戴維德，高侃，賈靜怡，水苗苗

(北京醫(yī)院超聲科 國家老年醫(yī)學(xué)中心，北京 100730)

甲狀腺疾病在內(nèi)分泌疾病中的發(fā)病率排名第2位，僅次于糖尿病。全世界范圍內(nèi)，8%～20%的成年人罹患甲狀腺疾病。在地方病盛行的地區(qū)，發(fā)病率更高，可超過50%。甲狀腺惡性腫瘤占所有癌癥的1%～3%。有研究[1]顯示，全球所有地區(qū)的甲狀腺疾病，包括甲狀腺癌，發(fā)病率均有上升的趨勢。在中國，甲狀腺癌已經(jīng)上升為女性惡性腫瘤的第3位，成為惡性腫瘤中發(fā)病率增長最快的實(shí)體腫瘤[2]。

甲狀腺由于位置表淺及其回聲特性、體積、血液供應(yīng)及易發(fā)結(jié)節(jié)性疾病等特點(diǎn)更適于進(jìn)行超聲檢查及評(píng)估。從形態(tài)學(xué)角度考慮，甲狀腺疾病基本可分為彌漫性及結(jié)節(jié)性兩大類[3]。甲狀腺彌漫性疾病與臨床實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)關(guān)系密切，而結(jié)節(jié)性病變涉及范圍較廣，更易引起人們關(guān)注，近年來超聲對(duì)這一疾病術(shù)前診斷、術(shù)中介導(dǎo)微創(chuàng)治療、術(shù)后隨訪等方面均取得較多進(jìn)展。因此筆者主要針對(duì)甲狀腺結(jié)節(jié)性病變?cè)\療的最新國內(nèi)外指南及研究進(jìn)展作一綜述，希望借此指導(dǎo)公眾科學(xué)認(rèn)識(shí)，正確面對(duì)甲狀腺病變。

1 甲狀腺結(jié)節(jié)

1.1 定義 甲狀腺結(jié)節(jié)是一種甲狀腺腺體內(nèi)具有占位效應(yīng)的局灶性病變[4]。在臨床實(shí)踐中這一疾病的診斷陽性率逐年增加。

1.2 流行病學(xué) 通過查體(頸部觸診)，甲狀腺結(jié)節(jié)在碘充足的人群中發(fā)病率大約是5%[5]。隱匿型結(jié)節(jié)患者比例可高達(dá)總?cè)巳旱?8%，超聲檢出率約65%[6-7]。惡性腫瘤約占10%[8]，其中分化型甲狀腺癌的比率大于90%。

半數(shù)患者甲狀腺結(jié)節(jié)為單發(fā)[9]。其發(fā)病率及甲狀腺多發(fā)結(jié)節(jié)的比率隨年齡增長、女性及體質(zhì)指數(shù)的增加而上升[6,10]。結(jié)節(jié)惡變的高危因素包括孩童期的輻射病史(主要是頸部及全身)[11-12]，兒童時(shí)期或成年人期放射性塵埃電離輻射暴露史[13]、甲狀腺癌家族史或包括甲狀腺癌的遺傳學(xué)綜合征(例如2型多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤綜合征，家族性腺瘤狀息肉病)。

2 甲狀腺結(jié)節(jié)超聲診斷評(píng)估新進(jìn)展

超聲以其準(zhǔn)確、實(shí)時(shí)、無輻射、費(fèi)用低廉、重復(fù)性好等優(yōu)點(diǎn)成為診斷甲狀腺結(jié)節(jié)的首選影像學(xué)檢查。

