孫晉紅 胡燕嫻 潘瑩 康濤 季芳 邵秀穩(wěn) 郭嘉杰 許廣寧 廣東省藥品監(jiān)督管理局審評(píng)認(rèn)證中心 （廣東深圳 518000）

內(nèi)容提要：2014年06月01日，新版《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》正式實(shí)施，與上一版《條例》相比，新版《條例》變化較大，尤其在注冊(cè)申報(bào)的形式上和要求上?；谛路ㄒ?guī)下有源器械注冊(cè)資料的相關(guān)要求，并結(jié)合日常技術(shù)審評(píng)中的實(shí)際情況，對(duì)注冊(cè)申報(bào)執(zhí)行過程中存在較大困惑的幾點(diǎn)問題進(jìn)行思考，希望能與業(yè)界同行進(jìn)行交流，以便于指導(dǎo)以后審評(píng)工作。

新版《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》（中華人民共和國國務(wù)院令第650號(hào)）（以下簡稱“新版《條例》”）實(shí)施以來，原國家食品藥品監(jiān)督管理總局又陸續(xù)發(fā)布了一系列配套的法規(guī)文件，本文根據(jù)新法規(guī)的相關(guān)要求，結(jié)合注冊(cè)審評(píng)過程中有源醫(yī)療器械注冊(cè)申報(bào)資料的實(shí)際情況，對(duì)注冊(cè)申報(bào)執(zhí)行過程中存在較大困惑的幾點(diǎn)問題進(jìn)行思考，與業(yè)界同行進(jìn)行探討。

1.關(guān)于醫(yī)療器械的使用期限如何充分評(píng)估？

醫(yī)療器械的安全使用年限是保證其安全有效性的關(guān)鍵因素，但由于醫(yī)療器械種類繁多，結(jié)構(gòu)復(fù)雜，長期以來，并沒有相關(guān)的法規(guī)條款對(duì)產(chǎn)品的使用期限進(jìn)行強(qiáng)制性約束，對(duì)此類產(chǎn)品安全使用壽命也缺乏系統(tǒng)評(píng)估的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)[1]。有源醫(yī)療器械由于設(shè)備老化導(dǎo)致安全有效性能降低，包括電氣安全指標(biāo)下降、性能指標(biāo)準(zhǔn)確率降低以及有害物質(zhì)泄漏污染環(huán)境等，會(huì)給患者、操作者和周圍環(huán)境帶來很大的危害[2]。隨著我國醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)化結(jié)構(gòu)調(diào)整以及對(duì)醫(yī)療衛(wèi)生的重視，新版《條例》[3]第二十七條明確規(guī)定醫(yī)療器械說明書、標(biāo)簽上應(yīng)當(dāng)標(biāo)明醫(yī)療器械的使用期限或者失效日期，第一次從法規(guī)層面上對(duì)醫(yī)療器械的安全使用壽命進(jìn)行了約束。2014年09月05日原國家食品藥品監(jiān)督管理總局《關(guān)于公布醫(yī)療器械注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》[4]中明確了對(duì)于適用的醫(yī)療器械需要提供產(chǎn)品有效期的驗(yàn)證報(bào)告，但并沒有發(fā)布配套的指導(dǎo)性文件去指導(dǎo)產(chǎn)品使用期限的確定原則，這給企業(yè)注冊(cè)資料的準(zhǔn)備和監(jiān)管機(jī)構(gòu)日常的技術(shù)審評(píng)都帶來了很大的困擾。目前審評(píng)過程中比較常見的評(píng)估方法包括：①風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。對(duì)與壽命相關(guān)的關(guān)鍵元器件（如：按鍵、線纜、探頭等）進(jìn)行壽命分析，并結(jié)合臨床應(yīng)用進(jìn)行評(píng)估。②加速老化試驗(yàn)。主要是針對(duì)電子器件（顯示器、電池、板卡等），加大環(huán)境條件，用現(xiàn)有的公式進(jìn)行推算。③已上市同類產(chǎn)品臨床使用情況估算。

先不論這些方法的合理性，以上評(píng)估方式更多考慮的是自終產(chǎn)品投入使用起至失效日期止這個(gè)時(shí)間段的使用時(shí)間，并沒有考慮自器械形成終產(chǎn)品之日起至使用前的時(shí)間段的使用時(shí)間，這樣對(duì)于綜合評(píng)估醫(yī)療器械的安全使用期限是否全面？

新版《條例》[3]第六十六條，《醫(yī)療器械使用質(zhì)量管理規(guī)范》（總局令第18號(hào)）[5]第二十七條都明確規(guī)定了超期使用醫(yī)療器械的法律責(zé)任，對(duì)于大型醫(yī)療器械，成本較高，自器械形成終產(chǎn)品之日起到正式投入使用，會(huì)存在較多的營銷儲(chǔ)運(yùn)周轉(zhuǎn)環(huán)節(jié)，僅僅評(píng)估使用后時(shí)間段的使用期限，是否會(huì)造成醫(yī)用物資的巨大浪費(fèi)？

