張鐘藝，劉歡，楊悅

(沈陽藥科大學工商管理學院，沈陽 110016)

為收集、分析并評價已上市藥品信息，掌握藥品已知效益和風險，收集新的療效、適應(yīng)證和不良反應(yīng)信息，解決藥品上市前研究的局限性和上市后使用的復雜性問題，為公眾提供安全、有效的藥品，日本于1967年建立全國藥物監(jiān)測體系，并于1979年以法律形式確立了藥品上市后監(jiān)測制度(Post-marketing Surveil-ance，PMS)，是亞洲第一個以法律形式確定藥品上市后監(jiān)測制度的國家[1]。日本PMS制度由新藥再審查制度、藥品再評價制度和藥品不良反應(yīng)(ADR)報告制度組成，筆者著重分析日本新藥再審查制度。

1 新藥再審查制度介紹

由于新藥上市前的臨床試驗受試者數(shù)量有限，在臨床試驗中難以發(fā)現(xiàn)全部效益和風險，且新藥臨床試驗中研究者能夠?qū)κ茉囌叩陌Y狀、年齡、用量和聯(lián)合用藥等進行選擇和控制，但實際臨床用藥情況復雜，為此，日本建立了新藥再審查制度。日本新藥再審查制度可追溯到1967年厚生勞動省發(fā)布的《關(guān)于醫(yī)藥品制造許可標準基本規(guī)定》(厚生勞動省醫(yī)藥局文件第645號)，該規(guī)定要求已獲批新藥的生產(chǎn)企業(yè)在該藥品上市后的2年內(nèi)收集其上市后不良反應(yīng)等信息，2年期限結(jié)束后對該藥品的安全性有效性進行重新審查。經(jīng)過一系列的修訂和完善，1980年4月，再審查制度正式建立，并寫入日本的《藥事法》中。日本新藥再審查制度發(fā)展歷程見圖1。

再審查是指出于對已獲批新藥的安全性、有效性等進行重新確認的目的，對新藥從獲批之日起一段時間內(nèi)的使用情況等所進行的調(diào)查[2]。在法規(guī)體系方面，《藥事法》《藥品上市后研究質(zhì)量管理規(guī)范》(good post-marketing study practice，GPSP)以及《藥物警戒質(zhì)量管理規(guī)范》(good vigilance practice，GVP)等共同保障再審查制度的順利實施，其中GPSP對藥品上市后為采集數(shù)據(jù)和資料用于再審查和再評價而進行的調(diào)查和試驗進行管理，以確保已上市藥品的上市許可持有人(marketing authorization holder，MAH)為再審查或再評價所提交的數(shù)據(jù)真實可靠[3]；而GVP則是對藥品上市后的安全監(jiān)管建立了一系列標準，涉及到藥品安全監(jiān)管信息的收集和分析，以及安全保障措施的制定和實施等。在組織體系方面，日本厚生勞動省統(tǒng)籌負責日本新藥再審查制度的實施，其組成部門藥品和食品安全局(Pharmaceutical and Food Safety Bureau，PFSB)負責制定再審查相關(guān)政策，作為咨詢顧問機構(gòu)的藥政管理和食品衛(wèi)生委員會(Pharmaceutical Affairs and Food Sanitation Council，PAFSC)為日本厚生勞動省開展再審查工作提供相關(guān)建議，而獨立法人機構(gòu)藥品醫(yī)療器械管理局(Pharmaceutical and Medical Devices Agency，PMDA)則負責對接受再審查藥品進行技術(shù)審查。

圖1 日本新藥再審查制度發(fā)展歷程

根據(jù)《藥事法》第78條要求，接受厚生勞動省再審查的藥品的MAH必須繳納再審查費用。不同再審查環(huán)節(jié)的費用不同，如對于GPSP合規(guī)性調(diào)查，日本國內(nèi)申請人需繳納費用270.72萬日元，而日本國外申請人需繳納費用297.42萬日元和相應(yīng)差旅費[4]。

2 再審查對象設(shè)立

《藥事法》第14.4.1條對再審查制度的設(shè)立對象及再審查期做出了規(guī)定：與已獲批藥品的有效成分、劑量、給藥途徑或適應(yīng)證等明顯不同的藥品即新藥，其MAH必須在該藥品的再審查期內(nèi)開展使用情況調(diào)查等，并在再審查期結(jié)束后的3個月內(nèi)，提交再審查申請，接受厚生勞動省的再審查。不同類型新藥的再審查期不同，具體如下[5]：①罕見病藥品的再審查期為10年；②新有效成分藥品的再審查期為8年；③新給藥途徑藥品的再審查期為6年；④新適應(yīng)證、新劑量藥品的再審查期為4～6年。對于某些特殊藥品，如含有兒科劑量的藥品，厚生勞動省大臣可在聽取PAFSC的意見后，適當延長其再審查期，最長不超過10年。

