黃純 周林英 譚麗琴 韓玉蘭 韋洪艷

530007廣西醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院，廣西 南寧

哮喘作為臨床常見的慢性疾病已被世界衛(wèi)生組織(WHO)列為四大頑疾之一，統(tǒng)計顯示，目前全球超過3 億人受到哮喘疾病的困擾。我國哮喘病患者死亡率明顯高于其他國家，流行病學研究顯示全國哮喘病患者數(shù)量已超過3 000萬，且1/3以上患者為兒童。兒童哮喘病也稱兒童支氣管哮喘，是兒童最常見的慢性疾病，其死亡率處于較高水平，且近年來還有上升趨勢，若兒童支氣管哮喘未得到有效治療，將有約2/3的患兒癥狀延續(xù)至成年[1-2]。研究顯示，兒童支氣管哮喘的患病因素主要包括環(huán)境因素、呼吸道感染、運動因素、氣候因素、飲食習慣和遺傳因素等，刺激性氣體、環(huán)境污染、毛絨玩具、寵物毛皮、花粉等均能夠引起兒童過敏性炎癥的發(fā)生，長期反復的過敏性炎癥極易導致兒童出現(xiàn)哮喘病。此外，病毒感染、支原體感染及中耳炎、扁桃體炎、慢性鼻竇炎等可引起呼吸道局部癥狀，若治療不及時并反復發(fā)作也是導致兒童哮喘病發(fā)生的重要因素[3-4]。目前在部分基層醫(yī)療機構和偏遠地區(qū)，兒童哮喘的漏診率和誤診率均處于較高水平，將兒童支氣管哮喘當成支氣管炎或肺炎治療的案例時有發(fā)生[5-6]。此外，確診為兒童支氣管哮喘的患兒的治療也未得到應有的重視，在患兒經(jīng)簡單治療癥狀緩解或急性期發(fā)作過后癥狀自行緩解后，容易導致患兒家庭降低對病情的重視，從而貽誤治療的最佳時機，留下健康隱患。哮喘病的長期反復發(fā)作，也會導致心功能衰竭、肺氣腫等多種并發(fā)癥的發(fā)生風險明顯升高，嚴重影響患者健康和生命安全[7]。隨著近年來學界對兒童支氣管哮喘疾病的研究力度不斷加大，藥物研發(fā)也取得一定效果，本文擬對近年來哮喘的發(fā)病機制研究和治療進展進行總結，現(xiàn)綜述如下。

兒童支氣管哮喘的發(fā)病機制

哮喘病的本質(zhì)是以T 淋巴細胞(TLC)、嗜酸性粒細胞(EOS)、中性細胞和肥大細胞等多種炎性細胞浸潤和呼吸道高反應性(AHR)為特征的慢性、非特異性炎癥性疾病。

Th1與Th2細胞因子平衡與哮喘病的關系：依據(jù)表面標志的不同可將成熟的T 細胞分為CD4+和CD8+細胞，根據(jù)CD4+細胞分泌因子的不同可將其分為Th0 和Th3 細胞，而Th0 細胞可以分化成Th1 和Th2 細胞。Th1 細胞主要分泌的IFN-γ、IL-12 和IL-2 等因子，能夠活化巨噬細胞，誘導機體的細胞免疫，在Ⅳ型變態(tài)反應中發(fā)揮重要作用；Th2 細胞主要分泌GM-CSF、IL-13、IL-10、IL-9、IL-5 和IL-4 等因子。正常狀態(tài)下Th0 細胞按照一定比例分化為Th1 和Th2細胞，兩種細胞水平處于平衡狀態(tài)，機體保證正常的體液免疫和細胞免疫功能。而機體遭受異?？乖拇碳r，這種平衡狀態(tài)將被打破，免疫應答隨之出現(xiàn)異常[8-9]。研究顯示，哮喘病患者血清學特點為總IgE 和特異性IgE 水平均顯著升高，而B 細胞產(chǎn)生的IgE 主要受到Th2細胞合成的IL-13、IL-5、IL-4因子的調(diào)節(jié)，且IL-4 作為B 細胞激活IgE 必要介導因子，對調(diào)節(jié)IgE 水平具有關鍵作用，因此IL-4 水平在哮喘病發(fā)病中具有重要作用。同時也有多項研究顯示哮喘病患者血清IL-4水平顯著升高，分析IL-4參與哮喘患者免疫調(diào)節(jié)過程的機制主要包括：①IL-4通過調(diào)節(jié)B細胞合成IgE而誘導哮喘的發(fā)生。②IL-4 直接刺激肥大細胞。③IL-4 誘導CD23mRNA 轉錄水平提高，調(diào)節(jié)CD23分子表達而參與哮喘病的發(fā)生。④IL-4促進ICAM-1、VCAM-1等分子表達，促進炎癥細胞的趨化和聚集，誘導哮喘的發(fā)生[10]。此外，IL-5 水平在哮喘發(fā)病中的作用也受到學界關注，該分子生物學特征相對局限，僅作用于成熟的EOS，在EOS 調(diào)節(jié)過程中發(fā)揮了重要作用。ELTSA 實驗研究發(fā)現(xiàn)，哮喘患者血清IL-5 水平顯著高于正常人群，且急性發(fā)作期患者較緩解期患者IL-5 水平更高。IL-5 通過激活EOS 誘導哮喘病患者的急性發(fā)作，并與呼吸道持續(xù)的慢性炎性反應具有一定關系。激活的EOS 同時釋放出白三烯等脂類介質(zhì)，導致呼吸道平滑肌的異常收縮和呼吸道反應性的異常升高[11-12]。

