陳慧昀，趙 斌，張 磊，曹久東，陳 丹，趙沛涵，王朝陽＊＊，榮培晶

（1.北京中醫(yī)藥大學針灸推拿學院 北京100029；2.中國中醫(yī)科學院針灸研究所 北京100700；3.中國中醫(yī)科學院廣安門醫(yī)院 北京100053）

抑郁癥（Depression Disorder，DD）是臨床常見疾病，以長期情緒低落、悲觀消極、興趣喪失、思維遲緩、注意力集中減退等癥狀為特征，嚴重者可有自殺傾向。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，全球近3億人患有DD,目前DD已成為全世界第4大疾病，且在2030年時將成為全球疾病支出的第2位，給個人、家庭及社會帶來沉重負擔[1-3]。目前國內(nèi)外治療DD多以口服抗抑郁藥為主[4]，但統(tǒng)計顯示將近30-50%的DD患者對抗抑郁藥毫無效應，致使病情加重[5]，且抗抑郁藥起效較緩，存在停藥反應、副作用顯著、耐藥性等不良反應，因此，許多DD患者更愿意選擇安全、無毒副反應、療效確切且長效的針刺療法。本研究采用的耳甲電針治療是基于中醫(yī)傳統(tǒng)理論，結(jié)合現(xiàn)代迷走神經(jīng)刺激技術改良而成。相較于植入式迷走神經(jīng)刺激術（vagus nerve stimulation，VNS）的侵入性治療，耳甲電針采用的“外治法”治療儀器僅需刺激耳甲腔及耳甲艇，具有經(jīng)濟、簡便、無創(chuàng)、幾乎無副作用、療效性高等優(yōu)點[6-7]。

隨著現(xiàn)代神經(jīng)影像學技術的昌明發(fā)展，國內(nèi)學者現(xiàn)多從大腦的解剖結(jié)構、灰質(zhì)的異常及腦區(qū)之間的交互連接效應反映DD的發(fā)病機制[8-9]，但卻忽視了大腦神經(jīng)元自身的自發(fā)性活動渺小的變化。國外研究顯示，DD患者的情感脆弱多源自于眶額皮質(zhì)神經(jīng)元自發(fā)活性降低及島葉神經(jīng)細胞的過度活躍[10]，且當島葉的ALFF值越高，患者的抑郁癥狀則越嚴重[11]，說明抑郁發(fā)作的程度與島葉的神經(jīng)元活性呈正比。本課題組前期研究已證明耳甲電針抗抑郁的臨床療效[12-13]，認為其療效機制可能在于調(diào)節(jié)默認網(wǎng)絡的腦功能連接[14]，但對于腦區(qū)神經(jīng)自發(fā)活動水平的調(diào)節(jié)機制尚未闡明。

低頻振幅（amplitude of low frequency-fluctuation,ALFF）算法首次由Bristol等人提出。該算法主要通過大腦神經(jīng)元在靜息態(tài)下自發(fā)性活動時所產(chǎn)生的低頻振蕩來探究神經(jīng)元的生理活動[15]，又血氧水平依賴功能磁共振成像（BOLD-fMRI）的低頻范圍（0.01-0.08 Hz）與腦網(wǎng)絡自發(fā)性神經(jīng)元活動的振幅近乎一致[15-16]，因此ALFF算法可從能量角度詮釋該頻段內(nèi)每個體素活動的強弱，精確地反映出靜息態(tài)下DD患者神經(jīng)元的自發(fā)活動水平與變化[17]。故本研究采用靜息態(tài)fMRI結(jié)合ALFF分析方法，旨在探討耳甲電針療法對DD患者腦部神經(jīng)元自發(fā)活動的調(diào)節(jié)作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究共納入DD患者20例，男性3例，女性17例，平均年齡為41.95±15.26歲。所有患者均來自北京護國寺醫(yī)院精神科門診。本研究得到中國中醫(yī)科學院針灸研究所倫理委員會批準，并獲得受試者或法定監(jiān)護人書面知情同意。本組患者的年齡差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 診斷標準

根據(jù)《疾病和有關健康問題的國際統(tǒng)計分類》第十次修訂本（ICD-10）中“輕中度抑郁發(fā)作”的診斷標準：

1.2.1 抑郁發(fā)作癥狀標準

核心癥狀：①抑郁發(fā)作持續(xù)至少2周；②一周內(nèi)有數(shù)天心情持續(xù)低落抑或每天如此，且多與環(huán)境無關；③對平日的愛好喪失興趣或愉快感，對周圍事物興趣降低；④疲勞感增加，出現(xiàn)精力不足的現(xiàn)象。伴隨癥狀：①自信心喪失和自卑；②無理由的自責或過分和不適當?shù)淖飷焊?；③反復出現(xiàn)死或自殺想法，或任何一種自殺行為；④主訴或有證據(jù)表明存在思維或注意能力降低，如猶豫不決或躊躇；⑤精神運動性活動改變,表現(xiàn)為激越或遲滯；⑥任何類型的睡眠障礙；⑦食欲改變（減少或增加），伴有相應的體重變化。