日本設(shè)立新藥再審查期，一方面是加大對新藥的監(jiān)管力度，通過在再審查期內(nèi)收集新藥的上市后信息，及時發(fā)現(xiàn)藥品安全性問題，并在再審查期結(jié)束后重新評估新藥的安全性有效性，將無效藥品、問題藥品撤市；另一方面是授予新藥絕對市場獨占，根據(jù)《關(guān)于醫(yī)藥品制造許可標準有關(guān)規(guī)定》[6]，在新藥再審查期內(nèi)，厚生勞動省不受理該藥品任何仿制藥的上市申請，即使該藥品的仿制藥企業(yè)利用自行研究取得的數(shù)據(jù)申請仿制藥上市。

3 再審查實施方式

3.1上市后調(diào)查基本計劃書 根據(jù)GPSP規(guī)定，MAH須在該藥品擬定上市之日前至少1個月，向PMDA提交藥品上市后調(diào)查基本計劃書?；居媱潟邪琈AH對該藥品研發(fā)，海外類似藥品安全性問題的分析，以及在再審查期內(nèi)開展上市后調(diào)查的預方案。PMDA負責審核基本計劃書，并確定最終的藥品上市后調(diào)查方案[7]。

3.2新藥的上市后調(diào)查 《藥事法》第14.4.2.4條要求MAH根據(jù)厚生勞動省大臣制定的標準，在再審查期內(nèi)調(diào)查收集新藥上市后的使用情況等資料，并作為再審查申請資料的一部分提交給厚生勞動省。厚生勞動省大臣制定的標準即為GPSP。GPSP進一步明確了新藥MAH須開展的上市后調(diào)查，將上市后調(diào)查定義為：MAH為收集、驗證、確認與藥品質(zhì)量、安全性和有效性相關(guān)的信息所開展的藥品使用情況調(diào)查或上市后臨床試驗。

3.2.1使用情況調(diào)查 使用情況調(diào)查是一項基于日常診療的、無對照組的非干預性觀察性調(diào)查。新藥的MAH須與使用該藥品的醫(yī)療機構(gòu)簽訂調(diào)查合同，并向該醫(yī)療機構(gòu)內(nèi)開具該藥品的醫(yī)生寄發(fā)專門的使用情況調(diào)查表。調(diào)查內(nèi)容包括用藥患者的姓名、用藥患者出現(xiàn)的已知或未知的ADR、在日常診療情況下患者使用該藥品的有效性等。

MAH在進行使用情況調(diào)查時不應(yīng)對用藥患者設(shè)定條件，而應(yīng)收集并分析所有用藥患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)以及藥品質(zhì)量、有效性、安全性的相關(guān)信息，以發(fā)現(xiàn)該藥品未知的不良反應(yīng)，或已知不良反應(yīng)發(fā)生頻率的變化及其他安全性信息的信號等。

3.2.2專項使用情況調(diào)查 專項使用情況調(diào)查是MAH針對兒童、老年人、孕婦、腎病或肝病患者、長期服藥患者的用藥信息的調(diào)查，調(diào)查內(nèi)容和方式與使用情況調(diào)查相同，僅調(diào)查對象不同，以獲取在研發(fā)過程中無法獲取或難以獲取的數(shù)據(jù)。

3.2.3上市后臨床試驗 為驗證通過日常診療、使用情況調(diào)查、專項使用情況調(diào)查以及其他用藥信息所得到的與該藥品相關(guān)的推斷和假設(shè)，或獲取在日常診療中無法獲取的、合理的用藥信息，厚生勞動省要求MAH開展新藥上市后臨床試驗。新藥上市后臨床試驗與為申請上市而開展的臨床試驗的要求一致，僅開展試驗的時間點不同，MAH必須遵守GPSP以及《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》(Good Clinical Practice，GCP)，并在該藥品已獲批的用法用量、效果效能范圍內(nèi)開展新藥上市后臨床試驗。

4 再審查資料的檢查

4.1合規(guī)性調(diào)查 合規(guī)性調(diào)查由實地調(diào)查和文件調(diào)查兩部分組成?！端幨路ā返?4.4.2.5條規(guī)定根據(jù)厚生勞動大臣制定的標準(即GPSP)對MAH提交的再審查申請資料進行實地調(diào)查或文件調(diào)查，以確保再審查申請資料的可靠性。PMDA負責根據(jù)GPSP開展合規(guī)性調(diào)查，其中實地調(diào)查主要是對新藥的MAH是否設(shè)置上市后調(diào)查責任人，是否制定操作程序手冊(包括：①使用情況以及專項使用情況調(diào)查程序；②上市后臨床試驗程序；③自查程序；④上市后調(diào)查人員的教育培訓程序；⑤上市后調(diào)查的外包程序；⑥上市后調(diào)查記錄的保存程序；⑦其他能夠確保上市后調(diào)查順利進行的必要程序)等相關(guān)事項進行檢查；而文件調(diào)查則是檢查申請資料是否符合GPSP規(guī)定，并追溯原始資料和記錄，如調(diào)查MAH與醫(yī)療機構(gòu)簽訂的調(diào)查合同是否合理，調(diào)查表中的描述是否正確，調(diào)查結(jié)果的總結(jié)和分析是否正確等。PMDA在完成再審查申請資料的合規(guī)性調(diào)查后，發(fā)布合規(guī)性調(diào)查結(jié)果通知。

