沈云輝，陳長勛

（上海中醫(yī)藥大學(xué)，上海201203）

氧化應(yīng)激的概念源于1956年英國學(xué)者Harmna 首次提出的自由基衰老學(xué)說，該學(xué)說認(rèn)為衰老是由于體內(nèi)自由基攻擊造成組織細(xì)胞損傷所致，自由基也是誘發(fā)腫瘤等惡性疾病的重要起因［1］。1985年德國科學(xué)家Sies H.首次提出了氧化應(yīng)激的概念。

近年的研究表明，氧化損傷不但與衰老、腫瘤相關(guān)，還與許多種其他疾病有著密切的關(guān)系，如冠心病、心衰、高血壓、腦卒中、缺血／再灌注損傷等心腦血管疾病，多種免疫、炎癥性疾病，糖尿病等營養(yǎng)代謝性疾病，慢性阻塞性肺炎、肺動(dòng)脈高壓等呼吸系統(tǒng)疾病，阿爾茨海默病、帕金森病等神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變，腎小球性腎炎等泌尿系統(tǒng)疾病等。

1 抗氧化劑

氧化應(yīng)激理論一經(jīng)提出，對抗氧劑的研究就緊緊相隨。很多研究曾表明，既然多種疾病與氧化應(yīng)激損傷相關(guān)，那么使用抗氧化劑對防治這些疾病自然會(huì)有很好療效。幾十年來持此觀點(diǎn)者一直在苦苦尋找理想的抗氧化劑，并認(rèn)為這類抗氧化劑應(yīng)具有以下功能。

1.1 清除體內(nèi)多余自由基 氧化損傷的誘因是多余的自由基，當(dāng)機(jī)體處于應(yīng)激狀態(tài)時(shí)，體內(nèi)產(chǎn)生的大量自由基引起細(xì)胞和組織的氧化損傷。自由基對細(xì)胞的損傷主要表現(xiàn)在破壞細(xì)胞膜穩(wěn)定性，激活細(xì)胞凋亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡；還會(huì)引起細(xì)胞蛋白質(zhì)、糖類和脂質(zhì)的變性，造成蛋白質(zhì)羰基修飾、糖基化產(chǎn)物等。因此，理想的有效抗氧化劑應(yīng)能清除自由基，并且清除自由基的能力越強(qiáng)越好，以制止氧化應(yīng)激反應(yīng)對機(jī)體組織的損害。

1.2 增強(qiáng)抗氧化酶活性 體內(nèi)存在著內(nèi)源性抗氧化酶系統(tǒng)，如超氧化物歧化酶，專門清除超氧陰離子自由基；過氧化氫酶，能通過催化過氧化氫的分解來發(fā)揮抗氧化作用；谷胱甘肽過氧化物酶，可以清除過氧化氫和脂質(zhì)過氧化物。因此，設(shè)法提高這些酶的活性，加速自由基轉(zhuǎn)化與失活，可使細(xì)胞免受多余自由基的損害。

2 抗氧化應(yīng)激制劑研究現(xiàn)狀

自上世紀(jì)80年代尋找有效抗氧化劑形成熱點(diǎn)以來，研究較多的第一代抗氧化劑主要為維生素類，如維生素C、E等；第二代抗氧化劑包括β-胡蘿卜素、輔酶Q10、超氧化物歧化酶等；第三代抗氧化劑廣泛存在于葡萄籽、藍(lán)莓、綠葉植物或其他中藥提取物中，如花青素、番茄紅素、白藜蘆醇、茶多酚等多酚類物質(zhì)。近年研究顯示，雨生紅球藻中蝦青素的抗氧化活性是硫辛酸的75倍、輔酶Q10的800倍、維生素C 的6 000倍、花青素的200倍、維生素E的500～1 000倍［2］。因而，有人將之稱作第四代抗氧化劑。至今還不斷有新的抗過氧化物質(zhì)被發(fā)掘、報(bào)道。其中有些已經(jīng)作為保健品或保健品添加劑在市場營銷；有些進(jìn)入了臨床防治疾病的實(shí)驗(yàn)研究。人們普遍對一個(gè)又一個(gè)出現(xiàn)的抗氧化劑充滿期待。但可惜，至今尚無一個(gè)抗過氧化制劑被批準(zhǔn)為臨床用藥。即便那些已作為保健品使用的抗氧化劑產(chǎn)品，對其功效的評價(jià)也常褒貶不一。

