周萍，周偉，張強(qiáng)

(河南省濮陽市油田總醫(yī)院手術(shù)麻醉科，濮陽 457001)

肝硬化是多種慢性肝病發(fā)展的晚期階段，患者肝功能均有一定程度損傷，對麻醉藥物耐受性降低。手術(shù)過程中麻醉師較難掌握麻醉深度及用藥量，易增加手術(shù)風(fēng)險[1]。目前臨床對肝硬化患者麻醉誘導(dǎo)用藥主要是由臨床經(jīng)驗(yàn)決定，缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。因此，如何保證肝硬化患者術(shù)中麻醉誘導(dǎo)平衡、提高麻醉精確性，對增加手術(shù)安全性有重要意義。丙泊酚靶控輸注是臨床麻醉常用的方式，丙泊酚具有起效快、麻醉誘導(dǎo)及蘇醒迅速、并發(fā)癥少等特點(diǎn)，臨床應(yīng)用廣泛[2]。靶控輸注給藥可迅速達(dá)到靶濃度，麻醉過程平穩(wěn)，易于掌控麻醉深度[3]。筆者探討不同肝功能Child-Pugh分級全麻患者達(dá)到所需鎮(zhèn)靜效果時的有效效應(yīng)室靶控濃度，為麻醉師控制麻醉深度及用藥量提供參考。

1 資料與方法

1.1臨床資料 將2014年3月—2016年3月126例肝硬化擇期腹部手術(shù)患者按Child-Pugh肝功能分級[4]分為A組(Child-Pugh A級)、B組(Child-Pugh B級)、C組(Child-Pugh C級)各42例；另選取42例肝功能正常擇期腹部手術(shù)患者為對照組。經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審查批準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①A組、B組、C組均符合肝硬化診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，等待進(jìn)行擇期腹部手術(shù)治療，對照組經(jīng)肝功能檢查正常，等待進(jìn)行擇期腹部手術(shù)；②年齡18～80歲；③患者及其家屬均簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①嚴(yán)重心腦血管疾??；②長期鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜藥物或神經(jīng)系統(tǒng)類藥物用藥史；③對本研究相關(guān)藥物過敏者；④精神功能障礙者。4組患者性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)、術(shù)中出血量、手術(shù)時間等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

1.2麻醉方法 全部患者麻醉前30 min肌內(nèi)注射阿托品0.5 mg，入手術(shù)室后開放外周靜脈通路，靜脈滴注乳酸林格液10 mL·kg-1，常規(guī)行心電監(jiān)護(hù)、無創(chuàng)血壓、動脈血?dú)獗O(jiān)測。患者額面部采用無菌紗布清潔后，將腦電雙頻譜指數(shù)(bispectral index，BIS)專用電極貼于相應(yīng)位置，嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行操作，采集BIS值?；颊呔o臥5 min，記錄清醒時BIS值、血流動力學(xué)指標(biāo)變化、動脈血?dú)獗O(jiān)測指標(biāo)。全部患者采用丙泊酚效應(yīng)室靶控輸注模式進(jìn)行誘導(dǎo)，初始濃度設(shè)定為1.0 μg·mL-1，然后以每2 min增加0.5 μg·mL-1的速度輸注丙泊酚(西安力邦制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H2012331，規(guī)格：50 mL：1.0 g)，由具有10年以上臨床經(jīng)驗(yàn)的麻醉科醫(yī)生觀察患者意識狀態(tài)，同時對患者進(jìn)行警覺鎮(zhèn)靜(observer assessment of alertness/sedation，OAA/S)評分，至輕拍患者身體無反應(yīng)且睫毛反射消失(改良OAA/S評分≤1分)[6]，記錄此時丙泊酚效應(yīng)室濃度、BIS值及呼吸循環(huán)參數(shù)、血流動力學(xué)指標(biāo)變化。之后靶控輸注瑞芬太尼(宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20030197，規(guī)格：每支1 mg)4 ng·mL-1，靜脈推注順式阿曲庫銨(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20060869，規(guī)格：每支10 mg)0.2 mg·kg-1，3 min后行氣管插管，連接麻醉機(jī)，給予機(jī)械控制通氣，進(jìn)行外科手術(shù)。