4.2科學性審查 在接受合規(guī)性調(diào)查后，合格的再審查申請資料還需接受PMDA新藥審評小組的科學性審查。新藥審評小組針對申請資料中存在的科學性問題向MAH提出詢問，并根據(jù)回復進行科學性審查，將科學性審查結(jié)果提交給厚生勞動省。

日本厚生勞動省最終收到的再審查申請資料應(yīng)由以下幾部分組成：由MAH提交的再審查申請資料概要；再審查申請的附加資料(包括使用情況調(diào)查資料、專項使用情況調(diào)查資料、上市后臨床試驗資料、ADR報告、文獻研究報告、國內(nèi)外對該藥品所采取的措施報告以及嚴重藥害事件報告)和參考資料，以及PMDA提交的合規(guī)性調(diào)查結(jié)果和科學性審查結(jié)果[8]。

5 再審查后的處理

根據(jù)《藥事法》第74.2條，日本厚生勞動省有權(quán)對接受再審查的新藥做出撤銷上市批準，刪除或修改藥品部分獲批事項或藥品通過再審查的決定，并發(fā)布最終的再審查結(jié)果通知。當日本厚生勞動省認為刪除或修改藥品部分獲批事項在衛(wèi)生保健上有必要時，可做出刪除或修改該藥品部分獲批事項的決定；新藥的MAH必須在收到再審查結(jié)果通知的2周內(nèi)，提交新藥獲批事項部分變更申請。當日本厚生勞動省認為接受再審查的藥品已不符合《藥事法》第14條要求時，即不具備已獲批適應(yīng)證時，或其風險大于效益，不具有使用價值時，或日本厚生勞動省規(guī)定的其他情形時，其會對該藥品做出撤銷上市批準的決定，新藥的MAH須在收到再審查結(jié)果通知后立即將該藥品撤出市場。日本新藥再審查制度實施流程見圖2。

圖2 日本新藥再審查制度實施流程

Fig.2ImplementationprocessofJapan'snewdrugre-examinationsystem

6 啟示

日本新藥再審查制度已積累30余年的實施經(jīng)驗，形成了從制度目的、制度實施對象、制度實施方式到制度實施結(jié)果完整的制度體系。筆者通過提煉日本新藥再審查制度每個實施環(huán)節(jié)的特點，對完善我國新藥上市后再評價制度提出以下幾點建議。

6.1新藥監(jiān)測范圍應(yīng)擴展 日本新藥再審查申請資料主要包括使用情況調(diào)查資料、專項使用情況調(diào)查資料、上市后臨床試驗資料、ADR報告、文獻研究報告、國內(nèi)外對該藥品所采取的措施報告以及嚴重藥害事件報告，監(jiān)測范圍廣。我國再注冊申請資料中涉及新藥監(jiān)測的有藥品臨床使用情況及不良反應(yīng)情況總結(jié)、Ⅳ期臨床試驗總結(jié)報告以及監(jiān)測情況報告，建議對我國新藥監(jiān)測范圍進行擴展，開展新藥上市后用藥的有效性調(diào)查以及特殊人群的用藥調(diào)查。

6.2再注冊申請資料的檢查方式應(yīng)靈活 日本對新藥再審查申請資料采取文件調(diào)查、程序操作手冊等實地調(diào)查以及科學性調(diào)查多種檢查方式，保障再審查資料的真實性和完整性。完善我國再注冊申請資料的檢查方式，形成文件調(diào)查、實地調(diào)查和科學性調(diào)查3種檢查方式結(jié)合的再注冊申請資料檢查體系，在保證文件所描述信息符合法定要求且真實的同時，發(fā)現(xiàn)潛在的科學性問題，以準確評估新藥的安全性和有效性。

6.3新藥監(jiān)測期后與藥品再注冊的關(guān)聯(lián) 日本新藥再審查制度具有鼓勵新藥創(chuàng)新，持續(xù)監(jiān)測和評估藥品風險效益平衡的雙重功能，新藥再審查期過后的3個月內(nèi)，MAH必須提交再審查申請資料，接受厚生勞動省的再審查。根據(jù)《藥品注冊管理辦法》《藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理辦法》規(guī)定，我國新藥監(jiān)測期制度的目標是鼓勵新藥創(chuàng)新和持續(xù)監(jiān)測藥品風險效益；而5年一注冊的再注冊制度設(shè)計目標是定期評估已上市藥品的風險效益。我國新藥監(jiān)測期制度及再注冊制度的制度目標與日本新藥再審查制度的制度目標一致，兩者分別對應(yīng)的是日本新藥的再審查期和最終環(huán)節(jié)的再審查，但部分監(jiān)測期為3或4年的新藥在監(jiān)測期過后需再過2年或1年才接受再注冊。因此建議調(diào)整再注冊期限，使其與監(jiān)測期保持一致，監(jiān)測期結(jié)束后立即開展對新藥安全性、有效性重新評估的再注冊，解決銜接問題。