謝紹鋒，黃莉吉，狄紅杰，劉 超

（1.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院 內(nèi)分泌科，江蘇 南京210028；2.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院 內(nèi)分泌科，江蘇 南京210029）

由于膳食結(jié)構(gòu)以及生活方式的變化，肥胖的發(fā)病率顯著上升,已成為全球各國(guó)面臨的最為嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問(wèn)題之一。肥胖與2型糖尿病、高血壓、心血管疾病、腫瘤等慢性疾病密切相關(guān)，嚴(yán)重影響人們的身心健康[1]。肥胖的發(fā)生是遺傳和環(huán)境因素共同作用的結(jié)果，主要為能量的攝入超過(guò)消耗，導(dǎo)致機(jī)體脂肪的過(guò)量堆積，其具體發(fā)病機(jī)制至今尚未完全明確。近年來(lái)，越來(lái)越多的研究表明，不合理的膳食因素導(dǎo)致的腸道菌群結(jié)構(gòu)失調(diào)與肥胖及其相關(guān)性疾病的發(fā)生密切相關(guān)[2-3]。中醫(yī)藥因其具有多組分，多靶點(diǎn)干預(yù)特點(diǎn)，正成為肥胖防治研究的熱點(diǎn)。本文對(duì)近年來(lái)中醫(yī)藥基于胃腸菌群調(diào)節(jié)機(jī)制防治肥胖及其相關(guān)性疾病的研究進(jìn)展做一綜述。

1 腸道菌群與肥胖

人體微生物種群繁多，超過(guò)1000種，數(shù)量龐大，超過(guò)人體細(xì)胞數(shù)量的10倍[4]，這些微生物主要分布在皮膚，口腔以及胃腸道中。寄居于人體胃腸道粘膜表面的微生物統(tǒng)稱為腸道菌群。近年來(lái)，隨著基因組學(xué)技術(shù)的迅速發(fā)展，生物信息分析技術(shù)在微生物學(xué)上的應(yīng)用，根據(jù)細(xì)菌16SrRNA序列的分類，發(fā)現(xiàn)腸道菌群的種類超過(guò)800種，主要有厚壁菌屬、擬桿菌屬、梭菌屬、乳桿菌屬、大腸埃希菌屬和雙歧桿菌屬等，其中厭氧性細(xì)菌占絕大多數(shù)[5]。腸道菌群被稱為影響人體生理代謝的“第二基因組”，與人體自身基因組共同影響著機(jī)體生理代謝[6]。正常腸道菌群在調(diào)節(jié)人體生理代謝方面具有不可替代的作用，主要包括：參與食物消化吸收、營(yíng)養(yǎng)與物質(zhì)代謝過(guò)程；合成人體生長(zhǎng)發(fā)育必需的多種維生素；在腸道黏膜上皮形成生物屏障結(jié)構(gòu)，發(fā)揮生物拮抗作用；增強(qiáng)宿主的免疫功能等[7]。一旦腸道菌群結(jié)構(gòu)改變或失調(diào)，則可能引起機(jī)體代謝紊亂，導(dǎo)致多種疾病發(fā)生。

研究表明，腸道菌群結(jié)構(gòu)與肥胖密切相關(guān)，腸道菌群結(jié)構(gòu)失調(diào)是引起肥胖等代謝性疾病的重要因素。Turnbaugh等[8]對(duì)54對(duì)同卵/異卵雙生雙胞胎以及他們的母親（46人）的腸道菌群進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)肥胖人群體內(nèi)腸道微生物基因75%來(lái)源于放線菌，25%來(lái)源于厚壁菌；而正常體重者腸道微生物基因42%來(lái)源于擬桿菌門，兩類人群腸道微生物基因具有顯著差異。Furet等[9]研究發(fā)現(xiàn)，與健康對(duì)照組比較，肥胖2型糖尿病患者糞便菌群中厚壁菌/擬桿菌的比例、直腸真桿菌數(shù)量顯著升高，該組患者予胃腸旁路減重手術(shù)治療后上述細(xì)菌數(shù)目及比例恢復(fù)正常，并且患者體重，血糖、胰島素水平及胰島素抵抗指數(shù)均顯著降低。Le Chatelier等[10]研究發(fā)現(xiàn)，肥胖人群的腸道菌群數(shù)量和多樣性明顯降低，其中引起消化道乃至全身發(fā)生輕度慢性炎癥的菌群占優(yōu)勢(shì)，導(dǎo)致體重增加。肥胖與2型糖尿病的發(fā)生密切相關(guān)，肥胖患者發(fā)生糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)是正常體重者的20倍[11]。針對(duì)中國(guó)人群的研究顯示，與正常人群相比，2型糖尿病患者糞便菌群中擬桿菌數(shù)量顯著增多，而雙歧桿菌、普氏梭菌（屬厚壁菌門）和直腸真桿菌數(shù)量顯著減少[12-13]。

