李俊，黃華田，周甘平

(廣西壯族自治區(qū)江濱醫(yī)院1.臨床藥學(xué)科；2.重癥醫(yī)學(xué)科，南寧 530021)

萬古霉素為糖肽類抗菌藥物，對(duì)革蘭陽性球菌有強(qiáng)大殺菌力，是目前臨床治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)、表皮葡萄球菌和腸球菌等耐藥菌引起重癥感染的首選藥。雖然目前已有少數(shù)抗多重耐藥陽性菌的藥物上市，但尚無法取代萬古霉素在臨床MRSA血流感染治療中的主流地位[1-2]。美國(guó)感染病協(xié)會(huì)(Infectious Diseases Society of America，IDSA)MRSA治療指南[3]中指出嚴(yán)重MRSA感染治療成敗與萬古霉素血藥谷濃度的高低有關(guān)，從萬古霉素治療的有效性考慮，建議提高萬古霉素劑量使其血藥谷濃度達(dá)15～20 mg·L-1。另外，危重癥老年患者特殊病生理狀態(tài)下藥動(dòng)學(xué)個(gè)體差異大，易發(fā)生因萬古霉素劑量暴露不足影響臨床療效或濃度過高增加發(fā)生腎毒性和耳毒性的危險(xiǎn)，因此建議對(duì)使用萬古霉素治療的老年患者行血藥濃度監(jiān)測(cè)。筆者對(duì)48例血流感染老年患者萬古霉素血藥濃度的監(jiān)測(cè)結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析及安全性評(píng)價(jià)，為老年患者個(gè)體化給藥方案提供參考。

1 資料與方法

1.1資料 遴選2016年7月—2017年5月入住我院重癥監(jiān)護(hù)室老年患者(年齡≥65歲，體質(zhì)量>40 kg)，確診為MRSA血流感染且經(jīng)臨床醫(yī)師評(píng)估需使用萬古霉素并行血藥濃度監(jiān)測(cè)。最終納入患者48例。男39例，女9例，年齡(76.26±9.58)歲，體質(zhì)量(58.00±10.25) kg，基礎(chǔ)血清肌酐(75.26±18.45)μmol·L-1，高血壓32例，糖尿病27例，休克22例。排除標(biāo)準(zhǔn)：納入試驗(yàn)前已確診的各種急慢性腎功能不全或接受腎臟替代治療者；入組前3 d內(nèi)使用過萬古霉素或?qū)θf古霉素過敏者；資料、數(shù)據(jù)不完整者。

1.2方法

1.2.1給藥方法 參考萬古霉素(商品名：穩(wěn)可信，規(guī)格：每瓶500 mg，禮來蘇州制藥有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：C585410，批準(zhǔn)文號(hào)：H20080356)藥品說明書老年人推薦劑量，給予萬古霉素1 g·d-1，分2次給藥。

1.2.2血藥濃度檢測(cè)方法 用藥第5劑后、第6劑開始用藥前30 min，第6劑用藥結(jié)束后60 min分別采集靜脈血3 mL，分離血清，采用全自動(dòng)在線二維前端液相色譜系統(tǒng)(型號(hào)：FCG-2701，長(zhǎng)沙安萊科分析儀器有限公司)分別測(cè)定萬古霉素穩(wěn)態(tài)谷濃度、峰濃度。

1.2.3急性腎損傷(acute kidney injury,AKI)診斷標(biāo)準(zhǔn) 診斷標(biāo)準(zhǔn)：腎功能突然減退(48 h內(nèi))，血清肌酐絕對(duì)值升高>26.5 μmol·L-1，或肌酐較前升高50%，或尿量減少(尿量<0.5 mL·kg-1·h-1)，時(shí)間超過6 h[4]。根據(jù)AKI診斷標(biāo)準(zhǔn)，入選患者分為AKI組和非AKI組。

1.2.4萬古霉素劑量調(diào)整 近年來基于減少萬古霉素耐藥性，IDSA和美國(guó)感染病藥師協(xié)會(huì)聯(lián)合發(fā)布了《萬古霉素血藥濃度監(jiān)測(cè)指南》，對(duì)萬古霉素的推薦治療谷濃度范圍，從原來5～10 mg·L-1提高到10～20 mg·L-1[5]。將萬古霉素谷濃度范圍作為決策點(diǎn)，將不同范圍萬古霉素谷濃度劃分為3個(gè)亞群(谷濃度分別為5～10，>10～20，>20 mg·L-1)，生成樹型圖，臨床藥師應(yīng)用此決策樹[6]，對(duì)血藥濃度結(jié)果作解讀，結(jié)合患者的感染指標(biāo)(主要指體溫、血常規(guī)、C反應(yīng)蛋白、降鈣素原等)及腎功能情況，提出用藥調(diào)整建議，具體見圖1。