1.2.2 抑郁發(fā)作分類

①輕度抑郁發(fā)作：至少2條核心癥狀+2條伴隨癥狀，日常生活及工作能力不受影響。②中度抑郁發(fā)作：至少2條核心癥狀+3-4條伴隨癥狀，日常生活、工作、社交能力出現(xiàn)障礙。

1.3 納入標準

①符合《疾病和有關健康問題的國際統(tǒng)計分類》第十次修訂本（ICD-10）中輕中度抑郁癥的診斷標準；②病程介于2周至2年；③7分

1.4 排除標準

①重度抑郁癥患者，或有自殺傾向；②對研究藥物過敏或有禁忌癥；③患腦器質(zhì)性疾病及嚴重軀體疾病者；④孕婦或哺乳期婦女；⑤fMRI掃描禁忌者。

2 治療方法

被納入的受試者在治療前后進行漢密爾頓抑郁量表（HAMD-17）和功能磁共振（fMRI）檢查。治療前完成各項檢查后，受試者使用華佗牌SDZ-ⅡB型的電針治療儀進行治療。刺激部位：雙側(cè)的耳甲區(qū)（耳甲腔及耳甲艇）。操作方法：受試者選取坐位或側(cè)臥位，治療前以醫(yī)用乙醇常規(guī)消毒。受試者將治療儀耳夾夾持在耳甲處，疏密波，以脈沖頻率4/20 Hz（疏波頻率4 Hz，密波頻率20 Hz），波寬≤1 ms，電流以1 mA開始逐漸增加，直到刺激強度以可耐受而不產(chǎn)生疼痛感為適。每次治療30 min，每日2次，每周治療5 d，連續(xù)治療8周。

3 療效觀察

3.1 觀察指標

本研究以HAMD-17量表為主要療效指標，靜息態(tài)fMRI為次要指標，通過治療前后HAMD-17量表評分評估耳甲電針抗抑郁的療效，運用ALFF分析患者治療前后靜息態(tài)fMRI數(shù)據(jù)，觀察耳甲電針對抑郁癥患者腦神經(jīng)自發(fā)活動的調(diào)節(jié)。

3.2 功能磁共振數(shù)據(jù)采集

本研究采用德國Siemens公司的Skyra3.0T超導型磁共振掃描儀掃描并采集血氧水平依賴信號（BOLD）圖像，使用20通道矩陣頭項線圈固定，以海綿墊等軟物固定受試者頭部兩側(cè)，并叮囑其在掃描過程中保持安靜、清醒狀態(tài)。掃描參數(shù)：FOV=210mm，矩陣=64×64，層厚=3.0 mm，層數(shù)=32，重復時間（repetition time，TR）=2500 ms，回波時間（echo time,TE）=30 ms，翻轉(zhuǎn)角度（flip）=90°，分辨率（voxel size）=3.0×3.0×3.0 mm，采集時間點=200，掃描時間=7 min。

3.3 數(shù)據(jù)預處理

圖像預處理采用DPABI軟件，步驟如下：首先將DICOM格式的掃描圖像轉(zhuǎn)化成NIFTI的格式，之后剔除前10個時間點的數(shù)據(jù)以排除掃描儀器或存在BOLD信號的不穩(wěn)定因素，再行時間層校正以保證每層掃描的時間一致，接著校正頭動，通過觀察x、y、z方向的平移和旋轉(zhuǎn)，確保所有數(shù)據(jù)在-1.5-1.5之間，否則將重新掃描或被剔除。隨后的空間標準化將大腦圖像調(diào)整到3.0×3.0×3.0 mm3的大小，后做高斯平滑以提高信噪比。

3.4 統(tǒng)計學分析

3.4.1 漢密爾頓抑郁（HAMD）量表評分

采用SPSS20.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析評價治療前后的療效。計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，計數(shù)資料服從正態(tài)分布時應用“配對樣本t檢驗”，不符合正態(tài)分布則使用“秩和檢驗”。定義P<0.05或P<0.01為有統(tǒng)計學意義。

3.4.2 低頻振幅（ALFF）分析

首先將采集的圖像進行去除線性漂移。經(jīng)過0.01-0.08 Hz的濾波后所得的數(shù)據(jù)將通過快速傅里葉轉(zhuǎn)換后成為功率譜。之后計算功率譜的平方根，提取0.01-0.08 Hz頻段內(nèi)的ALFF值。將ALFF值除以全腦所有體素，以取得標準化的ALFF值（mALFF）。最后，使用“配對樣本t檢驗”對治療前后的數(shù)據(jù)進行比較，經(jīng)AlphaSim校正后，以P<0.05，體素>10，表明存在相關腦區(qū)ALFF值的變化。

4 結(jié)果

4.1 臨床療效

經(jīng)耳甲電針治療8周后，患者的HAMD-17評分顯著降低，治療前后的差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.01）（表1）。

表1 治療前后HAMD量表評分比較

4.2 ALFF分析結(jié)果

采用ALFF方法對抑郁癥患者耳甲電針治療前后靜息態(tài)數(shù)據(jù)進行分析，經(jīng)耳甲電針治療后，左顳葉下回ALFF值升高，而右側(cè)海馬、楔前葉、距狀裂周圍皮質(zhì)、左側(cè)后扣帶回和右側(cè)丘腦ALFF值降低（表2，圖1）。