目前，腸道菌群紊亂引起肥胖及其代謝性疾病的機(jī)制研究主要包括慢性炎癥假說(shuō)和能量存儲(chǔ)假說(shuō)。Cani等[14]研究發(fā)現(xiàn)，肥胖及2型糖尿病人群腸道菌群紊亂可引起血液和組織中的脂多糖水平輕度升高，約是正常人群的2～3倍，此種脂多糖輕度升高的狀態(tài)被稱為“代謝性內(nèi)毒素血癥”。脂多糖是存在于革蘭陰性細(xì)菌外膜的一種內(nèi)毒素，是引起低水平炎癥的始動(dòng)因素[15]。細(xì)菌死亡后脂多糖被釋放進(jìn)入血循環(huán)，與其受體CD14結(jié)合，并被免疫細(xì)胞表面Toll樣受體4（TLR4）識(shí)別，激活機(jī)體固有免疫系統(tǒng)[16]，腫瘤壞死因子-α、干擾素-β、白介素-1、白介素-6等多種炎癥細(xì)胞因子增多，引起機(jī)體局部或全身的一系列非特異性炎癥反應(yīng)，進(jìn)而抑制胰島素正常信號(hào)傳導(dǎo)，引起胰島素抵抗，導(dǎo)致肥胖、高胰島素血癥的發(fā)生[17]。此外，長(zhǎng)期低水平炎癥可引起β細(xì)胞的破壞及凋亡、肝臟對(duì)糖穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)受損、肌肉組織對(duì)胰島素的敏感性降低，從而促進(jìn)2型糖尿病的發(fā)生、發(fā)展[18]。而能量存儲(chǔ)假說(shuō)認(rèn)為，腸道菌群可通過(guò)產(chǎn)生短鏈脂肪酸，促進(jìn)脂肪的合成及存儲(chǔ)，也可以通過(guò)免疫和神經(jīng)內(nèi)分泌機(jī)制調(diào)節(jié)食物能量的代謝[19]。然而，腸道菌群紊亂引起肥胖及其代謝性疾病的機(jī)制異常復(fù)雜，仍有許多疑問(wèn)有待闡明。

隨著腸道菌群與肥胖關(guān)系研究的深入，以腸道菌群為靶點(diǎn)，尋找治療肥胖相關(guān)疾病的中藥已成為新的研究熱點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)，中藥復(fù)方、中藥單體及其提取物以及其他中醫(yī)特色療法等能夠通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群平衡，治療肥胖等代謝相關(guān)性疾病。

2 中藥復(fù)方調(diào)節(jié)腸道菌群防治肥胖

有關(guān)中藥復(fù)方通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群機(jī)制，防治肥胖癥的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究較多。邢德剛等[20]發(fā)現(xiàn)黃芪復(fù)方口服液（由黃芪、葛根、黃芩、刺五加和甘草等醇提劑）可顯著降低糖尿病大鼠的高血糖，增加血清胰島素濃度，其作用可能與給藥后大鼠腸道雙歧桿菌、類桿菌、乳桿菌等優(yōu)勢(shì)菌群的數(shù)量明顯增加有關(guān)。章常華等[21]研究表明，葛根芩連湯可改善KK-Ay小鼠糖脂代謝及胰島素抵抗，其作用機(jī)制與其改善脂多糖，腫瘤壞死因子-α，白介素-6等炎癥因子，以及調(diào)節(jié)腸道菌群結(jié)構(gòu)有關(guān)。馬建等[22]研究發(fā)現(xiàn)，單純性肥胖大鼠給予中藥佩連麻黃方治療8周，大鼠體重及血脂顯著降低，乳酸桿菌屬、擬桿菌屬、雙歧桿菌屬、腸球菌屬數(shù)量顯著增加，而腸桿菌屬數(shù)量顯著減少，結(jié)果提示佩連麻黃方具有調(diào)節(jié)大鼠腸道菌群分布，減少機(jī)體慢性炎癥的發(fā)生，改善單純性肥胖大鼠代謝紊亂的作用。杜芬芬等[23]報(bào)道升降散（由僵蠶，蟬蛻，姜黃和大黃等組成）可提高糖尿病大鼠雙歧桿菌、大腸桿菌數(shù)量，降低乳酸桿菌、腸鏈球菌數(shù)量，抑制炎癥狀態(tài)，降低血糖水平。Zhang等[24]研究發(fā)現(xiàn)，中藥復(fù)方參苓白術(shù)散（由蓮子肉、薏苡仁、砂仁、桔梗、茯苓、人參、甘草、白術(shù)、山藥和白扁豆等組成）可降低高脂飼養(yǎng)的非酒精性脂肪肝大鼠體重和血清總膽固醇水平，改善肝功能，肝臟脂肪變性，并修復(fù)腸粘膜，其機(jī)制可能與降低TLR4相關(guān)蛋白表達(dá)，降低腫瘤壞死因子-α、白介素-1等炎癥因子水平，增加短鏈脂肪酸產(chǎn)生菌，如雙歧桿菌屬和厭氧菌屬的相對(duì)豐度有關(guān)。