2.1 維生素E 許多基礎(chǔ)研究認(rèn)為，脂溶性的維生素E 具有抑制氧化型低密度脂蛋白LDL 生成等抗氧化作用，故對其預(yù)防心腦血管疾病功效寄予厚望。不過臨床幾乎沒有直接證據(jù)表明其具有防治氧化損傷相關(guān)疾病的活性。Miller等［3］總結(jié)19個(gè)隨機(jī)試驗(yàn)，參與者超過13.5萬，結(jié)果該試驗(yàn)未能證明維生素E 補(bǔ)充劑有預(yù)防心血管疾病及其他生存益處作用。相反發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充高劑量的維生素E（400～600 IU／d）可能會(huì)增加總死亡率。其結(jié)論是應(yīng)該避免使用高劑量的維生素E。

2.2 維生素A、C、E 與胡蘿卜素復(fù)合物 有人用Meta 分析法分析了20個(gè)隨機(jī)試驗(yàn)（共211 818名參與者），用以評估胡蘿卜素，維生素A、C、E 和硒組成的抗氧化補(bǔ)充劑對胃腸道癌癥的發(fā)生有無顯著影響。結(jié)果表明，未能發(fā)現(xiàn)抗氧化補(bǔ)充劑可以預(yù)防胃腸道癌癥。相反，似乎出現(xiàn)增加整體死亡率的趨勢［4］。同時(shí)有研究顯示胡蘿卜素補(bǔ)充對維甲酸受體表達(dá)和肺癌發(fā)生沒有明顯的影響。補(bǔ)充胡蘿卜素的男性吸煙者可能由于細(xì)胞異常生長反而出現(xiàn)增加肺癌風(fēng)險(xiǎn)的傾向［5］。

2.3 多酚類 起源于法國的流行病學(xué)研究，與其他歐洲人相比，法國人盡管攝取幾乎同樣的動(dòng)物脂肪，但心血管疾病的死亡率卻較低。究其理由，有人推測原因之一是法國人常喝紅葡萄酒。而紅葡萄酒中含有的多酚成分具有抗氧化作用，能夠抑制LDL 的氧化，其中典型的如白藜蘆醇。白藜蘆醇是存在于葡萄酒中的一種天然抗氧化劑。除葡萄皮、核之外，虎杖、桑椹等中藥也含有豐富的白藜蘆醇。大量的基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇可降低血液黏稠度，抑制血小板聚集和舒張血管，保持血液暢通，具有抗動(dòng)脈粥樣硬化和冠心病、缺血性心臟病、高血脂等作用［6-8］，還有抑制腫瘤、雌激素樣作用等，因而認(rèn)為其可用于治療乳腺癌等疾病?；A(chǔ)研究還顯示，除白藜蘆醇外，其他多種植物，包括植物類中藥以及蔬菜、茶葉、豆制品、可可豆、巧克力等食品中也含有較多不同類別的多酚類成分?；A(chǔ)研究顯示不同結(jié)構(gòu)的多酚類物質(zhì)幾乎都具有抗過氧化作用。但目前的臨床研究尚不能表明這些多酚類物質(zhì)具有防治動(dòng)脈硬化作用，至于對癌癥一類的疾病，同樣也缺乏可供臨床佐證的有力證據(jù)［9-13］。

2.4 蝦青素 許多基礎(chǔ)研究結(jié)果認(rèn)為，蝦青素可能是治療心血管疾病和炎癥的一種更好的抗氧化劑，但臨床研究發(fā)現(xiàn)其對血脂和血糖的影響仍然是不確定的。Ursoniu 等［14］進(jìn)行了一項(xiàng)薈萃分析，以評估其對血漿脂質(zhì)和葡萄糖濃度的影響。此分析納入7項(xiàng)符合標(biāo)準(zhǔn)的隨機(jī)對照研究，280名參與者，其中163名補(bǔ)充蝦青素，117名被分配給對照組。結(jié)果表明口服蝦青素對血漿總膽固醇濃度、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白膽固醇、甘油三酯及葡萄糖均無明顯影響。