2.1 甲狀腺結(jié)節(jié)二維超聲診斷新進(jìn)展 既往超聲診斷甲狀腺惡性結(jié)節(jié)的二維超聲征象為:低回聲、微鈣化、邊界不清、縱橫比>1、周邊缺乏低回聲暈或低回聲暈不完整，形態(tài)不規(guī)則[14]。相反，當(dāng)超聲表現(xiàn)為等回聲或高回聲、結(jié)節(jié)邊緣光滑，則提示患癌風(fēng)險(xiǎn)較低(<10%)，若結(jié)節(jié)內(nèi)>50%的成分都是單純囊腫或彌漫“海綿狀”改變，則該結(jié)節(jié)惡性程度<2%[14]。但有時(shí)可疑惡性結(jié)節(jié)超聲表現(xiàn)缺乏特異性，報(bào)告無法對(duì)其良惡性進(jìn)行準(zhǔn)確判斷，這就需要為傳統(tǒng)二維超聲的診斷開辟新思路。有學(xué)者認(rèn)為可重點(diǎn)針對(duì)甲狀腺結(jié)節(jié)壁結(jié)構(gòu)(其指標(biāo)包括邊緣、邊界及周邊)進(jìn)行二維超聲評(píng)估，同時(shí)，甲狀腺結(jié)節(jié)的聲暈也是很多學(xué)者研究的熱點(diǎn)[15-16]。惡性結(jié)節(jié)的周邊可存在彌漫性病變，如橋本甲狀腺炎(HT),有研究表明，HT合并甲狀腺癌的患者其發(fā)病率是無HT基礎(chǔ)甲狀腺癌的3倍，這提示HT與甲狀腺癌密切相關(guān)[16-17]。對(duì)于HT背景下的甲狀腺結(jié)節(jié)也可采用超聲造影進(jìn)而提高診斷的準(zhǔn)確性[18]。

2.2 良惡性結(jié)節(jié)鑒別新技術(shù)

2.2.1 超聲造影鑒別良惡性腫瘤 超聲造影即通過外周靜脈注射微泡對(duì)比劑，實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)地觀察病灶的微循環(huán)水平，良性結(jié)節(jié)造影結(jié)果多表現(xiàn)為均勻等增強(qiáng)、周圍環(huán)形高增強(qiáng)、病灶范圍無變化，惡性結(jié)節(jié)多表現(xiàn)為不均勻低增強(qiáng)、病灶范圍增大。由此可輔助鑒別結(jié)節(jié)性質(zhì)，減少對(duì)超聲操作者主觀經(jīng)驗(yàn)的依賴，提高診斷的準(zhǔn)確性[19]。

2.2.2 超聲引導(dǎo)細(xì)針穿刺技術(shù)以及分子學(xué)檢測的相關(guān)探究 超聲引導(dǎo)細(xì)針穿刺檢查(FNAB)是目前最可靠的鑒別甲狀腺良惡性結(jié)節(jié)的方法，能有效提高甲狀腺結(jié)節(jié)術(shù)前診斷能力[14]。根據(jù)2017更新的 Bethesda分類系統(tǒng)將結(jié)節(jié)分為6類：第1類結(jié)節(jié)為無法診斷或標(biāo)本不足;第2類為良性結(jié)節(jié);第3類為意義不確定的非典型病變或?yàn)V泡性病變;第4類為濾泡性腫瘤或可疑濾泡性腫瘤;第5類為懷疑惡性;第6類為惡性[14]。FNAB的應(yīng)用指征為邊緣不規(guī)則、結(jié)節(jié)內(nèi)血管增生、伴微鈣化，直徑為8～15 mm 的結(jié)節(jié)[20]。

FNAB標(biāo)本的分子檢測作為一種富有潛力的手段，可用于診斷性質(zhì)不確定的甲狀腺結(jié)節(jié)。由于基因突變主要發(fā)生在有絲分裂原活化蛋白激酶(MAPK或MAP激酶)通路中編碼蛋白的基因，研究人員可通過檢測BRAF基因(V600E)[21]、ras突變、融合RET/ptc癌基因、pax 8/pparg融合基因，進(jìn)而輔助鑒別結(jié)節(jié)的良惡性。braf-和ras-突變狀態(tài)可能提供診斷以外的信息：braf陽性的惡性結(jié)節(jié)經(jīng)常出現(xiàn)在惡性或可疑的bethesda細(xì)胞學(xué)類別中，并且經(jīng)常顯示可疑的超聲和晚期組織學(xué)特征，而ras陽性的惡性腫瘤則比較難從聲像特征上診斷，常報(bào)告為較低的風(fēng)險(xiǎn)，不確定的細(xì)胞學(xué)類別，惰性生長[14]。

有學(xué)者對(duì)864個(gè)結(jié)節(jié)進(jìn)行細(xì)針穿刺制作細(xì)胞蠟塊標(biāo)本，并對(duì)術(shù)后病理證實(shí)為濾泡性腫瘤的78個(gè)結(jié)節(jié)的細(xì)胞塊進(jìn)行微型染色體維持蛋白2(MCM2)、生長停止和DNA損傷誘導(dǎo)的核蛋白153(GADD153)、細(xì)胞增殖相關(guān)抗原(Ki-67)免疫組織化學(xué)測定，結(jié)果表明GADD153及Ki-67在濾泡性腺瘤的陽性表達(dá)率均低于濾泡性癌，進(jìn)而有助于濾泡性結(jié)節(jié)的良惡診斷[22]。