1.3觀察指標(biāo) 術(shù)前檢測4組患者肝功能代謝指標(biāo)，空腹采集靜脈血3 mL，3000 r·min-1離心10 min后，取上清液于凍存管中，保存于-20 ℃冰箱中。采用邁瑞B(yǎng)S-330E全自動生化分析儀檢測丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、白蛋白(ALB)、總膽紅素(T-BiL)含量，采用希森美康CA-1500全自動凝血分析儀檢測凝血酶原時間(prothrombin time，PT)。記錄進(jìn)入手術(shù)室后、丙泊酚誘導(dǎo)時改良OAA/S評分≤1分時收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、平均動脈壓(mean artery pressure，MAP)、心率(HR)、動脈血氧飽和度(SaO2)、動脈血氧分壓(PaO2)、動脈血二氧化碳分壓(PaCO2)、丙泊酚效應(yīng)室濃度、BIS值。記錄麻醉誘導(dǎo)期間血流動力學(xué)事件發(fā)生率。

2 結(jié)果

2.14組患者術(shù)前ALT、AST、ALB、T-BiL、PT比較 4組患者ALT、AST比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。對照組、A組、B組、C組ALB含量依次呈顯著遞減趨勢，T-BiL、PT含量總體上呈顯著增加趨勢(P<0.05)。見表2。

2.24組患者血流動力學(xué)、動脈血?dú)獗O(jiān)測指標(biāo)、BIS及丙泊酚效應(yīng)室濃度比較 4組患者OAA/S評分≤1分時SBP、DBP、MAP、BIS均明顯低于基礎(chǔ)值(P<0.05)。對照組、A組、B組、C組SBP、DBP、MAP及丙泊酚效應(yīng)室濃度均呈明顯降低趨勢(P<0.05)。4組患者間HR、SaO2、PaCO2、PaO2比較均差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表14組患者基線資料比較

組別男女例年齡/歲體質(zhì)量指數(shù)/[kg·(m2)-1]術(shù)中出血量/L手術(shù)時間/h對照組251746.95±7.8221.54±2.050.35±0.143.66±0.76A組271547.34±8.9021.95±2.340.37±0.143.72±0.72B組241849.21±8.6522.05±2.410.38±0.153.77±0.77C組202246.24±7.3522.62±2.570.40±0.163.84±0.73

表24組患者術(shù)前ALT、AST、ALB、T-BiL、PT比較

組別ALTAST(U·L-1)ALB/(g·L-1)T-BiL/(μmol·L-1)PT/s對照組38.12±9.1637.42±10.9642.26±3.299.86±3.6711.29±1.05A組38.34±10.4737.15±12.6834.15±2.95*115.75±3.50*111.42±1.35B組39.05±11.8740.12±13.0430.14±1.57*1*223.58±3.97*1*212.71±1.62*1*2C組35.58±4.3236.10±3.8525.18±1.30*1*2*335.34±4.68*1*2*313.50±1.85*1*2*3F1.0911.058369.803321.50221.116P>0.05>0.05<0.01<0.01<0.01

與對照組比較，ALB：*1t=11.894～31.291，T-BiL：*1t=7.527～27.765，PT：*1t=4.767～6.733，均*1P<0.05，；與A組比較，ALB：*2t=7.777～18.033，T-BiL：*2t=9.588～21.724，PT：*2t=3.964～5.886，均*2P<0.05；與B組比較，ALB：*3t=15.770，T-BiL：*3t=12.419，PT：*3t=2.082，均*3P<0.05

Compared with control group, ALB：*1t=11.894-31.291, T-BiL：*1t=7.527-27.765, PT：*1t=4.767-6.733, all*1P<0.05；compared with A group, ALB：*2t=7.777-18.033, T-BiL：*2t=9.588-21.724, PT：*2t=3.964-5.886, all*2P<0.05；compared with B group, ALB：*3t=15.770, T-BiL：*3t=12.419, PT：*3t=2.082, all*3P<0.05