黃芩-黃連配伍是臨床上典型的清熱解毒藥對(duì)之一，也是中醫(yī)臨床上治療糖尿病的常用藥對(duì)。徐君等[25]的研究結(jié)果提示，黃芩-黃連藥對(duì)可通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群結(jié)構(gòu)，促進(jìn)有益菌群生長(zhǎng)，抑制有害菌群生長(zhǎng)，從而減少血液中炎癥因子數(shù)量，延緩糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生。Yin等[26]研究發(fā)現(xiàn)，中藥復(fù)方祛濕化瘀方（由茵陳、虎杖、田基黃、姜黃和生梔子等組成）可明顯降低高脂飲食誘導(dǎo)的非酒精性脂肪肝大鼠的體質(zhì)量、減輕肝臟脂肪變性以及肝臟甘油三酯和游離脂肪酸，并且降低大腸桿菌和志賀菌屬數(shù)量，增加柯林斯氏菌屬數(shù)量。Yu等[27]的研究發(fā)現(xiàn)，甘草甘遂組合可導(dǎo)致腸道微生物群失調(diào)，增加了罕見的脫硫弧菌屬和支原體的數(shù)量，采用代謝基因組學(xué)對(duì)宿主糞便脂質(zhì)成分進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，腸道膽固醇含量與支原體屬數(shù)量相關(guān)。

目前，中藥復(fù)方通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群失調(diào)，防治肥胖癥的臨床研究比較有限，且多為小樣本臨床研究。一項(xiàng)隨機(jī)、對(duì)照臨床研究[28]發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組和低劑量組比較，2型糖尿病患者給予高劑量葛根芩連湯（由葛根、黃芩、黃連和炙甘草等組成）治療4周后，患者臨床癥狀，空腹血糖和糖化血紅蛋白顯著改善，作用持續(xù)8-12周，且細(xì)菌種屬屎腸球菌含量增加與血糖代謝改善顯著相關(guān)，提示腸道菌群可能參與了葛根芩連湯的降糖作用。馮新格等[29]的研究也證實(shí)，中藥葛根芩連湯可改善2型糖尿病濕熱證患者血糖水平，其作用機(jī)制可能與葛根芩連湯提高腸道梭菌屬和雙歧桿菌的菌群數(shù)量，并且降低腸桿菌科數(shù)量有關(guān)。李吉武等[29]研究表明，肥胖2型糖尿病患者給予溫陽(yáng)益氣活血方（由人參、炮附片、白術(shù)、茯苓、枳殼、赤芍、山萸肉，桂枝、干姜和丹參等組成）聯(lián)合二甲雙胍治療2月，可顯著改善患者臨床癥狀，調(diào)節(jié)血脂代謝，改善胰島素抵抗，通過(guò)降低腸桿菌、腸球菌、酵母菌數(shù)量，并增加雙歧桿菌、擬桿菌、乳桿菌數(shù)量，從而改善腸道菌群失調(diào)情況。Ni等[31]對(duì)代謝綜合癥老年患者的腸道菌群進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)擬桿菌屬和腸桿菌屬豐度顯著降低，而厚壁菌和放線菌豐度明顯增加，采用中藥復(fù)方養(yǎng)陰剔絡(luò)湯（由生地黃、枸杞子、制黃精、紅景天、三七、川芎、地龍、葛根和荷葉等組成）治療4周，結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者脂蛋白a水平顯著降低，且與不動(dòng)桿菌豐度呈負(fù)相關(guān)。