3 抗氧化應(yīng)激制劑臨床療效與基礎(chǔ)研究差異的原因

基礎(chǔ)研究表明，人體幾乎所有的器官都很容易受到氧化應(yīng)激帶來的傷害，氧化應(yīng)激與許多疾病有關(guān)。近年來科研工作者篩選并驗(yàn)證了許多中藥及植物、藻類提取物或結(jié)構(gòu)明確的單體化合物，論證了其具有確切抗氧化應(yīng)激作用。但即便上述提到的，基礎(chǔ)研究最為深入，抗氧化應(yīng)激作用最強(qiáng)的幾種提取物或單體，臨床研究至今還未能證實(shí)其具有確切療效。

3.1 體外抗氧化活性篩選方法存在的缺陷

3.1.1 總酚含有量測定 多酚類是指分子結(jié)構(gòu)中有若干個(gè)酚性羥基成分的化合物總稱，包括苯酚酸和黃酮類。體外實(shí)驗(yàn)確能觀察到多酚類化合物都有一定的抗氧化能力，按照一般的邏輯推斷，既然基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)氧化損傷是導(dǎo)致許多慢性病的重要原因之一，體外實(shí)驗(yàn)又可以證明多酚類具有抗氧化功能，就可以推斷多酚物質(zhì)可以對這些慢性病有防治作用?？偡雍辛慷嗌僖渤闪嗽u價(jià)一些植物提取物或食品抗氧化損傷功能大小的依據(jù)。

但這種評價(jià)方式會(huì)產(chǎn)生誤導(dǎo)?？偡雍辛看笮》从衬澄镌隗w外環(huán)境抗氧化強(qiáng)度的大小，并不一定反映其對機(jī)體抗氧化能力大小。酚羥基屬親水性結(jié)構(gòu)，某化合物酚羥基結(jié)構(gòu)越多，其親水性越強(qiáng)，口服一般越難吸收。如單寧就是一種植物多酚成分。可分為水解單寧和縮合單寧，低聚縮合單寧可被微血管吸收進(jìn)入血液，而多聚物（超過3個(gè)單體）口服無法吸收，也就無法在體內(nèi)產(chǎn)生抗氧化效應(yīng)。低聚縮合單寧與水溶性蛋白質(zhì)可結(jié)合產(chǎn)生沉淀，即使進(jìn)入血液也可能與蛋白質(zhì)結(jié)合，不一定能到達(dá)作用部位發(fā)揮抗氧化作用。

3.1.2 總黃酮含有量測定 體外實(shí)驗(yàn)顯示黃酮類具有清除自由基作用，不同類別的黃酮還有其他多種不同生物效應(yīng)。因?yàn)辄S酮類具有這些作用，許多提取物或提取物制品往往以總黃酮含有量多少來標(biāo)示產(chǎn)品的優(yōu)劣。但水溶性強(qiáng)的黃酮體外清除自由基的能力雖強(qiáng)，口服卻不容易吸收，大分子黃酮口服也不容易吸收。

上述單純以體外化學(xué)測定結(jié)果判斷受試物或產(chǎn)品的抗氧化有效性的方法顯然缺少可信度，因其不能提供體內(nèi)具有活性的依據(jù)。

3.2 離體器官或細(xì)胞體外研究存在的缺陷 結(jié)合器官、組織或細(xì)胞的體外研究結(jié)果較之上述不結(jié)合器官、組織或細(xì)胞的體外研究可能使人更容易相信研究結(jié)果的有效性，但實(shí)際情況大多不是如此。

3.2.1 忽視受試物濃度的合理性 有些體外研究所用活性化合物的濃度過高，不可能在整體環(huán)境實(shí)現(xiàn)。以白藜蘆醇和蝦青素為例。大鼠1次性灌服虎杖提取物10 mg／kg 后白藜蘆醇的血液達(dá)峰濃度Cmax=1.93 mg／L［15］。比格犬口服給予白藜蘆醇300 mg／kg，血漿濃度達(dá)峰值為4.789 μg／mL［16］。

Almeida 等［17］進(jìn)行了一項(xiàng)白藜蘆醇的健康志愿者藥代動(dòng)力觀察，每組8人，實(shí)驗(yàn)周期超過48 h，其中一組受試者接受150 mg 反式白藜蘆醇6次／d，共給藥2 d（共13次）。第1次給藥后，最大血藥濃度＜20 ng／mL，最后1次給藥（即第13次）后最大血藥濃度只達(dá)到440 ng／mL。