2.34組患者麻醉誘導(dǎo)期血流動力學(xué)事件發(fā)生率比較 B組、C組低血壓發(fā)生率顯著高于對照組(P<0.05)。A組、B組心動過緩及心律失常發(fā)生率顯著高于C組(P<0.05)。見表4。

3 討論

肝硬化是由于各種致病因素作用于肝臟，引起肝實(shí)質(zhì)彌漫性損傷，導(dǎo)致肝細(xì)胞發(fā)生炎癥反應(yīng)、使其纖維化、變性、壞死，嚴(yán)重?fù)p傷肝功能，引發(fā)多種并發(fā)癥。隨著肝硬化病程延長，肝功能損傷逐漸加重，目前臨床常采用肝功能Child-Pugh分級評估肝功能，可較好地反映疾病引起的全身變化，在臨床中得到廣泛應(yīng)用[4]。近年來研究顯示[7]，肝硬化后肝功能損傷程度會對丙泊酚藥效產(chǎn)生影響。本研究主要探討不同肝功能Child-Pugh分級全麻患者達(dá)到所需鎮(zhèn)靜效果時的有效效應(yīng)室靶控濃度，為麻醉師控制麻醉深度及用藥量提供參考。丙泊酚靶控輸注給予一種新的給藥方式，易于調(diào)控麻醉深度，且麻醉過程平穩(wěn)。有麻醉學(xué)者認(rèn)為可在此基礎(chǔ)上追求精確麻醉，BIS是目前評估麻醉深度較為理想的指標(biāo)，可為追求精確麻醉提供一定臨床依據(jù)[8]。本研究結(jié)果顯示，當(dāng)OAA/S評分≤1分時，4組患者BIS值差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。胡利國等[9]研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)BIS值維持在45～55范圍內(nèi)，可明顯抑制全麻氣管插管的應(yīng)激反應(yīng)，對維持循環(huán)狀態(tài)穩(wěn)定有重要意義。本研究中4組患者大部分BIS值均45～55，少數(shù)患者BIS值55～70，分析原因可能與BIS值滯后性有關(guān)。

研究結(jié)果顯示肝硬化患者肝功能Child-Pugh分級程度增加，則全麻誘導(dǎo)時產(chǎn)生同樣鎮(zhèn)靜效果的丙泊酚用量越少。對照組、A組、B組、C組的ALB、SBP、DBP、MAP及丙泊酚效應(yīng)室濃度均呈降低趨勢，T-BiL呈增加趨勢，提示隨著肝硬化患者Child-Pugh肝功能分級程度增加，肝功能損傷加重，ALB降低，T-BiL升高，血流動力學(xué)穩(wěn)定性也降低，但丙泊酚用量減少，鎮(zhèn)靜效力逐漸增強(qiáng)[10]。分析原因可能如下：①肝臟是人體內(nèi)產(chǎn)生白蛋白的唯一器官，當(dāng)機(jī)體處于正常生理狀態(tài)下，丙泊酚的血漿蛋白結(jié)合率高，為98%左右。研究顯示[11-12]，ALB有特異的結(jié)合部位，可選擇性地與丙泊酚結(jié)合，但是當(dāng)發(fā)生肝硬化且肝功能受損時，機(jī)體ALB含量明顯降低，而且ALB的結(jié)合部位性質(zhì)發(fā)生改變，ALB與丙泊酚結(jié)合率明顯降低，血漿中游離丙泊酚含量明顯增高。而丙泊酚的作用原理是只有在游離狀態(tài)下才可通過膜結(jié)構(gòu)到達(dá)靶位點(diǎn)，并發(fā)揮藥物活性[13]，故肝硬化患者丙泊酚游離濃度增加是藥效增加的重要原因，且隨著肝功能Child-Pugh分級程度增加，藥效更加顯著。②肝功能正常時，人體膽紅素含量較低，而發(fā)生肝硬化或肝功能損傷加重時，機(jī)體內(nèi)間接膽紅素增加，可造成大腦中神經(jīng)遞質(zhì)及其受體異常，引起神經(jīng)功能障礙，還可能誘導(dǎo)ALB結(jié)合部位變構(gòu)[14-15]；另外其還可競爭性抑制ALB與丙泊酚結(jié)合，對增加丙泊酚藥效有一定作用[16-17]。③血流動力學(xué)。肝臟對藥物的清除作用主要與肝細(xì)胞生物轉(zhuǎn)換、肝血流量及內(nèi)分泌功能等影響有關(guān)，其中肝細(xì)胞內(nèi)分泌功能及生物轉(zhuǎn)換受肝血流量影響較大[18]。肝臟是一個具有雙重血供、且血供豐富的器官，但其本身調(diào)節(jié)血管的收縮能力較微弱，而在肝硬化病情發(fā)展及肝功能損傷程度增加的過程中，機(jī)體喪失大量肝血管床并形成再生結(jié)節(jié)可造成肝內(nèi)回流受阻、靜脈閉塞，進(jìn)而增高門靜脈壓力[19]。而門靜脈持續(xù)處于高壓狀態(tài)則會增加靜脈回流，導(dǎo)致肝臟對藥物的清除能力降低。因此肝功能Child-Pugh分級程度增加，肝臟對藥物的清除能力降低，全麻誘導(dǎo)時產(chǎn)生同樣鎮(zhèn)靜效果的丙泊酚用量減小，有利于增加丙泊酚藥效。