3 結(jié)節(jié)隨訪新指南

甲狀腺細(xì)胞學(xué)檢查的假陰性率很低(<3%)[9]，具有高度可疑超聲特征的良性甲狀腺結(jié)節(jié)需要在12個(gè)月內(nèi)重復(fù)活檢，對(duì)于基于超聲和細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果均為良性結(jié)節(jié)，如果進(jìn)行評(píng)估，應(yīng)該至少在24個(gè)月后進(jìn)行;低至中危結(jié)節(jié)的超聲監(jiān)測應(yīng)在12至24個(gè)月后進(jìn)行。有臨床意義的結(jié)節(jié)大小變化最小界值為結(jié)節(jié)大小增加20%，直徑至少增加2 mm，相當(dāng)于結(jié)節(jié)體積增加50%以上[1]。

4 甲狀腺結(jié)節(jié)治療新進(jìn)展

甲狀腺結(jié)節(jié)的傳統(tǒng)治療方式包括藥物(甲狀腺素)治療、外科手術(shù)切除以及放射碘治療，但弊端較為顯著，現(xiàn)有超聲引導(dǎo)下介入治療(包括經(jīng)皮無水乙醇注射、聚桂醇硬化治療、微波消融、射頻消融及激光消融)，以其操作簡便、并發(fā)癥少、安全微創(chuàng)等優(yōu)勢在甲狀腺治療中發(fā)揮著越來越重要的作用。

4.1 常見的介入治療及原理

4.1.1 經(jīng)皮無水乙醇注射(PEI) 經(jīng)皮無水乙醇注射是將無水乙醇注射入甲狀腺結(jié)節(jié)內(nèi)，使病變組織凝固壞死，發(fā)生纖維化，最后壞死組織被吸收，病灶逐漸縮小至消失[23]。較多用于治療甲狀腺囊腫或以囊性為主等包膜完整的結(jié)節(jié)。經(jīng)皮無水乙醇注射治療療效確切，創(chuàng)傷小，治療簡便，對(duì)于小于3.5 cm的結(jié)節(jié)治療一次即可取得滿意的療效，大于3.5 cm的治療不滿意即可二次治療[24]。但無水乙醇對(duì)實(shí)性結(jié)節(jié)的療效較差，可能需要多次注射或需要微波、射頻等二次治療;乙醇對(duì)周圍組織，血管具有一定的擴(kuò)散和滲透作用，可能引起“醉酒樣”反應(yīng)，產(chǎn)生心悸、胸悶、頭暈或者皮膚潮紅等不適[25]，甚至導(dǎo)致劇烈疼痛，水腫，組織纖維化對(duì)后期手術(shù)造成困難。

4.1.2 聚桂醇注射硬化治療(PLI) 硬化治療是使囊腫內(nèi)壁的具有分泌功能的上皮細(xì)胞蛋白發(fā)生變性，使之失去分泌功能，粘連在一起，發(fā)生纖維化，最后囊內(nèi)壁閉合達(dá)到治愈的目的。聚桂醇(聚氧乙烯月桂醇醚)是一種新型清潔類硬化劑，其本身作為血管硬化劑，具有促進(jìn)血栓形成，繼而發(fā)生局部炎性反應(yīng)和血管組織纖維化使之永久閉塞[26]。囊腔內(nèi)注射聚桂醇之后，在清潔囊腔的同時(shí)破環(huán)囊內(nèi)壁的上皮細(xì)胞，減少滲出防止粘連，發(fā)生纖維化囊腔閉塞。對(duì)人體組織無刺激性，不會(huì)產(chǎn)生劇烈疼痛，不會(huì)有“醉酒樣”反應(yīng)，且不需要多次沖洗，操作簡單，療效肯定 ;且聚桂醇對(duì)局部組織具有一定的麻醉效應(yīng)，同時(shí)保留了相同的硬化作用，較無水乙醇具有更穩(wěn)定更溫和的效果;聚桂醇注射造成的局部甲狀腺組織纖維化對(duì)周圍組織不會(huì)產(chǎn)生粘連，也不會(huì)對(duì)甲狀腺功能產(chǎn)生影響[27]，其并發(fā)癥發(fā)生率遠(yuǎn)低于無水乙醇，對(duì)于甲狀腺囊性結(jié)節(jié)硬化治療具有更好的安全性和有效性。

