彭 莎，彭 壯，石 哲，廖端芳

（湘產(chǎn)大宗藥材品質(zhì)評價湖南省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 湖南中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院 長沙410208）

1 前言

成癮的概念來源于藥物依賴，主要定義為習(xí)慣性重復(fù)的尋求某藥物，并且行為不受控制[1]，其表現(xiàn)出一種強(qiáng)迫性連續(xù)定期使用和尋求該藥物的行為以及其他反應(yīng)，常見的成癮藥物包括嗎啡、甲基苯丙胺（冰毒）、可卡因等等，也就是常說的毒品。長期服用毒品不僅會對患者的生理和心理造成巨大傷害，對家庭和社會也具有不可忽視的危害性，所以毒癮的治療已經(jīng)成為一個刻不容緩的社會問題。針對這一問題，西醫(yī)主要采取遞減或替代療法來逐步緩解患者對于毒品的渴求[2]，例如美沙酮替代療法，其對戒斷癥狀具有一定的療效，但對患者神經(jīng)功能，身體以及矯正行為的療效仍然欠佳[3]。

在我國，中醫(yī)界很早就對藥物依賴進(jìn)行了積極有效的探索，形成了有中醫(yī)特色的診療理論并且積累了豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)。中醫(yī)講究天人合一、形神合一的整體論觀點(diǎn)，尤為適合從腦部微環(huán)境調(diào)控的角度來深入探索藥物依賴的病理機(jī)制與治療方案。目前已有大量研究證實(shí)中藥及方劑可以通過對腦部微環(huán)境穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)來降低對成癮藥物的依賴程度，本文就這一研究進(jìn)展做一簡要概述。

2 中醫(yī)認(rèn)識藥物依賴的歷史

在我國歷史上早有對藥物依賴的記載。在魏晉時期就有“竹林七賢”服用“五石散”使自己擁有登峰造極的創(chuàng)作靈感，實(shí)則是服用毒品后麻痹神經(jīng)的欣快感使然，魏晉名士何晏長期服用“五石散”變得“魂不守宅，血不華色，精爽煙浮，容若槁木，謂之鬼幽”，并且“五石散”甚至一度成為達(dá)官顯貴的代表。在十九世紀(jì)初之前，我國人民對于毒品并不了解，中醫(yī)也尚未對毒品有一個系統(tǒng)的認(rèn)識，直到清代末期西方列強(qiáng)向我國大量傾銷鴉片，鴉片從藥品變成了毒品長期嚴(yán)重?fù)p害我國人民身體健康，中醫(yī)藥戒毒的研究才隨之展開[4]。在之后的發(fā)展過程中，各類醫(yī)家積極尋找戒毒藥物，初步建立起了中醫(yī)戒毒理論體系，逐步形成“氣血津液受損說”、“臟腑受癮說”，“三焦受癮說”等理論[5]，撰寫戒毒著作10余部，例如《王氏醫(yī)存》、《救迷良方》等[4]。經(jīng)過不斷地探索，目前中醫(yī)藥戒毒理論已走向成熟，并取得了一定的成果，開發(fā)出了如安君寧、濟(jì)泰片、益安回生口服液等一系列中藥戒毒復(fù)方制劑，對中藥戒毒的具體作用機(jī)制也有了廣泛而深入的研究。

現(xiàn)代中醫(yī)理論認(rèn)為毒癮形成的病機(jī)多是煙毒內(nèi)蘊(yùn)，臟腑陰陽失調(diào)，氣血津液受損，氣血瘀滯，陰陽俱損，最后見毒瘀互阻，寒熱錯雜，虛實(shí)互見[6]。其理論注重辯證論治，遵循標(biāo)本兼治原則[3]，相比之下在診斷過程中更注重個體差異，且中藥大都為多靶點(diǎn)無成癮性藥物，在治療成癮方面具有較大優(yōu)勢。