表34組患者血流動力學(xué)、動脈血?dú)獗O(jiān)測指標(biāo)、BIS及丙泊酚效應(yīng)室濃度比較

組別與時間SBPDBPMAPmmHgHR/(次·min-1)SaO2/%對照組 基礎(chǔ)值136.25±7.1689.62±4.7992.62±4.3183.10±6.2598.62±1.65 OAA/S評分≤1分時109.26±5.35*175.35±3.04*181.43±2.65*179.62±5.1397.46±1.59A組 基礎(chǔ)值137.20±9.8789.12±4.3491.42±4.1582.97±5.3498.49±1.70 OAA/S評分≤1分時102.34±5.10*1*273.12±2.89*1*278.34±1.98*1*278.64±5.1497.50±1.47B組 基礎(chǔ)值135.97±9.6888.95±4.6791.35±4.8782.69±5.1098.71±1.57 OAA/S評分≤1分時97.18±4.12*1*2*370.34±2.15*1*2*374.67±2.10*1*2*378.24±5.6797.42±1.51C組 基礎(chǔ)值136.02±9.4388.72±4.5391.79±3.9882.47±5.0598.59±1.62 OAA/S評分≤1分時93.47±3.95*1*2*3*466.43±2.04*1*2*3*470.15±1.87*1*2*3*477.97±6.1097.34±1.46組別與時間PaCO2PaO2kPaBIS丙泊酚效應(yīng)室濃度/(ρB·μg-1·L-1)對照組 基礎(chǔ)值6.47±0.2012.99±0.1994.34±5.65— OAA/S評分≤1分時6.33±0.1812.89±0.1850.34±4.37*12.90±0.62A組 基礎(chǔ)值6.49±0.2213.10±0.2397.72±1.38- OAA/S評分≤1分時6.33±1.9012.85±0.1950.98±6.10*12.37±0.51*2B組 基礎(chǔ)值6.49±0.2113.01±0.1994.46±5.79— OAA/S評分≤1分時6.34±0.2012.87±0.2050.67±5.02*12.02±0.45*2*3C組 基礎(chǔ)值6.50±0.2212.99±0.2094.42±5.67— OAA/S評分≤1分時6.77±0.6812.81±0.1750.92±5.10*11.78±0.37*2*3*4

與基礎(chǔ)值比較，SBP：*1t=19.570～26.972，DBP：*1t=16.301～29.076，MAP：*1t=14.333～31.892，BIS：*1t=35.016～39.922，均*1P<0.05；與對照組比較，SBP：*2t=6.067～15.388，DBP：*2t=3.445～15.790，丙泊酚效應(yīng)室濃度：*2t=4.278～10.053，均*2P<0.05；與A組比較，SBP：*3t=5.101～8.911，DBP：*3t=5.002～12.256，MAP：*3t=8.241～19.489，丙泊酚效應(yīng)室濃度：*3t=3.335～6.069，*均3P<0.05；與B組比較，SBP：*4t=4.213，DBP：*4t=8.550，MAP：*4t=10.417，丙泊酚效應(yīng)室濃度：*4t=2.670，*4P均<0.05