4.1.3 微波消融(MWA) 利用微波輻射電極產(chǎn)生微波能量導(dǎo)入靶組織內(nèi)，在電極周圍形成強(qiáng)大的電磁波輻射場，通過發(fā)射電磁波的形式產(chǎn)生微波能量，熱療時(shí)正常組織有良好的血液循環(huán)，可以充分散熱，致使局部溫度不會(huì)明顯升高;而腫瘤組織因血流速度緩慢，血流量低，散熱困難，熱量聚集，局部溫度顯著升高。高熱狀態(tài)時(shí)，腫瘤細(xì)胞的DNA和RNA復(fù)制被抑制，蛋白質(zhì)不能合成，腫瘤細(xì)胞不能有效增殖，從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的死亡。高熱還能影響腫瘤細(xì)胞生物膜的狀態(tài)和功能，從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的凋亡，使腫瘤原位滅活。Yue等[28]在對(duì)222例患者477枚良性甲狀腺結(jié)節(jié)進(jìn)行微波消融后，所有結(jié)節(jié)均在術(shù)后明顯縮小，其中在隨訪6個(gè)月的254枚結(jié)節(jié)，體積縮小率超過50%以上的達(dá)82.3%，30.7%的結(jié)節(jié)消失，且無嚴(yán)重并發(fā)癥出現(xiàn)。微波消融較少受到組織灌注的影響，也不受到電流，組織干燥或碳化的影響，具有消融時(shí)間短，消融更徹底，治愈率更高，復(fù)發(fā)率低的獨(dú)特優(yōu)勢。

4.1.4 射頻消融(RFA) RFA是利用200～1 200 kHz高頻交替振蕩電流擾動(dòng)電極周圍的組織離子，使電極周圍數(shù)毫米內(nèi)的組織溫度升高并發(fā)生壞死。在自主功能性甲狀腺結(jié)節(jié)中，射頻消融可作為放射性碘治療的替代療法，且并不會(huì)造成甲狀腺功能的減退;2013年，Lim等[29]報(bào)道了111患者126枚良性甲狀腺結(jié)節(jié)射頻消融后的長期隨訪結(jié)果，隨訪時(shí)間(49.3±13.6)個(gè)月，結(jié)節(jié)體積明顯縮小，體積縮小率93.5%±11.7%，總復(fù)發(fā)率和并發(fā)癥發(fā)生率低，分別為5.6%和3.6%;Chen 等[30]通過對(duì)1 406個(gè)良性甲狀腺結(jié)節(jié)行 RFA 治療前后的結(jié)節(jié)體積較治療前明顯減小，通過分析最大直徑、癥狀評(píng)分、美觀評(píng)分、三碘甲狀腺原氨酸、血管分布均有下降，游離甲狀腺素?zé)o變化、RFA 后 TSH水平升高，RFA 在改善預(yù)后方面具有優(yōu)勢，可以為良性甲狀腺結(jié)節(jié)患者提供更好的預(yù)后;在甲狀腺微小癌并伴有頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時(shí)射頻消融也是一種安全，有效，可以避免手術(shù)措施的治療方法[31]。

4.1.5 激光消融(PLA) PLA屬于熱消融，通過局部組織對(duì)激光輻射能量的吸收，使治療后微血管凝固，導(dǎo)致局部缺血壞死[32]。LA以安全、高效和精準(zhǔn)的特點(diǎn)而有別于其他熱消融技術(shù)。Papini等[20]報(bào)道的多中心研究，對(duì)101枚實(shí)性甲狀腺結(jié)節(jié)進(jìn)行激光消融治療，隨訪時(shí)間36個(gè)月，平均體積縮小率57%±25%，其中67.3%的結(jié)節(jié)體積縮小率超過50%，且患者的甲狀腺功能均無明顯變化，隨訪2年無復(fù)發(fā)，說明PLA對(duì)老年不能耐受手術(shù)治療的患者耐受性好。但D?ssing等[33]進(jìn)行的PLA與放射性碘治療對(duì)比研究說明PLA并不能長期抑制亢進(jìn)的甲狀腺結(jié)節(jié)，也不能作為碘131的替代治療。