EOS 與哮喘病的關系：研究表明，哮喘患者痰液和支氣管肺泡灌洗液中EOS 均明顯升高，雙相哮喘反應患者同時存在血EOS 水平的升高，故學者認為EOS 的激活和聚集在哮喘患者呼吸道炎癥反應中發(fā)揮重要作用。同時EOS 浸潤也是哮喘患者呼吸道炎癥與其他炎癥疾病區(qū)別的重要特征，是哮喘病炎癥的“標志”。目前觀點認為，哮喘患者EOS水平的升高與EOS 凋亡基因受抑制密切相關。有學者通過活化嗜酸性粒細胞(EG2+)單抗標記機體活化的EOS 以觀察細胞的凋亡情況，發(fā)現(xiàn)哮喘患者氣道內(nèi)存在明顯的EOS 凋亡障礙，且急性發(fā)作期患者凋亡的EG2+數(shù)目明顯低于緩解期患者，證實了EOS 凋亡失衡導致哮喘發(fā)病的觀點，也表明促進EOS 凋亡對緩解氣道炎性反應、減輕哮喘患者癥狀具有重要作用[13]。

黏附分子與哮喘病的關系：目前學界對氣道慢性炎癥引起哮喘的觀點形成共識，但關于氣道慢性炎癥的形成機制尚未明確。在炎癥細胞從血液向氣道浸潤的過程中，不僅需要血管內(nèi)皮細胞黏附和橫跨內(nèi)皮的遷移，同時也需要與氣道上皮細胞黏附，并穿過氣道上皮層到達氣道腔內(nèi)。此外EOS 等釋放介質(zhì)因子導致上皮細胞損傷時也需要黏附分子的介導。有研究發(fā)現(xiàn)，ICAM-1等黏附分子在哮喘患者的氣道上皮細胞中呈現(xiàn)高表達，學者指出黏附分子的表達增強與相關基因的轉錄水平提高有關。

白三烯與哮喘病的關系：白三烯是呼吸道慢性炎癥中極其重要的炎癥介質(zhì)，研究發(fā)現(xiàn)，哮喘病患者血清中白三烯除源于激活的EOS、中性粒細胞、淋巴細胞、單核細胞外，也源于內(nèi)皮細胞、上皮細胞和成纖維細胞等支氣管黏膜和黏膜下的結構性細胞。分析白三烯導致哮喘病發(fā)病機制為：①直接刺激支氣管平滑肌，導致其強烈收縮。②引發(fā)呼吸道炎癥，增加呼吸道對乙酰甲膽堿和組胺等的反應性。③導致呼吸道高反應性，氣道高反應性的基礎是機體存在呼吸道炎癥，過多炎癥細胞和炎癥介質(zhì)的釋放導致哮喘病患者對白三烯等的敏感性升高。