另外對(duì)于獨(dú)立軟件而言，由于軟件沒有物理實(shí)體，定義軟件的使用期限明顯不合適。若不定義，似乎又與新版《條例》的宗旨相違背。若要定義，其安全使用年限又如何去確定？這也是一個(gè)不得不考慮的問題。技術(shù)要求的修訂，根據(jù)《醫(yī)療器械注冊(cè)管理辦法》（總局令第4號(hào)）[7]第四十九條之規(guī)定，似乎又牽扯到了許可事項(xiàng)變更的范疇[4]。

2.關(guān)于醫(yī)療器械強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)修訂或者新的強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)如何執(zhí)行？

新版《條例》[3]第六條規(guī)定“醫(yī)療器械產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)符合醫(yī)療器械強(qiáng)制性國家標(biāo)準(zhǔn)；尚無強(qiáng)制性國家標(biāo)準(zhǔn)的，應(yīng)當(dāng)符合強(qiáng)制性行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)?！钡诙臈l規(guī)定“醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格按照經(jīng)注冊(cè)或者備案的產(chǎn)品技術(shù)要求組織生產(chǎn)，保證出廠的醫(yī)療器械符合強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)以及經(jīng)注冊(cè)或者備案的產(chǎn)品技術(shù)要求?！睘榱舜_保已上市產(chǎn)品持續(xù)符合強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)變化的要求，企業(yè)可能對(duì)已上市的產(chǎn)品進(jìn)行設(shè)計(jì)變更，這樣，根據(jù)《醫(yī)療器械注冊(cè)管理辦法》（總局令第4號(hào)）[6]第四十九條的要求，可能需要對(duì)已上市產(chǎn)品進(jìn)行許可事項(xiàng)變更注冊(cè)才能適應(yīng)新的強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)的要求。但是當(dāng)前法規(guī)體系下，并沒有強(qiáng)制要求一個(gè)本身沒有變化的已上市產(chǎn)品因?yàn)橐闲碌膹?qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)而去進(jìn)行注冊(cè)變更。那么如何能確保企業(yè)生產(chǎn)的產(chǎn)品持續(xù)符合強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)的要求呢？新《條例》下醫(yī)療器械注冊(cè)證的有效期為5年，需要延續(xù)的，企業(yè)必須在注冊(cè)證到期前6個(gè)月前提出延續(xù)注冊(cè)的申請(qǐng)[6]；在辦理延續(xù)注冊(cè)時(shí)，對(duì)于適用的強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)，企業(yè)需要提交產(chǎn)品能夠達(dá)到新要求的檢驗(yàn)報(bào)告，否則，將不予延續(xù)注冊(cè)[3,4,6]。這樣，對(duì)于能夠延續(xù)下來的產(chǎn)品，似乎就都能確保滿足其適用的強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)了。但是對(duì)于自強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)修訂或新的強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)實(shí)施之日起到延續(xù)注冊(cè)獲證這段時(shí)間內(nèi)，企業(yè)又是怎么去確保的呢？

另外，原國家藥監(jiān)總局《關(guān)于公布醫(yī)療器械注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》附件5第六條要求：“如醫(yī)療器械強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)已經(jīng)修訂，應(yīng)提供產(chǎn)品能夠達(dá)到新要求的產(chǎn)品檢驗(yàn)報(bào)告。產(chǎn)品檢驗(yàn)報(bào)告可以是自檢報(bào)告、委托檢驗(yàn)報(bào)告或符合強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)實(shí)施通知規(guī)定的檢驗(yàn)報(bào)告。其中，委托檢驗(yàn)報(bào)告應(yīng)由具有醫(yī)療器械檢驗(yàn)資質(zhì)的醫(yī)療器械檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)出具[4]?！睂?duì)于提交自檢報(bào)告的，企業(yè)的檢測(cè)資質(zhì)如何去判定？自檢報(bào)告內(nèi)容的真實(shí)性如何去判定？是否企業(yè)只要提交即可？另外，延續(xù)注冊(cè)時(shí)，因?yàn)獒t(yī)療器械強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)已經(jīng)修訂，舊版本標(biāo)準(zhǔn)已經(jīng)作廢，顯而易見，此時(shí)藥監(jiān)局核準(zhǔn)的產(chǎn)品技術(shù)要求上核發(fā)一個(gè)作廢的強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)明顯不合適，那么只能按照新版本標(biāo)準(zhǔn)的編號(hào)和年號(hào)核發(fā)，此時(shí)，按照《國家食品藥品監(jiān)督管理總局關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則的通告》（2014年第9號(hào)）的要求，如果產(chǎn)品技術(shù)要求中的內(nèi)容引用國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，則應(yīng)注明相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)的編號(hào)和年號(hào)，核發(fā)新版本的標(biāo)準(zhǔn)，勢(shì)必會(huì)導(dǎo)致原產(chǎn)品