臨床上，傳統(tǒng)中藥復(fù)方大多經(jīng)過(guò)煎煮通過(guò)口服經(jīng)胃腸道吸收后發(fā)揮作用。上述研究結(jié)果證實(shí)中藥復(fù)方的有效成分進(jìn)入胃腸道后，可促進(jìn)或抑制某些菌群的生長(zhǎng)、增殖，調(diào)節(jié)腸道菌群結(jié)構(gòu)，改善代謝紊亂。然而，腸道菌群是否可通過(guò)水解、還原反應(yīng)等來(lái)代謝中藥有效成分，調(diào)節(jié)藥性、毒性發(fā)揮作用，尚需要進(jìn)一步的研究。

3 單味中藥影響腸道菌群改善肥胖

單味中藥有效組分及藥理作用較為明確。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)單味中藥針對(duì)腸道菌群失調(diào)靶點(diǎn)防治肥胖等代謝性疾病進(jìn)行了較多研究。韓國(guó)學(xué)者的一項(xiàng)臨床研究[32]發(fā)現(xiàn)，中藥麻黃水提劑可降低肥胖女性患者體重及體脂含量，而艾克曼菌、罕見小球菌屬、顫桿菌克等腸道菌屬豐度與體重降低相關(guān)，乳酸菌豐度與體脂含量改變相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，中藥黃連素可顯著降低2型糖尿病患者血糖水平，改善血脂異常，但其具體機(jī)制并未闡明[33-34]。Zhang等[35]的研究結(jié)果表明，小檗堿可通過(guò)降低高糖高脂飼料誘導(dǎo)的肥胖大鼠各種病菌和雜菌的數(shù)量，減少進(jìn)入血液的內(nèi)毒素含量，降低炎癥損傷，降低肥胖大鼠血糖，并改善胰島素抵抗。臺(tái)灣學(xué)者Chang等[36]對(duì)高脂飼料誘導(dǎo)的肥胖小鼠給予靈芝水提取物干預(yù)處理8周，結(jié)果發(fā)現(xiàn)肥胖小鼠出現(xiàn)體重下降，胰島素敏感性增加，腸道菌群紊亂改善，小腸屏障的完整度得以維持，代謝性內(nèi)毒素血癥水平顯著降低。此外，研究人員采用糞菌移植的方法將靈芝水提取物處理的小鼠糞便轉(zhuǎn)移到高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠，也表現(xiàn)出抗肥胖，調(diào)節(jié)腸道菌群的作用。何旭云等[37]報(bào)道，黃芪多糖能夠明顯抑制高脂喂養(yǎng)小鼠肥胖的形成，減輕肝臟脂肪變性，降低肝臟甘油三酯水平，改善胰島素敏感性，顯著恢復(fù)高脂喂養(yǎng)小鼠的腸道菌群紊亂。結(jié)果提示，黃芪多糖對(duì)高脂喂養(yǎng)小鼠具有減肥作用與調(diào)節(jié)肥胖小鼠的腸道菌群有關(guān)。顧寧寧等[38]研究發(fā)現(xiàn)，采用高糖高脂飼料喂養(yǎng)聯(lián)合鏈脲佐菌素注射造模的糖尿病SD大鼠放線菌門細(xì)菌，厚壁菌門、螺旋體門、柔膜菌門和迷蹤菌門等菌屬數(shù)量顯著增加，給予黃連提取物干預(yù)4周后，糖尿病大鼠空腹血糖，胰島素抵抗指數(shù)及上述菌屬數(shù)量降低；而變形菌門、梭桿菌門、疣微菌門的豐度增加。胡維岳等[39]研究發(fā)現(xiàn)，雷公藤紅素可減輕肥胖大鼠體重，提高胰島素敏感性，增強(qiáng)能量消耗，但并未改變肥胖大鼠攝食行為和血脂水平，其機(jī)制可能與改善腸道菌群多樣性，提高擬桿菌門/硬壁菌門相對(duì)豐度比值有關(guān)。石林林等[40]的研究結(jié)果證實(shí)，不同給藥劑量的麥冬多糖可增加高脂膳食誘導(dǎo)的肥胖小鼠腸道益生菌的數(shù)量，尤其是臺(tái)灣乳桿菌和鼠乳桿菌，同時(shí)改善腸道菌群多樣性，促進(jìn)腸道益生菌的增殖。