有人觀察了3名中年男性志愿者（37～43歲）單次攝入100 mg 蝦青素后的體內(nèi)動(dòng)力學(xué)和分布情況，測得蝦青素最高血藥濃度為（1.3±0.1）μg／mL［18］。

上述研究表明，白藜蘆醇、蝦青素口服，不論在動(dòng)物還是人體，不論單次，還是多次給予，最高血液濃度均不能達(dá)到10 μg／mL。而縱觀報(bào)道用于論證白藜蘆醇抗腫瘤、抗炎等作用及作用機(jī)制的體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)，可以發(fā)現(xiàn)為數(shù)眾多的研究白藜蘆醇使用濃度遠(yuǎn)超整體情況下可達(dá)到的血液濃度，因此其得出的實(shí)驗(yàn)結(jié)論意義有限。

白藜蘆醇如此，其他化合物的類似研究情況也不少見。許多采用器官、組織或細(xì)胞的體外抗氧化損傷研究采用的抗氧化劑的濃度遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過10 μg／mL。這類體外實(shí)驗(yàn)所采用的濃度實(shí)際上在活體中是不可能達(dá)到的，其所描述的體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果在整體給予受試物的情況下是難以產(chǎn)生的。

3.2.2 體外氧化損傷模型存在的缺陷 通常制備體外細(xì)胞、組織氧化損傷模型最常用的是在培養(yǎng)液中加入氧化劑，主要有過氧化氫，或過氧化氫的類似物，如叔丁基過氧化氫（t-BHP），或其他可產(chǎn)生自由基的物質(zhì)，如連二硫酸鈉等。這些氧化劑在培養(yǎng)液中釋放出自由基而造成細(xì)胞或組織標(biāo)本的過氧化損傷。如果同時(shí)在培養(yǎng)基中加入的受試物具有清除自由基的活性就可以減少培養(yǎng)液中自由基的濃度，從而直接減少細(xì)胞膜上的脂質(zhì)和蛋白質(zhì)氧化損傷；此外，由于滲入細(xì)胞內(nèi)的自由基的濃度減小，也可減少細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞器損傷。因細(xì)胞、組織標(biāo)本的氧化損傷減輕或消除，從而可表現(xiàn)為細(xì)胞或組織MDA 生成減少，超氧化物歧化酶、CAT、谷胱甘肽過氧化物酶等自由基清除酶的活性提高，細(xì)胞存活率提高，細(xì)胞結(jié)構(gòu)受到保護(hù)等。但由此即認(rèn)為此受試物用于人體肯定具有類似的抗氧化損傷作用則太過武斷。

在生物體內(nèi)線粒體是細(xì)胞供能代謝中心，90% 以上的氧分子在線粒體中被消耗［19］，細(xì)胞內(nèi)通過酶反應(yīng)和非酶反應(yīng)產(chǎn)生活性氧等自由基，其中線粒體是產(chǎn)生自由基的主要來源，其產(chǎn)生的自由基和活性氧占細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生量的98%左右［20］，氧作為呼吸鏈的終端電子受體參與產(chǎn)生ATP 的氧化磷酸化反應(yīng)，維持生命的重要能量代謝過程；應(yīng)激反應(yīng)時(shí)，氧通過一系列化學(xué)反應(yīng)生成有害的氧自由基，造成細(xì)胞損傷并導(dǎo)致疾病和衰老［21］。機(jī)體氧化應(yīng)激所致自由基對生物膜系統(tǒng)的攻擊突出反映在線粒體受損。而線粒體呼吸鏈的損傷又導(dǎo)致Ca2＋內(nèi)流、氧自由基生成，形成氧化應(yīng)激增強(qiáng)的惡性循環(huán)［22］。因此，抗氧化應(yīng)激的關(guān)鍵是抑制或及時(shí)清除細(xì)胞內(nèi)尤其是線粒體生成的過多氧自由基及緩解線粒體受損。有效的抗氧化物質(zhì)不但應(yīng)能通過不同的給藥途徑被吸收入血并分布于靶標(biāo)組織細(xì)胞間隙，而且應(yīng)能進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)才能發(fā)揮有效抗氧化應(yīng)激損傷作用。但在現(xiàn)有的體外氧化損傷模型體系中，只要具有清除細(xì)胞外（培養(yǎng)液中）自由基的化合物均可表現(xiàn)出減輕或消除實(shí)驗(yàn)細(xì)胞或組織標(biāo)本氧化損傷的良好作用。但在整體情況下，那些無法進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的抗氧化劑即使體外實(shí)驗(yàn)的結(jié)果很好，實(shí)際也并不可能會(huì)及時(shí)清除細(xì)胞內(nèi)尤其是線粒體產(chǎn)生的自由基，因而整體給予時(shí)并不能發(fā)揮抗氧化應(yīng)激所致的組織、細(xì)胞損傷作用。