3 腦部微環(huán)境穩(wěn)態(tài)與多巴胺能系統(tǒng)和谷氨酸能系統(tǒng)的關(guān)系

腦細(xì)胞微環(huán)境是直徑為20-60 nm的微觀結(jié)構(gòu)，大約占腦容積的15%-20%，是維系腦細(xì)胞生存內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)結(jié)構(gòu)的基本功能單元，也是腦部發(fā)揮各正常功能的生理基礎(chǔ)。腦內(nèi)由于缺少淋巴系統(tǒng)，其組織液的引流依靠細(xì)胞間隙內(nèi)物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)來實(shí)現(xiàn)，這是維系腦微環(huán)境穩(wěn)態(tài)的保證[7]，而多巴胺（Dopamine,DA）和谷氨酸（Glutamate,Glu）在神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)都扮演了極為重要的轉(zhuǎn)運(yùn)角色，所以在腦微環(huán)境穩(wěn)態(tài)中具有重要的地位。

多巴胺主要來源于黑質(zhì)（substantia nigra,SN）和中腦腹側(cè)被蓋區(qū)（ventral tegmental area,VTA），并且VTA中的多巴胺可以投射到伏隔核（nucleus accumbens,NAc）、前額葉皮層（medial prefrontal cortex,mPFC）等腦區(qū)中[8]，這些腦區(qū)相互作用，介導(dǎo)獎賞行為和相關(guān)情緒反應(yīng)[9]，在成癮等一系列病理狀態(tài)下，這些通路的功能受到影響引起多巴胺合成及釋放水平異常，而多巴胺水平則直接影響靶細(xì)胞的突觸可塑性以及興奮性[10]，從而導(dǎo)致腦穩(wěn)態(tài)的失衡。值得注意的是，多巴胺在釋放的同時往往伴隨著比較廣泛的擴(kuò)散，這就導(dǎo)致了多巴胺水平變化同時還具有較大的影響范圍[11]，多巴胺能系統(tǒng)的調(diào)節(jié)直接關(guān)系到腦穩(wěn)態(tài)的平衡。

谷氨酸作為一種興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，由谷氨酸能神經(jīng)元釋放到突觸間隙中，其在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中含量最高，作用最廣泛，大腦許多神經(jīng)環(huán)路中都包含有谷氨酸能投射和表達(dá)谷氨酸受體的神經(jīng)元[12]。谷氨酸受體與谷氨酸結(jié)合后能啟動鈣離子或鎂離子通道，產(chǎn)生特定的離子流，然后沿著預(yù)先生成的電化學(xué)梯度流入神經(jīng)元，這種離子流具有重要的作用，包括激活鈣調(diào)節(jié)系統(tǒng)：鈣調(diào)節(jié)系統(tǒng)對神經(jīng)元興奮性有許多重要影響，能激活重要的突觸后蛋白激酶[13]。當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)應(yīng)激或其他病理狀態(tài)時，谷氨酸濃度和作用時限超出生理范圍，則會產(chǎn)生興奮性神經(jīng)毒性，破壞神經(jīng)元微環(huán)境，造成神經(jīng)元損傷[14]。

4 中藥對多巴胺能系統(tǒng)的調(diào)控在藥物依賴治療中的作用

4.1 多巴胺能系統(tǒng)在成癮中的重要性

自從20世紀(jì)70年代發(fā)現(xiàn)多巴胺（Dopamine,DA）在成癮中的潛在作用之后[15]，多巴胺能系統(tǒng)成為了成癮研究領(lǐng)域的一個熱點(diǎn)。已有研究表明成癮藥物的獎賞效應(yīng)與多巴胺的釋放增加有關(guān)[16,17]，并且中腦多巴胺能獎賞回路在成癮和壓力應(yīng)激方面都起著關(guān)鍵作用[18]。多巴胺被認(rèn)為是一種“動力系統(tǒng)”，其促成沖動的產(chǎn)生，強(qiáng)化動機(jī)從而導(dǎo)致了成癮的初步發(fā)展[19]，在成癮患者的伏隔核內(nèi)可觀察到多巴胺的一種超生理水平現(xiàn)象[20]，其多巴胺能回路與執(zhí)行功能基礎(chǔ)之間的不平衡以及中腦邊緣多巴胺能系統(tǒng)的過度活化也被認(rèn)為是成癮的一個重要原因[21,22]。實(shí)驗(yàn)證明缺乏DA的小鼠則不能對嗎啡產(chǎn)生正常的運(yùn)動反應(yīng)[23]，所以多巴胺能系統(tǒng)在成癮的形成中有至關(guān)重要的地位。