4 其他中醫(yī)特色療法

除中藥復(fù)方、單味中藥外，也有不少學(xué)者對(duì)如限食、運(yùn)動(dòng)、糞菌灌腸、針灸、拔罐等特色療法防治肥胖癥及其對(duì)腸道菌群的影響進(jìn)行了研究。Zhang等[41]研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期低熱卡飲食，無(wú)論是低脂還是高脂飲食，都能夠調(diào)節(jié)小鼠腸道菌群結(jié)構(gòu)，減少血液中內(nèi)毒素結(jié)合蛋白水平，改善與肥胖等代謝性疾病密切相關(guān)的炎癥反應(yīng)。研究表明，有氧運(yùn)動(dòng)干預(yù)可降低高脂膳食誘導(dǎo)肥胖大鼠的體重、Lee指數(shù)、脂肪系數(shù)，并降低血脂及血清白介素-1、白介素-6、腫瘤壞死因子-α水平，其作用機(jī)制可能與有氧運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié)肥胖大鼠腸道菌群結(jié)構(gòu)有關(guān)[42-43]。郭上齊等[44]將正常大鼠糞菌通過(guò)灌腸移植給高脂飼料喂養(yǎng)的肥胖大鼠，每周1次，連續(xù)3周，結(jié)果發(fā)現(xiàn)糞菌灌腸組大鼠Lee指數(shù)、肝指數(shù)、血清甘油三酯、總膽固醇、腫瘤壞死因子-α及血漿內(nèi)毒素均明顯低于生理鹽水灌腸組，結(jié)果提示糞菌移植能減輕肥胖大鼠內(nèi)毒素血癥、調(diào)節(jié)血脂，改善肝脂肪變性。針刺腹部及肢體穴位治療可以降低單純性肥胖患者的體重，同時(shí)明顯增高其腸道乳酸桿菌和雙歧桿菌數(shù)量，并降低擬桿菌及產(chǎn)氣莢膜梭菌數(shù)量[45]。周莉萍等[46]對(duì)36例單純肥胖癥患者辨證選取中脘、水分、氣海、天樞、大橫、水道、腎俞、脾俞等穴位進(jìn)行針灸穴位治療，隔日針灸1次，10次為1療程，共進(jìn)行3個(gè)療程，分析其中14例減重效果明顯的病人治療前后腸道菌群變化。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與健康人群組比較，治療針刺治療后肥胖患者腸道菌群中需氧菌總數(shù)、厭氧菌總數(shù)、腸球菌均顯著減少；類桿菌明顯增加?？酌髑绲萚47]采用拔罐聯(lián)合耳穴貼壓療法治療單純性肥胖，結(jié)果發(fā)現(xiàn)大腸桿菌、糞桿菌明顯增多，腸球菌明顯減少。上述研究結(jié)果表明，肥胖等代謝性疾病給予限食、運(yùn)動(dòng)、糞菌灌腸、針灸等中醫(yī)特色治療，體重明顯減輕，代謝紊亂改善，其作用機(jī)制可能與腸道菌群結(jié)構(gòu)失衡改善有關(guān)。

5 結(jié)語(yǔ)

腸道菌群與肥胖及其相關(guān)代謝性疾病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，傳統(tǒng)中醫(yī)藥可通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群失衡，改善肥胖癥的代謝紊亂。但目前大多數(shù)研究結(jié)果來(lái)源于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，腸道菌群檢測(cè)方法各異，少數(shù)人體臨床研究樣本量較小，觀察隨訪時(shí)間短，療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)及結(jié)果并不完全一致。中藥調(diào)節(jié)腸道菌群，改善代謝紊亂，減輕體重的長(zhǎng)期有效性及安全性尚缺乏大樣本、隨機(jī)、對(duì)照臨床研究證實(shí)。此外，人體腸道菌群組成復(fù)雜，其結(jié)構(gòu)和功能受多種因素影響。因此，中藥調(diào)節(jié)腸道菌群結(jié)構(gòu)，改善代謝紊亂的作用機(jī)制仍有待于更深入、更精確的研究。以腸道菌群作為新靶點(diǎn)，為中醫(yī)藥防治肥胖及其代謝性疾病的研究提供新方向。