氣道重塑與哮喘病的關系：近年來，國內(nèi)外學者對哮喘病患者氣道黏膜研究發(fā)現(xiàn)，多數(shù)哮喘病患者氣管中除了存在明顯的炎癥細胞浸潤外，其氣管壁結構也存在不同程度的變化，包括基底膜增厚、平滑肌細胞肥大或增生、膠原纖維增生、彈性組織破壞、黏膜化生和血管生成等，即出現(xiàn)氣道重塑。學者指出，氣道重塑是發(fā)生氣道梗阻的重要病理基礎之一，且哮喘病患者也易因為氣道重塑導致氣道高反應性的持續(xù)存在。氣道重塑發(fā)生的基礎是機體炎癥反應對氣管的持續(xù)性損傷作用和機體對損傷的修復導致氣管組織的異常形成。氣道重塑的過程中，細胞因子發(fā)揮了重要作用，目前最受重視的是轉化生長因子(TGF)-β，Th2 細胞產(chǎn)生的IL-4、 IL-13 等細胞因子能夠調(diào)節(jié)TGF-β 的生成，而Th1 細胞生成的IFN-α可以對IL-4、IL-13等細胞因子產(chǎn)生抵抗作用，從而影響TGF-β的生成[14]。

兒童支氣管哮喘的治療進展

隨著近年來細胞生物學、分子免疫學、分子生物學和遺傳學等學科的廣泛應用，學界對支氣管哮喘發(fā)病機制的逐漸深入，氣道炎癥學說逐步建立，對兒童支氣管哮喘的治療重點、治療目標和用藥方式等都更加科學，兒童支氣管哮喘的防治工作進入了新時代。目前治療兒童支氣管哮喘的藥物主要分為以下幾類：非特異性抗炎癥藥物、支氣管舒張劑和其他治療藥物。

兒童支氣管哮喘的治療方案：2019年5月7日是第21 個“世界哮喘日”，世界哮喘日是由全球哮喘防治創(chuàng)議委員會(GINA)與健康護理小組及哮喘教育者一起組織的，今年世界哮喘日的主題是“STOP for Asthma(全程管理，控制哮喘)”。STOP 4 個字母分別代表癥狀評估(Symptom Evaluation)，試驗性治療(Test Response)， 觀 察 和 評 估(Observe and Assess)，進一步治療調(diào)整(Proceed to Adjust Treatment)，強調(diào)了哮喘在治療上應“全程管理”，即“評估-調(diào)整治療-監(jiān)測”的全程管理循環(huán)，達到理想控制。全球哮喘防治創(chuàng)議(GINA)(2019年版)指出作為一種慢性氣道炎癥性疾病，哮喘患者需進行長期管理，GINA方案提出長期管理哮喘的目標，具體為以長期吸入糖皮質(zhì)激素進行抗炎癥治療為主的“階梯式”治療策略，以患者病情為基礎，根據(jù)對病情的控制效果而適當進行藥物增減的階梯式治療[15]。中華醫(yī)學會兒科學分會呼吸學組發(fā)布的兒童支氣管哮喘診斷與防治指南(2016年版)提出，兒童哮喘的控制治療應該盡早開始，并堅持規(guī)范、長期、持續(xù)和個體化治療的原則。對急性發(fā)作期患兒的治療主要為快速緩解癥狀，如抗炎、平喘等；對臨床緩解期和慢性持續(xù)期的患兒主要為預防復發(fā)和防止癥狀加重，如抗炎、避免觸發(fā)因素、降低氣道高反應性、預防氣道重塑等，并注意指導患兒及其家屬進行自我管理。指南進一步強調(diào)了基于控制癥狀的哮喘管理模式“評估-調(diào)整治療-監(jiān)測”，避免出現(xiàn)治療過度或治療不足的情況，直至停藥后觀察。同時還應該注意藥物與非藥物治療的結合，重視兒童哮喘防治教育、處理患兒心理問題、回避變應原、藥物經(jīng)濟學、提高患兒生活質(zhì)量等工作在兒童哮喘長期管理中的重要作用。對≥6 歲哮喘患兒的藥物治療主要分為以β2受體激動劑為主的緩解癥狀型藥物和以白三烯調(diào)節(jié)劑、糖皮質(zhì)激素為主的抗炎藥物。緩解癥狀型藥物根據(jù)患兒癥狀按需使用，而抗炎藥物的目的在于控制治療，需要持續(xù)使用，但應注意根據(jù)患兒情況，適時調(diào)整用藥劑量。長效β受體激動劑聯(lián)合糖皮質(zhì)激素是≥6歲哮喘患兒癥狀控制不佳時的優(yōu)選調(diào)整方案。對＜6歲哮喘患兒治療效果最佳的是糖皮質(zhì)激素，目前推薦對初始控制治療的＜6歲哮喘患兒應用小劑量糖皮質(zhì)激素，控制效果不佳時可增加劑量，無法應用或合并變應性鼻竇炎患兒還可以選擇白三烯受體拮抗劑。此外對部分輕度持續(xù)或間歇發(fā)作的患兒也可以根據(jù)情況使用大劑量短效β受體激動劑或糖皮質(zhì)激素。指南指出，臨床緩解期的處理主要包括以下幾點：①督促患兒家屬為其每日規(guī)律測量最大呼氣流量，并注意監(jiān)測患兒病情變化。②關注患兒有無胸悶、氣促、咳嗽等先兆癥狀，發(fā)現(xiàn)上述癥狀后應盡快應用應急藥物緩解癥狀。③堅持規(guī)范化治療，并定期對哮喘控制情況進行評估，適時調(diào)整用藥方案和劑量。④通過了解患兒哮喘發(fā)作規(guī)律和誘因等制定針對性的預防措施。⑤對變應性鼻炎、鼻竇炎、胃食管反流等合并癥狀進行治療，對肥胖患兒制定科學合理的減肥方案，適當增加體育訓練等[16]。