4.2 影響多巴胺的生物合成以及釋放

大多數(shù)的成癮性都與DA遞質(zhì)水平有密切的關(guān)系，有研究表明阿片類藥物對DA的重吸收有顯著抑制作用[24]，并且還可以促進(jìn)DA的釋放，增加多巴胺系統(tǒng)功能，從而加快獎賞效應(yīng)的產(chǎn)生。絡(luò)氨酸羥化酶是DA生物合成中一種關(guān)鍵酶，長期使用嗎啡會使VTA區(qū)的絡(luò)氨酸羥化酶表達(dá)增加，從而增加NAc中的DA含量[9]，所以VTA-NAc神經(jīng)環(huán)路在嗎啡獎賞效應(yīng)中起到了重要作用，野生人參有效的阻礙了嗎啡誘導(dǎo)的NAc中c-Fos蛋白表達(dá)增加，并且通過抑制VTA中的絡(luò)氨酸羥化酶減少多巴胺的生物合成，以減弱突觸后神經(jīng)元活動抑制嗎啡的成癮作用[22]；人參總皂苷（GTS）對可卡因成癮則通過影響多巴胺的釋放來達(dá)到抑制效果[25]，其作用機(jī)制可能是影響DA系統(tǒng)中的突觸前信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑[26]，阻礙Ca2+釋放和胞外Ca2+進(jìn)入[27]，降低可卡因介導(dǎo)的Ca2+-鈣調(diào)蛋白依賴性激酶活性[28]；GTS對紋狀體中尼古丁誘導(dǎo)的DA釋放呈劑量依賴性抑制，但有趣的是，GTS并不影響紋狀體的正常運(yùn)動活動以及胞外的靜息DA水平[29]。

中藥復(fù)方以多靶點(diǎn)，影響多種遞質(zhì)和受體功能在戒毒研究中占據(jù)了重要的地位[30]。附子湯是《傷寒論》名方之一，其主要包括附子、人參、白芍、白術(shù)等，全方共奏補(bǔ)陽化濕、溫經(jīng)止痛之效，中醫(yī)辨證認(rèn)為阿片類戒斷綜合征與腎陽虧虛，陰寒內(nèi)盛有著密切的關(guān)系，故可用附子湯溫陽化濕，治病求本[31]；而現(xiàn)代藥理學(xué)表明附子湯在小劑量時對神經(jīng)系統(tǒng)具有興奮作用，大劑量則呈現(xiàn)麻醉鎮(zhèn)痛的功能[32]。于麗秋[31]發(fā)現(xiàn)附子湯對嗎啡依賴大鼠戒斷癥狀具有一定的治療作用，其機(jī)制可能為抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)（如多巴胺）的釋放，以及維持和調(diào)節(jié)胞內(nèi)游離Ca2+濃度。復(fù)方中藥制劑安君寧由延胡索、膽南星等中藥組成，證屬痰熱毒淤證，用于緩解阿片類吸毒成癮痰熱毒淤證者停藥或減量后的稽延性戒斷癥狀，現(xiàn)代研究表明稽延性戒斷癥狀是由于多巴胺系統(tǒng)功能的紊亂造成[33]，諶紅獻(xiàn)等人[34]發(fā)現(xiàn)安君寧能使腦內(nèi)多巴胺系統(tǒng)功能恢復(fù)，促進(jìn)嗎啡依賴大鼠相關(guān)腦區(qū)前腦啡肽原表達(dá)的恢復(fù)。另一方面，安君寧還被能有效的緩解鞏固期的睡眠障礙問題[35]。由黨參、麥冬等多種藥組成的純中草藥制劑Cedemex膠囊被證實(shí)有使多巴胺恢復(fù)正常的趨勢，并能對抗嗎啡引起的cAMP/cGMP含量比值升高[36]。