4.2 適應(yīng)證與禁忌證

4.2.1 消融治療的適應(yīng)證與禁忌證 甲狀腺良性結(jié)節(jié)雖可以定期隨訪，但是滿足以下條件可以進(jìn)行消融治療：經(jīng)病理診斷證實(shí)為良性結(jié)節(jié)(至少1次CNB或2次FNA)，并且結(jié)節(jié)最大直徑≥2 cm，結(jié)節(jié)呈進(jìn)行性生長，實(shí)性部分不少于結(jié)節(jié)體積的20%;有臨床癥狀的良性甲狀腺結(jié)節(jié)(如：頸部脹痛、異物感、喉部不適感、壓迫癥狀等);或者結(jié)節(jié)影響美觀;因全身狀況(高齡、體弱、兒童或孕前女性等)不能耐受或拒絕手術(shù);自主功能性結(jié)節(jié)引起甲狀腺毒性癥狀;因思想顧慮過重影響正常生活且拒絕臨床觀察的患者[34]。

消融治療的禁忌證：對(duì)于嚴(yán)重凝血機(jī)制障礙且難以糾正嚴(yán)重出血傾向;心肺等重要臟器有嚴(yán)重疾病不能耐受治療的患者絕對(duì)禁忌消融治療。對(duì)于結(jié)節(jié)小于5 mm;病理提示甲狀腺濾泡性腫物或可疑惡性;結(jié)節(jié)所在部位對(duì)側(cè)的聲帶功能不正常;盡管CNB或FNA考慮良性，但超聲聲像圖表現(xiàn)具有典型惡性特征(結(jié)節(jié)長徑大于寬徑、顯著低回聲結(jié)節(jié)、內(nèi)有微鈣化、邊界不清等);既往曾行頭頸部手術(shù)或放療的患者為相對(duì)禁忌證，根據(jù)患者情況處理。

4.2.2 硬化治療的適應(yīng)證與禁忌證 甲狀腺囊性結(jié)節(jié)臨床較為常見，多為濾泡性結(jié)節(jié)退行性病變、感染或出血形成，其發(fā)生率與年齡增長密切相關(guān)?；颊哂幸韵虑闆r可行硬化治療：囊腔最大徑線均大于2 cm的結(jié)節(jié);病史在3個(gè)月以上(期間復(fù)查囊腔變大或未見明顯變小)或病史短暫但出現(xiàn)較為明顯的癥狀(如頸部腫脹、壓迫周圍組織神經(jīng)影響吞咽呼吸)，影響患者美觀，治療欲望強(qiáng)烈的患者。

對(duì)于既往有甲狀腺癌病史;超聲檢查顯示囊腔內(nèi)存在微粒樣鈣化等疑為惡性病變成分，并被細(xì)胞病理學(xué)所證實(shí)為惡性的患者為該項(xiàng)治療的禁忌證。

4.3 各種介入治療的并發(fā)癥 甲狀腺結(jié)節(jié)介入治療的并發(fā)癥大致相同，常表現(xiàn)為：①疼痛，絕大部分在術(shù)中出現(xiàn)，有時(shí)放射至頭、牙、肩頸、手臂等。停止治療或降低手術(shù)治療功率后疼痛立即緩解[35]。②血腫，多為消融結(jié)節(jié)直徑較大，或者患者術(shù)后壓迫止血方式不正確導(dǎo)致。③發(fā)熱，少數(shù)患者術(shù)后會(huì)出現(xiàn)，一般24～36 h消退。④皮膚灼燒，發(fā)生情況較少，多見于結(jié)節(jié)靠近皮膚表面或者液體注射分離周圍重要組織時(shí)未與皮膚表面充分隔熱。⑤聲音嘶啞，由于喉返神經(jīng)損傷，多見于液體隔離未保護(hù)到位或者操作者對(duì)頸部解剖結(jié)構(gòu)未把握到位。但大部分聲音嘶啞具有一過性和自愈性的特點(diǎn)。其他諸如甲狀腺功能短暫的亢進(jìn)或低下，但均在手術(shù)治療后數(shù)周內(nèi)恢復(fù)正常。

5 結(jié)語

發(fā)現(xiàn)頸部不適、吞咽困難后該怎么辦？最應(yīng)該求助的是由甲狀腺外科、超聲醫(yī)學(xué)科、病理科組成的多學(xué)科協(xié)作團(tuán)隊(duì)。通過多模態(tài)影像學(xué)檢查結(jié)合基因檢測進(jìn)行術(shù)前精確診斷和評(píng)估，精準(zhǔn)選擇合適的治療方式，以最小的創(chuàng)傷、最大的獲益為患者解決實(shí)際問題。