圖1 萬古霉素血藥濃度個(gè)體化解讀決策樹

Fig.1Decisiontreeofindividualizedinterpretationofvancomycinbloodconcentration

2 結(jié)果

2.1血藥濃度分布情況 48例老年患者萬古霉素血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)后，穩(wěn)態(tài)谷濃度在治療窗范圍內(nèi)(10～20 mg·L-1)的僅占37.50%，低于治療窗范圍的占43.75%，老年患者使用萬古霉素治療個(gè)體差異大。具體分布見表1。

2.2萬古霉素血藥谷濃度和AKI的相關(guān)性 使用萬古霉素治療，經(jīng)過5個(gè)半衰期后，共有27例(56.25%)患者發(fā)生AKI。谷濃度5～10 mg·L-1，>10～20 mg·L-1，>20 mg·L-1患者發(fā)生AKI的比例分別為23.81%，77.78%，88.89%，不同谷濃度范圍發(fā)生AKI比例差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=16.27，P<0.01)。通過分析比較AKI組和非AKI組老年患者的基礎(chǔ)資料，結(jié)果表明：年齡、APACHEII評(píng)分，以及合并糖尿病、感染性休克等因素，與AKI的發(fā)生密切相關(guān)(P<0.05)。具體見表2，3。

表1萬古霉素血清谷濃度和峰濃度分布情況

Tab.1Distributionofserumtroughconcentrationandpeakconcentrationofvancomycin

血清谷濃度/(mg·L-1)例次百分率/%5～102143.75>10～201837.50>20918.75血清峰濃度/(mg·L-1)例次百分率/%<251735.42≥25～402654.17>40510.42

表2萬古霉素平均谷濃度和AKI的相關(guān)性

Tab.2CorrelationbetweenmeantroughconcentrationofvancomycinandAKI

組別谷濃度5～10 mg·L-1例發(fā)生AKI比例谷濃度>10～20 mg·L-1例發(fā)生AKI比例谷濃度>20 mg·L-1例發(fā)生AKI比例AKI組55/211414/1888/9非AKI組1616/2144/1811/9合計(jì)21-18-9-

表3AKI組和非AKI組老年患者的基礎(chǔ)資料

組別例數(shù)年齡/歲Cr/(μmol·L-1)APACHEII評(píng)分AKI組2781.55±12.3875.22±16.7523.90±3.52非AKI組2169.50±8.3973.27±14.5416.21±4.20t/χ23.8250.4236.899P0.0000.6740.000組別高血壓例%糖尿病例%休克例%AKI組1970.371970.371762.96非AKI組1361.90838.10523.81t/χ20.3815.0007.294P0.5370.0250.007

2.3AKI組和非AKI組萬古霉素血藥濃度比較 萬古霉素治療5個(gè)半衰期后和7 d后，利用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法對(duì)血藥濃度值進(jìn)行了正態(tài)轉(zhuǎn)化，并進(jìn)行了t檢驗(yàn)，結(jié)果表明：5個(gè)半衰期后，AKI組平均谷濃度明顯高于非AKI組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。結(jié)果見表4。

表4AKI組和非AKI組萬古霉素血藥濃度比較

Tab.4ComparisonofserumconcentrationsofvancomycinbetweenAKIgroupandnon-AKIgroupmg·L-1

組別5個(gè)半衰期后例數(shù)谷濃度峰濃度治療7 d后例數(shù)谷濃度峰濃度AKI組2712.3527.193511.6930.07非AKI組218.4926.371312.1531.29t3.8450.0020.2244.102P<0.01>0.05>0.05<0.05

3 討論

3.1萬古霉素血藥濃度監(jiān)測(cè)的必要性 萬古霉素被譽(yù)為“抗菌藥物的最后一道防線”，其治療指數(shù)小，不良反應(yīng)大，進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)十分重要，尤其是腎功能減退的患者[7]。對(duì)于特殊人群，如兒童、老年、重癥感染等患者需常規(guī)監(jiān)測(cè)萬古霉素穩(wěn)態(tài)谷濃度，以調(diào)整劑量，進(jìn)行個(gè)體化給藥[8]。

萬古霉素是一種親水性抗菌藥物，容易受到患者體內(nèi)液體環(huán)境容量的影響。研究表明[9]，當(dāng)危重癥患者合并低蛋白血癥、水腫、胸腔積液等，細(xì)胞外液容積改變會(huì)造成萬古霉素稀釋或丟失，導(dǎo)致其血藥濃度過低。一項(xiàng)以敗血癥為主要疾病類型的臨床研究表明[10]，危重癥患者的表觀分布容積(Vd)可高達(dá)普通患者的2倍，推測(cè)是由于體內(nèi)炎癥狀態(tài)或液體擴(kuò)容治療、低蛋白血癥等導(dǎo)致水腫狀態(tài)使Vd增大，因而低蛋白血癥合并水腫可考慮增加萬古霉素劑量。本文研究對(duì)象是入住ICU的老年患者，普遍存在營(yíng)養(yǎng)不良和低蛋白血癥。按照藥品說明書老年人推薦劑量給予萬古霉素1 g·d-1，血藥濃度達(dá)穩(wěn)態(tài)后，穩(wěn)態(tài)谷濃度在治療范圍內(nèi)僅占36.46%，低于治療窗范圍占43.75%，部分患者存在血藥濃度偏低的情況，使用萬古霉素治療個(gè)體差異大。因此對(duì)于該類患者使用萬古霉素治療期間需常規(guī)行血藥濃度監(jiān)測(cè)。

