期肝硬化治療中聯(lián)合應(yīng)用水飛薊素膠囊,可更明顯升高ALB水平,降低TBil、AST、ALT水平,本研究結(jié)論與之一致,均證實(shí)其可改善患者肝功能,但本研究中HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率明顯較高,這可能是因?yàn)橄噍^于該研究使用的阿德福韋,本研究使用的替諾福韋具有更高的抗病毒活性作用,因此HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率有所提高。本研究觀察組治療后腎功能變化不大,表明聯(lián)合應(yīng)用水飛薊素膠囊治療不會(huì)對(duì)患者腎功能形成明顯損傷,治療安全性有保障。本研究觀察組治療后肝纖維化得到明顯改善,提示相較于單一應(yīng)用替諾福韋治療,聯(lián)合水飛薊素膠囊治療能夠更有效控制患者肝纖維化進(jìn)程,可能是由于水飛薊素膠囊能夠減少肝細(xì)胞破壞,且可激活肝星狀細(xì)胞旁分泌功能,進(jìn)而發(fā)揮阻礙肝纖維化進(jìn)程的作用[19-20]。失代償期乙肝肝硬化患者局部組織細(xì)胞脂質(zhì)會(huì)有過(guò)氧化表現(xiàn),SOD水平明顯下降,MDA、NO水平明顯升高,而聯(lián)用水飛薊素膠囊治療,可保護(hù)肝細(xì)胞膜,加快正常肝細(xì)胞生長(zhǎng),提升肝細(xì)胞合成RNA與蛋白質(zhì)的功能,使巨噬細(xì)胞有更強(qiáng)活性,能夠?qū)ρ仔苑磻?yīng)水平形成明顯抑制,發(fā)揮明顯抗脂質(zhì)過(guò)氧化效果[21]。本研究2組治療后均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng),表明加用水飛薊素膠囊治療失代償期乙肝肝硬化患者也能夠維持良好的治療安全性。本研究觀察組治療后HBV-DNA、HBeAg轉(zhuǎn)陰率更高,提示聯(lián)合水飛薊素膠囊治較單用替諾福韋治療失代償期乙肝肝硬化患者,能獲得更好的抗病毒效果。

        綜上所述,水飛薊素膠囊聯(lián)合替諾福韋治療失代償期乙肝肝硬化患者能夠發(fā)揮良好抗病毒效果,且可更明顯改善肝功能,減輕氧化應(yīng)激,改善肝纖維化狀況,同時(shí)對(duì)腎功能無(wú)明顯損害。但本研究也存在一定局限性,樣本量較少,在往后的研究中將進(jìn)行更大樣本量考察和隨訪分析其預(yù)后情況。

        利益沖突:所有作者聲明無(wú)利益沖突

        作者貢獻(xiàn)聲明

        郭香娟、王敏:設(shè)計(jì)研究方案,實(shí)施研究過(guò)程,論文撰寫(xiě);張洪濤、盧力飛、宋歡歡:實(shí)施研究過(guò)程,資料搜集整理;范曉英、聶尚燕:提出研究思路,分析試驗(yàn)數(shù)據(jù),論文審核,論文修改;郭紅、張肖:數(shù)據(jù)獲取,統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

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