支氣管舒張劑：①β2受體激動劑：β2受體激動劑起效快，對氣道平滑肌有較強的松弛作用，作用機制主要是通過結合肥大細胞膜和氣道平滑肌表面的β2受體并引起其興奮，促進氣道平滑肌的舒張，抑制機體肥大細胞和嗜堿性細胞脫顆粒和釋放介質(zhì)，增加機體氣道上皮表面纖毛擺動，降低機體微血管的通透性，從而達到緩解哮喘癥狀的效果。以口服或吸入給藥為主。吸入型速效β2受體激動劑是目前臨床緩解哮喘最有效的藥物，適用于急性支氣管哮喘發(fā)作時所有年齡兒童的首選治療。但應注意β2受體激動劑需要按照要求使用，避免過量使用出現(xiàn)心律失常、骨骼肌震顫和低血鉀等全身性不良反應。對中重度哮喘患兒或單一使用吸入型速效β2受體激動劑治療效果不佳時，可以聯(lián)合應用吸入型抗膽堿能藥物輔助治療，以提高治療效果[17]。β2受體激動劑有短效和長效2種，短效β2受體激動劑(SABA)常用藥物有特布他林、沙丁胺醇；長效β2受體激動劑(LABA)常用藥物有沙美特羅、福莫特羅等。②抗膽堿能藥：抗膽堿能藥可以阻斷機體節(jié)后迷走神經(jīng)的傳出支，以降低迷走神經(jīng)的張力，達到舒張支氣管的效果。此類藥物主要對大、中氣管平滑肌松弛作用較強，對支氣管的舒張效果較β2受體激動劑弱，起效速度也慢于β2受體激動劑，其優(yōu)點在于長期使用也不易出現(xiàn)耐藥性。最常用藥物為異丙托溴銨，還有預防哮喘病發(fā)作的效果，與β2受體激動劑聯(lián)合應用，能夠達到互補、協(xié)同的效果，以霧化吸入和氣霧劑給藥為主[18]。③茶堿類藥物：茶堿能夠舒張支氣管平滑肌，還具有興奮呼吸肌和呼吸中樞的作用，促進支氣管上皮表面纖毛的擺動，促進氣道分泌物的排出。常用藥物有氨茶堿、多索茶堿、緩釋茶堿，主要用藥途徑為口服，靜脈注射茶堿藥物不良反應大。本藥物的特殊之處在于有效濃度和中毒濃度接近，對機體心血管系統(tǒng)、消化系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)均有一定的毒副作用。另外，此類藥物的解痙作用較β2受體激動劑弱，故關于其治療價值的爭議一直存在。有研究指出，低濃度的茶堿具有免疫調(diào)節(jié)、抗炎癥和保護支氣管的效果，聯(lián)合應用小劑量的吸入激素的效果與單一應用大劑量吸入激素效果相當，且緩效型、長效型和控釋型藥物能夠在機體內(nèi)保持較為有效穩(wěn)定的血藥濃度，因此茶堿類藥物逐漸受到臨床重視[19]。