3.3 整體動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)常見問題 見諸報(bào)道的整體氧化損傷實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型有多種制備方法。較常見的有四氯化碳、溴代苯等化學(xué)物質(zhì)引起的動(dòng)物肝脂質(zhì)過氧化損傷模型；D-半乳糖所致動(dòng)物亞急性衰老模型和免疫功能減退模型；缺血再灌注致心、腦等組織損傷模型；四氧嘧啶或鏈脲佐菌素注射或聯(lián)合高脂飼料喂養(yǎng)方法制備的糖尿病及糖尿病腎病模型；β-淀粉樣蛋白海馬部位注射制備的癡呆模型；內(nèi)毒素引起的毒血癥氧化應(yīng)激損傷模型；放射線輻射引起的局部組織損傷和血象變化、免疫功能下降模型；阿霉素等藥物制備的動(dòng)物心肌病、腎病模型等。不能否認(rèn)這些動(dòng)物模型確實(shí)顯現(xiàn)相應(yīng)組織器官發(fā)生了氧化應(yīng)激損傷或功能改變；也不能否認(rèn)許多單味中藥或中藥復(fù)方提取物，或來自動(dòng)、植物分離純化后的組分或單體成分確實(shí)可顯現(xiàn)對受損組織、器官的一定保護(hù)作用，以及同時(shí)檢測到的氧化應(yīng)激損傷指標(biāo)的改善。但類似的研究由此得出改善這些模型組織損傷的機(jī)制在于抗氧化的結(jié)論則未免草率。

3.3.1 關(guān)聯(lián)現(xiàn)象與因果現(xiàn)象混淆 不能否定過氧化損傷指標(biāo)如超氧化物歧化酶活性、MDA 濃度等可以作為某些氧化損傷相關(guān)疾病嚴(yán)重程度的標(biāo)示物。受試物如減輕了這些氧化損傷指標(biāo)，表明這是疾病嚴(yán)重程度減輕的表現(xiàn)之一，但并不能說明抗氧化損傷一定是其作用機(jī)制或作用機(jī)制之一。因?yàn)槟壳皯?yīng)用于抗氧化損傷研究的常用整體動(dòng)物模型幾乎都不是將自由基直接注入動(dòng)物某一組織器官制備的。上述制備氧化損傷動(dòng)物模型的試劑或其他措施以不同形式刺激、損傷機(jī)體組織。造模措施對組織造成的原始刺激和損傷激發(fā)機(jī)體組織產(chǎn)生多種病理反應(yīng)，也包括氧化應(yīng)激反應(yīng)。但當(dāng)受試物對這類病理損傷顯現(xiàn)保護(hù)作用，并同時(shí)檢測到氧化損傷指標(biāo)改善時(shí)，未必可確認(rèn)抗氧化應(yīng)激就是其作用機(jī)制。更大的可能是受試物的其他作用減輕或緩解了造模措施對機(jī)體的原始傷害，阻滯或消除了激發(fā)氧化損傷產(chǎn)生的條件，從而產(chǎn)生減輕組織氧化應(yīng)激損傷的現(xiàn)象。

許多藥物的作用是復(fù)雜的，包括維生素C、E 等作用都并不單一，更不用說中藥和中藥復(fù)方。但在許多研究報(bào)道中，只要研究結(jié)果顯示受試物對某種組織器官有保護(hù)作用，同時(shí)呈現(xiàn)改善了一些過氧化損傷指標(biāo)，研究者往往就會(huì)做出抗氧化應(yīng)激是其作用機(jī)制或作用機(jī)制之一的結(jié)論。這樣的結(jié)論缺乏可靠依據(jù)，是將關(guān)聯(lián)現(xiàn)象認(rèn)作為因果現(xiàn)象，并且無依據(jù)地認(rèn)定了抗氧化是因，減輕組織損傷是果。其產(chǎn)生的后果是盲目夸大了抗氧化防治疾病的作用。