4.3 影響多巴胺受體功能

多巴胺受體屬于G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）家族，參與多種神經(jīng)活動，包括動機(jī)，記憶和愉悅[37]，特別是D1受體對可卡因的運(yùn)動致敏和積極獎賞效應(yīng)至關(guān)重要。延胡索中許多成分對多巴胺系統(tǒng)都具有調(diào)節(jié)作用，Wu等[38]人通過建立CRE-熒光素酶報(bào)告基因和FLIPR測定系統(tǒng)從延胡索中分離出六種具有D1受體拮抗性的生物堿，并首次報(bào)道了四種化合物的多巴胺受體拮抗作用，包括13-甲基脫氫化合物，去氫氯氰菊酯，枸櫞酸和氯化萘。其他人從延胡索中分離出來的生物堿l-ICP被發(fā)現(xiàn)是多巴胺受體D1部分激動劑和D2受體拮抗劑，雖然l-ICP是部分激動劑，但在體內(nèi)不引起CPP，相反還可以減少急性可卡因誘導(dǎo)的過度運(yùn)動[39]，其可能成為一個可卡因成癮治療的潛在藥物；另一方面，L-THP對伏隔核、紋狀體這類DA受體豐富的腦區(qū)中的D2受體亞型有優(yōu)先阻滯作用[40]，從而降低嗎啡的獎賞效應(yīng)。此外，有學(xué)者首次發(fā)現(xiàn)延胡索以及LTHP在抑制嗎啡CPP效應(yīng)的同時可以逆轉(zhuǎn)多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體（Dopamine Transporter,DAT）的下調(diào)；清代名方濟(jì)泰片由延胡索（制）、珍珠粉、當(dāng)歸、人參等數(shù)十味中藥組成，人參健脾補(bǔ)氣，可改善吸毒后所導(dǎo)致的陰陽失衡，心神異常，濟(jì)泰片入血后的代謝產(chǎn)物人參皂苷、生物堿等均有抑制戒斷癥狀的活性，臨床研究證實(shí)，濟(jì)泰片亦可促進(jìn)紋狀體中的DAT水平的恢復(fù)，并促進(jìn)血漿中皮質(zhì)醇激素快速恢復(fù)至正常，從而改善機(jī)體免疫功能，提高機(jī)體抗病能力[41]。這提示我們針對DAT的嗎啡成癮治療可能成為一個新的靶點(diǎn)[42]

5 中藥對谷氨酸能系統(tǒng)的調(diào)控在藥物依賴治療中的作用

5.1 谷氨酸能系統(tǒng)在成癮中的重要性

隨著近幾年研究的深入，成癮領(lǐng)域研究的焦點(diǎn)開始逐漸轉(zhuǎn)向谷氨酸能系統(tǒng)，有學(xué)者在嚙齒動物模型中考察了長期暴露于可卡因和甲基苯丙胺狀態(tài)下突觸外谷氨酸濃度，均顯示有所降低[43]，說明成癮藥物可誘導(dǎo)調(diào)節(jié)突觸前、突觸后谷氨酸神經(jīng)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白質(zhì)功能發(fā)生變化[44]。另外，精神依賴不僅包括控制獎賞效應(yīng)的神經(jīng)環(huán)路，還包括控制學(xué)習(xí)記憶的神經(jīng)環(huán)路，因此，藥物依賴從某種意義上可認(rèn)為是患者對于某種藥物所形成的頑固性記憶[45]。正常情況下，突觸和非突觸谷氨酸之間的平衡被稱為谷氨酸穩(wěn)態(tài)[43]，谷氨酸穩(wěn)態(tài)的失衡會導(dǎo)致突觸可塑性的變化，而成癮記憶的產(chǎn)生與突觸可塑性之間具有密切的聯(lián)系，其通過控制離子型谷氨酸受體（iGluR）和代謝型谷氨酸受體（mGluR）來影響突觸的活動和可塑性，谷氨酸能突觸可塑性的長期改變也被認(rèn)為是成癮的病理基礎(chǔ)[17]。