表2 耳甲電針治療后患者腦ALFF值變化的腦區(qū)

4.3 安全性評價

本研究的治療過程中，部分患者因治療的刺激強度導致治療部位（耳甲部及耳艇部）出現(xiàn)壓痛感，但未出現(xiàn)任何不良反應，后經(jīng)自行調(diào)節(jié)刺激舒適度后持續(xù)接受治療。

5 討論

抑郁癥在中醫(yī)學中屬“郁證”、“百合病”、“臟躁”、“梅核氣”、“癲證”等范疇。《黃帝內(nèi)經(jīng)》中載“郁證”是由司運之氣太過或不及所致，以廣義之“郁”概之；后世醫(yī)家集臨床經(jīng)驗發(fā)現(xiàn)情志失暢及心理因素也可形成郁證，稱之為狹義之“郁”。目前臨床上常見的郁證多由后者所致，證型包括肝氣郁結(jié)、心脾兩虛、肝郁脾虛、肝腎陰虛、痰氣郁結(jié)、脾腎兩虛等[18]。蓋“郁證”多起于情志失條達，又經(jīng)云“肝者，魂之居也”，故其總病機為肝郁氣滯，神魂失守。

現(xiàn)代醫(yī)學已然證實抑郁的發(fā)作與腦神經(jīng)自發(fā)活動失調(diào)相關，尤其與默認網(wǎng)絡（Default Mode Network，DMN）失衡最為密切[19-20]。DMN是在大腦處于清醒但無任務的靜息態(tài)下被激活，而在任務態(tài)下則呈負激活[21]。楔前葉和后扣帶回是DMN的核心節(jié)點，前者主要參與自省、自我反思、回憶、規(guī)劃未來等自我反響性的思維活動[22]，后者則涉及了情緒加工處理、認知與情景記憶[23]。研究顯示雙向情感障礙Ⅰ型患者的后扣帶回與楔前葉的神經(jīng)自發(fā)活動明顯增高[24]，說明當腦區(qū)神經(jīng)活動過度代償時可誘發(fā)抑郁癥[25]。因此，當楔前葉和后扣帶回受損時，DD患者可表現(xiàn)為過度自我關注、注意力難以集中、內(nèi)疚及有罪惡感。本研究結(jié)果顯示，DD患者治療后的楔前葉和左后扣帶回ALFF值降低，提示調(diào)節(jié)DMN的過度代償反應可能是耳甲電針治療DD的重要機制。

圖1 耳甲電針治療后腦區(qū)ALFF值的變化

丘腦與海馬涉及分析、調(diào)節(jié)情緒、學習、記憶等高級神經(jīng)活動[26]。研究顯示，DD患者的丘腦與海馬可發(fā)生器質(zhì)性病變，且與下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸的生化調(diào)節(jié)機制有關[27]，促使DD患者情緒失控、記憶力減退和反應遲鈍。有學者發(fā)現(xiàn)DD患者的丘腦、海馬和后扣帶回之間具有較強的功能連接，與抑郁程度呈正相關[28-29]。此外，經(jīng)治療后，左顳下回的ALFF值升高。顳下回對記憶有重要的影響[30]，因此,該腦區(qū)的失調(diào)可導致DD患者出現(xiàn)認知障礙。本研究的結(jié)果與既往研究成果一致[31-32]，本研究的結(jié)果表明，耳甲電針治療后，患者右側(cè)丘腦、海馬的ALFF值下降，左顳下回的ALFF值升高，說明耳甲電針治療DD的機制涉及人腦情緒回路和認知相關腦區(qū)。

大腦距狀溝上下的枕葉皮質(zhì)區(qū)是視覺信息接收、整合的重要腦區(qū)。因此，當距狀裂周圍皮質(zhì)受損時，DD患者可出現(xiàn)睡眠障礙或面部表情管理異常等癥[33-34]。本研究結(jié)果顯示，經(jīng)耳甲電針治療后，患者距狀裂周圍皮質(zhì)的ALFF值下降，說明耳甲電針可調(diào)節(jié)視覺相關皮質(zhì)的神經(jīng)元自發(fā)活動，改善患者的睡眠障礙，從而進一步改善患者的抑郁癥狀。

綜上所述，耳甲電針可有效治療輕中度抑郁癥，其療效機制可能涉及人腦默認網(wǎng)絡、情緒回路、認知和視覺相關皮質(zhì)的神經(jīng)元自發(fā)活動的調(diào)制，尤其重在調(diào)節(jié)DMN的過度代償反應。當然，本研究也存在局限性。首先，本研究缺乏健康對照組，因此尚未能肯定耳甲電針對上述腦區(qū)確切的調(diào)節(jié)效應。其次，本研究的樣本量少易使結(jié)果產(chǎn)生偏頗。因此，在未來的研究中應考量以上因素并改善其不足，以更深入了解耳甲電針治療DD的腦機制，對耳甲電針療法提出更具信服力的科學依據(jù)。