3.關(guān)于醫(yī)療器械推薦性標(biāo)準(zhǔn)修訂或者新的推薦性標(biāo)準(zhǔn)如何執(zhí)行？

新版《條例》第六條規(guī)定“醫(yī)療器械產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)符合醫(yī)療器械強(qiáng)制性國家標(biāo)準(zhǔn)；尚無強(qiáng)制性國家標(biāo)準(zhǔn)的，應(yīng)當(dāng)符合強(qiáng)制性行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)?！薄夺t(yī)療器械注冊(cè)管理辦法法規(guī)解讀五》[8]第二條指出“如果企業(yè)在產(chǎn)品技術(shù)要求中引用了推薦性標(biāo)準(zhǔn)的性能指標(biāo)和檢驗(yàn)方法，即企業(yè)把推薦性標(biāo)準(zhǔn)作為本企業(yè)承諾的技術(shù)要求，則其上市的醫(yī)療器械必須符合產(chǎn)品技術(shù)要求及引用的推薦性標(biāo)準(zhǔn)的要求。”延續(xù)注冊(cè)僅對(duì)強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了約束，對(duì)于產(chǎn)品技術(shù)要求中引用的推薦性標(biāo)準(zhǔn)修訂或新的推薦性標(biāo)準(zhǔn)實(shí)施的情況并未作出要求[4]。那么企業(yè)在延續(xù)注冊(cè)時(shí)，涉及到適用的推薦性標(biāo)準(zhǔn)修訂或新的推薦性標(biāo)準(zhǔn)實(shí)施時(shí)企業(yè)如何去執(zhí)行？如果不執(zhí)行新標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)于產(chǎn)品技術(shù)要求中已經(jīng)引用的推薦性標(biāo)準(zhǔn)修訂的場(chǎng)景似乎與《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則》[7]第一條第（五）點(diǎn)之規(guī)定“如醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求中的內(nèi)容引用國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)或中國藥典，應(yīng)保證其有效性，并注明相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)的編號(hào)和年號(hào)以及中國藥典的版本號(hào)。”相違背。如果執(zhí)行新標(biāo)準(zhǔn)，好像又沒有強(qiáng)有力的法規(guī)依據(jù)，且如何去執(zhí)行也存在較大的疑惑。

4.關(guān)于同品種醫(yī)療器械是否得是注冊(cè)證有效期內(nèi)的產(chǎn)品？

根據(jù)《國家食品藥品監(jiān)督管理總局關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則的通告》（2015年第14號(hào)）[9]，醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)可以通過同品種醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)或臨床使用獲得的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析來進(jìn)行評(píng)價(jià)。其中“同品種醫(yī)療器械”是指與申報(bào)產(chǎn)品在基本原理、結(jié)構(gòu)組成、制造材料（有源類產(chǎn)品為與人體接觸部分的制造材料）、生產(chǎn)工藝、性能要求、安全性評(píng)價(jià)、符合的國家/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)、預(yù)期用途等方面基本等同的已獲準(zhǔn)境內(nèi)注冊(cè)的產(chǎn)品[9]?！蛾P(guān)于執(zhí)行醫(yī)療器械和體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法有關(guān)問題的通知》（食藥監(jiān)械管[2015]247號(hào)）[10]第八條和《醫(yī)療器械注冊(cè)管理法規(guī)解讀之四》[11]第三條指明已獲準(zhǔn)境內(nèi)注冊(cè)的醫(yī)療器械是與該醫(yī)療器械注冊(cè)證及附件限定內(nèi)容一致且在醫(yī)療器械注冊(cè)證有效期內(nèi)生產(chǎn)的醫(yī)療器械。但是這些都沒有明確提到同品種醫(yī)療器械注冊(cè)證有效期的問題，那么，對(duì)于按照上述途徑提交的臨床評(píng)價(jià)資料，同品種醫(yī)療器械是否必須得是注冊(cè)證有效期內(nèi)的產(chǎn)品？如果是，是確保在整個(gè)審評(píng)周期內(nèi)都在有效期內(nèi)還是僅提交注冊(cè)的時(shí)候在有效期內(nèi)即可？如果不是，那么對(duì)于已經(jīng)失效的醫(yī)療器械，由于企業(yè)不再對(duì)其進(jìn)行持續(xù)維護(hù)，其安全有效性如何去保證呢？

限于筆者對(duì)于法規(guī)理解的局限性，考慮問題亦有片面，目前在技術(shù)審評(píng)中謹(jǐn)對(duì)以上四個(gè)問題存在較大的困惑的問題作一探討，以期能與業(yè)界同仁共同探討，以便能很好地指導(dǎo)以后的日常審評(píng)工作。