5.2 影響谷氨酸受體功能

N-甲基-D-天冬氨酸受體（N-met hyl-D-aspartic acid receptor,NMDAR）是一種谷氨酸促離子型受體，由NR1、NR2A-D和NR3A-B亞基組成的異四聚體，與獎賞效應(yīng)和突觸可塑性有重要的聯(lián)系，是重要受體之一，其依賴的α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸受體（Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionic acid receptor,AMPAR）調(diào)控也是突觸可塑性改變的重要機(jī)制[46]，但目前對于AMPAR的研究還比較少，主要是針對NMDA受體的研究。Qi等人[47]發(fā)現(xiàn)人參皂苷Rg1可以改善嗎啡所導(dǎo)致的大鼠空間學(xué)習(xí)障礙，并且這種改善作用是NMDA受體依賴性的。成癮記憶的形成是成癮中一個關(guān)鍵環(huán)節(jié)，而海馬則是成癮記憶形成的重要腦區(qū)[48]，已有研究表明，海馬谷氨酸能神經(jīng)元突觸后膜的長時程增強(qiáng)（Long-term potentiation,LTP）和長期抑郁（long-term depression,LTD）與藥物成癮有密切的聯(lián)系，例如復(fù)發(fā)和行為致敏[49]，而NMDA受體參與突觸后膜LTP的形成[50]，在慢性嗎啡的刺激下，胞內(nèi)Ca2+內(nèi)流增加，進(jìn)一步激活CAMKII并啟動一系列激酶級聯(lián)信號通路從而導(dǎo)致CREB磷酸化[51]，CREB介導(dǎo)靶基因的轉(zhuǎn)錄并最終形成藥物的獎賞記憶[52]；從青風(fēng)藤中提取的青藤堿通過下調(diào)海馬中NMDAR1/CAMKII/CREB信號通路減少新突觸形成從而抑制成癮[53]；NR1-ERK信號通路通常被認(rèn)為是嗎啡誘導(dǎo)條件性位置偏愛（Conditioned Place Preference,CPP）的重要信號通路[54]，Yayeh等人[55]將嗎啡注射到紅參提取物預(yù)處理后的大鼠和小鼠體內(nèi)發(fā)現(xiàn)，紅參提取物不僅可以顯著地改善嗎啡所導(dǎo)致的軀體依賴性，恢復(fù)體內(nèi)谷胱甘肽水平，并且可以降低嗎啡所活化的NR1和細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（Extracellular Regulated Protein Kinases,ERK）的表達(dá)，從而加速CPP的消退。通過在成年斑馬魚上建立的成癮模型也證實(shí)了從鉤藤中提取的總生物堿具有消退CPP效應(yīng)的作用，并且同樣作用于谷氨酸能系統(tǒng)降低NR2B以及AMPA2的表達(dá)[56]。這些研究結(jié)果表明，通過調(diào)控NMDA受體及其下游的信號通路影響突觸可塑性可能是中藥治療成癮的機(jī)制之一。