Compared with basal value, SBP：*1t=19.570-26.972, DBP：*1t=16.301-29.076, MAP：*1t=14.333-31.892, BIS：*1t=35.016-39.922, all*1P<0.05；compared with control group, SBP：*2t=6.067-15.388, DBP：*2t=3.445-15.790, compartment concentration of propofol：*2t=4.278-10.053, all*2P<0.05；compared with A group, SBP：*3t=5.101～8.911, DBP：*3t=5.002～12.256, MAP：*3t=8.241-19.489, compartment concentration of propofol：*3t=3.335-6.069, all*3P<0.05；compared with B group, SBP：*4t=4.213, DBP：*4t=8.550, MAP：*4t=10.417, compartment concentration of propofol：*4t=2.670, all*4P<0.05

本研究還顯示，肝硬化患者肝功能Child-Pugh分級程度增加，誘導(dǎo)期間低血壓的發(fā)生率也隨之增加。A、B、C組低血壓發(fā)生率依次增加，但組間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，可能與樣本量偏小有關(guān)。B、C組低血壓發(fā)生率顯著高于對照組，C組心動過緩及心律失常發(fā)生率顯著低于A、B組，B組、C組患者丙泊酚靶控輸注時可產(chǎn)生更高的血藥濃度，對心功能有明顯抑制，增加低血壓風(fēng)險，并且需要增加心率來代償，故心動過緩發(fā)生率明顯降低，心律失常風(fēng)險增加。肝硬化患者肝功能Child-Pugh分級程度增加，全麻誘導(dǎo)時產(chǎn)生同樣鎮(zhèn)靜效果的丙泊酚用量減小，需重視誘導(dǎo)期間低血壓的發(fā)生。不同肝功能分級患者所需的有效效應(yīng)室靶控濃度不同，分級越高，所需有效效應(yīng)室靶控濃度越低，有利于指導(dǎo)麻醉過程中丙泊酚用量；且肝功能分級越高，所需有效效應(yīng)室靶控濃度越低的原因與機(jī)體ALB、T-BiL含量及血流動力學(xué)穩(wěn)定性有關(guān)，進(jìn)一步為臨床指導(dǎo)術(shù)中丙泊酚用量提供參考，增加手術(shù)安全性。

表44組患者麻醉誘導(dǎo)期血流動力學(xué)事件發(fā)生率比較

Tab.4Comparisonoftheincidenceofhemodynamicseventsduringanesthesiaintroductionamongfourgroupsofpatients

組別例數(shù)低血壓例%心動過緩例%心律失常例%對照組4212.3837.1424.76A組42614.29*1819.05716.67B組42819.05*1921.43819.05*1C組421126.19*112.38*2*312.38*2*3

與對照組比較，低血壓：*1χ2=3.896～9.722，心律失常：*1χ2=4.086，均*1P<0.05；與A組比較，心動過緩：*2χ2=6.098，心律失常：*2χ2=4.974，*2P<0.05；與B組比較，心動過緩：*3χ2=7.265，心律失常：*3χ2=6.098，*3P<0.05

Compared with control group, hypotension:*1χ2=3.896-9.722, arrhythmia：*1χ2=4.086,*1P<0.05；compared with A group, bradycardia：*2χ2=6.098, arrhythmia：*2χ2=4.974,*2P<0.05；compared with B group, bradycardia：*3χ2=7.265, arrhythmia：*3χ2=6.098,*3P<0.05

綜上所述，臨床麻醉醫(yī)生需要更準(zhǔn)確地評估患者肝功能Child-Pugh的分級程度，準(zhǔn)確把握術(shù)中丙泊酚的應(yīng)用，避免出現(xiàn)誘導(dǎo)期間患者低血壓等不良事件的發(fā)生，從而提高手術(shù)安全性，改善預(yù)后。