3.2萬古霉素血藥濃度和AKI的相關(guān)性 萬古霉素主要不良反應(yīng)為腎臟毒性，其發(fā)生機(jī)制可能與高濃度萬古霉素誘導(dǎo)腎小管近曲端上皮細(xì)胞氧化應(yīng)激，損傷腎小球并導(dǎo)致腎小管發(fā)生缺血壞死有關(guān)[11]。本研究結(jié)果顯示，治療5個(gè)半衰期后，有27例患者發(fā)生AKI。臨床藥師參照血藥濃度結(jié)果調(diào)整萬古霉素劑量，治療7 d后，有35例患者發(fā)生AKI，且兩組平均谷濃度比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。盡管調(diào)整萬古霉素劑量使其血藥谷濃度在治療濃度范圍內(nèi)，在治療后期，患者發(fā)生AKI的比例仍較早期升高。通過分析比較治療5個(gè)半衰期后兩組患者的基礎(chǔ)資料發(fā)現(xiàn)：年齡、APACHEII評(píng)分、以及合并糖尿病、感染性休克等因素均可能是增加AKI發(fā)生率的危險(xiǎn)因素。在臨床實(shí)際工作中，很難界定到底是萬古霉素劑量引起的AKI還是疾病本身，或者是二者相互疊加的作用。因此，在分析AKI發(fā)生的因素時(shí)，除了考慮萬古霉素血藥濃度外，還應(yīng)結(jié)合患者的年齡、基礎(chǔ)疾病、感染的嚴(yán)重程度等因素綜合考慮。

3.3萬古霉素足劑量的療效期待與藥物的安全性 萬古霉素在老年人中的劑量調(diào)整以期達(dá)到有效治療濃度目標(biāo)是臨床上較為棘手的難題。較高水平的萬古霉素谷濃度能帶來更好的療效，但對(duì)于嚴(yán)重感染、伴發(fā)多種基礎(chǔ)疾病的老年患者，好的療效和高濃度萬古霉素可能誘發(fā)的藥源性腎損傷(drug induced acute kidney injury，DIAKI)方面兩者存在一定的矛盾性，需要在療效和毒性之間做好權(quán)衡。

研究表明，萬古霉素相關(guān)AKI通?？赡妫谕Ｋ幓驌Q用其他抗菌藥物后，腎功能指標(biāo)能逐步轉(zhuǎn)歸或有好轉(zhuǎn)趨勢(shì)。2009年美國(guó)《萬古霉素治療指南》中提出：現(xiàn)有的數(shù)據(jù)不足以證實(shí)萬古霉素特異性血清藥物濃度與腎損傷有直接因果關(guān)系[12]。另外，由于嚴(yán)重感染繼發(fā)膿毒性休克也會(huì)導(dǎo)致AKI，故筆者認(rèn)為，在權(quán)衡利弊后，可酌情考慮盡早給予足劑量、強(qiáng)有力的抗菌藥物控制感染，或許更有利于患者的預(yù)后及AKI的扭轉(zhuǎn)。

危重癥老年患者病理生理狀態(tài)下要求準(zhǔn)確建立和適當(dāng)調(diào)整萬古霉素給藥方案。由于本研究病例數(shù)量較少，不足以建立明確的相關(guān)性分析與線性模型，但可從老年人危重癥特殊病理生理狀態(tài)下藥動(dòng)學(xué)變化、機(jī)體相關(guān)器官病理變化進(jìn)行初步分析。相關(guān)研究[13]雖然已說明了影響危重癥患者萬古霉素血藥濃度的因素，但是各單一因素對(duì)劑量調(diào)整的量化關(guān)系仍未確立，僅能作為危重癥患者藥動(dòng)學(xué)變化的參考。針對(duì)特殊人群(如老年人、嚴(yán)重感染/感染性休克、低蛋白血癥、器官功能障礙等)，萬古霉素的劑量調(diào)整仍需參照血藥濃度結(jié)果，并結(jié)合患者病情。較高水平的萬古霉素谷濃度能帶來更好的療效，但對(duì)于老年患者，需要在療效和毒性之間做好權(quán)衡。