5.3 影響神經(jīng)環(huán)路中的谷氨酸能系統(tǒng)功能

阿片類物質(zhì)作用于中腦腹側(cè)被蓋區(qū)-伏隔核-前額葉皮質(zhì)（VTA-NAc-PFC）神經(jīng)獎賞環(huán)路所引起的獎賞效應(yīng)是其產(chǎn)生精神依賴的重要原因[57]，此環(huán)路各腦區(qū)谷氨酸遞質(zhì)及其受體NR2B的上調(diào)在嗎啡精神依賴形成中發(fā)揮重要作用[58]，延胡索是中國治療藥物成癮最常用的10種草藥之一[59]，其單味中藥和其單體左旋延胡索乙素（L-tetrahydropalmatine,L-THP）在嗎啡誘導(dǎo)的大鼠CPP模型中，被證實(shí)具有明顯加速消退CPP效應(yīng)的作用，進(jìn)一步的研究表明其機(jī)制可能是降低了VTA、NAc和PFC中谷氨酸的濃度以及其受體NR2B的表達(dá)[60]，但針對突觸前膜谷氨酸的釋放，Ca2+依賴途徑是其重要機(jī)制之一[61]，延胡索各活性成分通過拮抗胞內(nèi)Ca2+濃度，減少了谷氨酸遞質(zhì)的釋放以抑制NR2B的激活，減弱APMA受體對谷氨酸的敏感性從而降低突觸可塑性，最終抑制嗎啡引起的成癮效應(yīng)，值得注意的是，延胡索發(fā)揮作用時是多種生物堿成分共同作用的結(jié)果，其單體在治療時缺乏各種活性成分之間的相互作用，所以療效不及延胡索整體[62]。

6 總結(jié)與展望

本文從腦部微環(huán)境的角度出發(fā)對治療成癮的中藥做了一個簡要的概述，其主要包括谷氨酸能系統(tǒng)和多巴胺能系統(tǒng)。多巴胺系統(tǒng)參與成癮藥物的獎賞效應(yīng)，而谷氨酸系統(tǒng)參與成癮藥物的學(xué)習(xí)和記憶環(huán)節(jié)[45]；從前文可看出治療成癮的中藥主要包括人參、延胡索、清風(fēng)藤以及附子湯等一系列復(fù)方制劑，其作用主要通過影響谷氨酸能突觸可塑性、影響多巴胺遞質(zhì)的合成與釋放以及作用于多巴胺受體三種機(jī)制實(shí)現(xiàn)抑制毒品所引起的藥物獎賞效應(yīng)，降低藥物需求從而戒除成癮。

腦微環(huán)境的研究為中藥戒毒治療也提供了一個全新的角度：關(guān)注腦部微環(huán)境的穩(wěn)態(tài)有助于突破腦科學(xué)研究中只專注于腦細(xì)胞的局限性，兼顧腦細(xì)胞以及腦細(xì)胞微環(huán)境的腦科學(xué),將推動腦部疾病診治研究進(jìn)入一個全新的發(fā)展階段[63]。中藥戒毒在治療稽延性癥狀和防復(fù)吸方面有療效顯著的特點(diǎn)[64]，從本文也可看出中藥對于毒品多導(dǎo)致的腦穩(wěn)態(tài)失衡有顯著的恢復(fù)作用，除了多巴胺能系統(tǒng)和谷氨酸能系統(tǒng)外，中藥對于腦部其他微環(huán)境也有調(diào)節(jié)作用，例如從西洋參中分離出來的一種皂苷（Pseudoginsenoside-F11,PF11）通過調(diào)節(jié)GABA能神經(jīng)元和μ-阿片受體抑制甲基苯丙胺誘導(dǎo)的過度運(yùn)動[65]；黃芪和丹參組成的小復(fù)方可能通過升高腦內(nèi)GABA含量從而間接抑制嗎啡引起的腦內(nèi)DA水平增加[66]。目前關(guān)于中藥解毒的研究還處于一個發(fā)展的階段，先研究中藥單體的解毒機(jī)制，繼而研發(fā)中藥配伍復(fù)方制劑將是中藥解毒研究的必經(jīng)之路。中藥復(fù)方既可以充分發(fā)揮其多靶點(diǎn)的優(yōu)點(diǎn)，又可以彌補(bǔ)單味藥的不足之處。中醫(yī)理論的辯證療法也更加符合目前“精準(zhǔn)治療”的發(fā)展趨勢，另一方面，中醫(yī)理論與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)理論結(jié)合指導(dǎo)用藥也將是我國傳統(tǒng)醫(yī)藥研究的一個發(fā)展方向。本文對中藥主要戒毒機(jī)制進(jìn)行一個大致的歸納與總結(jié)，旨在為之后的中藥戒毒研究提供積極有益的參考。