非特異性抗炎癥藥物：①糖皮質(zhì)激素：糖皮質(zhì)激素是目前效果最佳的抗變態(tài)反應性炎癥藥物，主要用藥途徑有吸入、口服、靜脈注射。靜脈注射及口服的常用藥物有琥珀酸氫化可的松、甲潑尼龍、潑尼松、潑尼松龍等。結合當前對支氣管哮喘病因的認識，臨床主張對哮喘患者早期應用吸入性激素，而吸入型糖皮質(zhì)激素(ICS)是治療持續(xù)性哮喘發(fā)作的首選藥物，其作用機制主要為抑制EOS 趨化和活化；增加細胞膜表面β2受體的合成，降低氣道反應性；抑制機體細胞因子的合成，避免微血管滲漏；打亂花生四烯酸的代謝過程，降低前列腺素和白三烯的合成。臨床以干粉吸入劑、氣霧劑為主，常用ICS 藥物包括布地奈德、丙酸氟替卡松、二丙酸倍氯米松等[20]。關于使用ICS對患兒身高影響的問題一直受到學界關注，曾有研究稱長期口服糖皮質(zhì)激素會導致其不良反應明顯增強，且將影響到患兒的生長發(fā)育，故不主張長期應用。但近年來也有研究指出，兒童時期使用ICS 對其最終身高的影響不大，主要考慮到不同兒童的生長速度存在很大差異，短期內(nèi)的研究對預測其成年后身高的結果并不十分可靠，與重度哮喘對患兒的風險相比，使用激素對其身高發(fā)育等的影響并不明顯。此外，哮喘控制效果不佳本身也會對患兒生長發(fā)育產(chǎn)生較大影響。因此目前學界認為，臨床實踐中應注意在達到哮喘控制良好的前提下盡可能降低ICS應用劑量，并注意對患兒生長發(fā)育情況的長期定時監(jiān)測[21-22]。②非類固醇性抗炎癥藥物：白三烯調(diào)節(jié)劑的作用機制是拮抗氣道平滑肌等細胞表面的白三烯受體，從而抑制EOS 和肥大細胞釋放半胱氨酸白三烯的致炎癥和致哮喘作用，藥物對支氣管具有一定的舒張作用和抗炎效果。藥物安全性較高，能夠減輕患兒哮喘癥狀，改善患兒肺功能，避免哮喘的惡化。最常用藥物為孟魯司特鈉，用藥途徑為口服。臨床用藥時常與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合使用，在降低糖皮質(zhì)激素吸入量的同時保證臨床效果，但由于白三烯調(diào)節(jié)劑治療效果不及ICS，故不可用于替代糖皮質(zhì)激素治療。白三烯受體調(diào)節(jié)劑也可單獨作為小兒輕度哮喘持續(xù)長期控制治療的藥物，可用于無法應用或不愿使用ICS的患兒[23]。奈多羅米鈉和色甘酸鈉能夠抑制IgE 介導的炎癥細胞釋放炎癥因子，并選擇性地抑制EOS、單核細胞和巨噬細胞等釋放炎癥介質(zhì)。藥物不良反應較少，主要應用于輕度的持續(xù)性支氣管哮喘的長期治療，有預防運動、干冷空氣、變應原等刺激因素誘發(fā)的氣道阻塞，有效減輕哮喘癥狀[24]。

其他治療藥物：變應原特異性免疫療法(AIT)是目前臨床唯一能夠改變過敏性疾病進程的治療方法，是指在無法避免患兒接觸變應原或藥物治療對患兒無效時，可以考慮采用針對特定變應原的特異性免疫治療，通過讓患兒反復接觸變應原提取物，并逐步增加提取物劑量，從而提高患兒對變應原的耐受性，避免或有效減輕患兒對該類變應原的過敏程度。AIT 治療前應注意通過結合患兒病史及特異性IgE檢測、皮膚實驗等檢測結果確定患兒致敏原[25]。

此外，兒童支氣管哮喘的治療還可以采用免疫調(diào)節(jié)劑、基因治療等，臨床可根據(jù)患兒病情按需使用。

臨床治療兒童支氣管哮喘的藥物品類眾多，但目前仍未達到理想效果。隨著醫(yī)療技術的不斷發(fā)展和學界對支氣管哮喘病因及發(fā)病機制不斷探索，定將開發(fā)出更為有效的藥物用以治療兒童支氣管哮喘。