3.3.2 夸大預(yù)防給藥實(shí)驗(yàn)結(jié)果的意義 至今并無實(shí)驗(yàn)證明自由基一旦造成組織損傷后使用抗氧化劑治療還會(huì)有效。目前許多抗氧化劑整體動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，往往在制備模型之前或同時(shí)就開始給受試物，這種方式屬預(yù)防給藥試驗(yàn)。此類實(shí)驗(yàn)結(jié)果即便有效，也不能說明其具有治療相應(yīng)疾病的作用。另外，這種實(shí)驗(yàn)結(jié)果也說明其預(yù)防組織損傷作用機(jī)制應(yīng)該是受試物的其他作用防止了造模措施對組織器官的病理傷害而制止或減輕了氧化應(yīng)激的產(chǎn)生，而非依靠其抗氧化能力清除機(jī)體已存在的多余自由基所致。

3.3.3 忽視動(dòng)物病理模型與人類疾病的差異 絕大多數(shù)動(dòng)物病理模型都是根據(jù)人類疾病模擬制備的，但與人類疾病的病理機(jī)制并不完全相同。整體動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)的陽性結(jié)果只是提示受試物對防治某種疾病可能有效。要證明受試物是否對人類疾病確有作用及作用機(jī)制需要臨床驗(yàn)證。受試物的臨床前整體實(shí)驗(yàn)是其進(jìn)入臨床驗(yàn)證的前提條件之一。受試物的臨床前整體實(shí)驗(yàn)結(jié)果陽性，只是說明其具有防治疾病的可能性，但絕不能證明其有效性。如果整體動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)軌蛱娲R床有效性就無需進(jìn)行臨床研究了。

無視上述體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)的缺陷，依據(jù)一些實(shí)驗(yàn)輕易做出某種受試物具有抗過氧化損傷功效或抗過氧化損傷是其治療某種疾病作用機(jī)制的結(jié)論，已經(jīng)造成許多不當(dāng)影響。類似研究結(jié)論過分拔高了抗氧化劑在防治疾病過程的價(jià)值，造成了使用抗氧化劑可以治療百病的誤導(dǎo)。

4 抗氧化劑防治疾病的價(jià)值預(yù)期

正常情況下機(jī)體的調(diào)節(jié)機(jī)制會(huì)使體內(nèi)的氧化系統(tǒng)和抗氧化系統(tǒng)處于相對平衡狀態(tài)。只是在內(nèi)源性和（或）外源性不良刺激下，機(jī)體代謝才會(huì)異常而驟然產(chǎn)生大量的自由基，此時(shí)過量的自由基超出了機(jī)體抗氧化系統(tǒng)的清除能力，才使機(jī)體處于氧化應(yīng)激狀態(tài)［23］。正常量的自由基有其存在的價(jià)值。如生理正常量的自由基可以參與細(xì)胞吞噬、殺傷體內(nèi)的致病微生物、殺傷癌細(xì)胞、參與激素合成、解毒以及參與氧化還原信號(hào)傳遞等［24］。如果預(yù)防性長期使用抗氧化劑，即便其確能進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，并在細(xì)胞內(nèi)不停清除自由基，細(xì)胞內(nèi)的自由基平衡系統(tǒng)也會(huì)促使內(nèi)生性的自由基清除酶活性降低，減慢自由基清除率，或增加自由基的產(chǎn)生量，使自由基的濃度維持在機(jī)體的常態(tài)水平。除非所給藥物不但能清除自由基，而且還能降低機(jī)體對自由基水平的調(diào)節(jié)點(diǎn)，其才可能產(chǎn)生細(xì)胞內(nèi)自由基水平低于常態(tài)的結(jié)果。但至今并無證據(jù)顯示已發(fā)現(xiàn)的抗氧化劑有此作用。如果真有可降低自由基平衡系統(tǒng)調(diào)節(jié)點(diǎn)的藥物，長期使用的后果是福還是禍也很難預(yù)料。

5 展望

其實(shí)防治自由基損傷還有另一條更為可行更為方便的途徑值得重視，這不同于尋找可以有效清除自由基的抗氧化劑，而是探明如何減少、制止氧化應(yīng)激發(fā)生的內(nèi)源性和（或）外源性不良刺激，以防止或減少超出正常生理量自由基的產(chǎn)生。

許多內(nèi)外因素可激發(fā)機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)。其中物理因素包括紫外線、電離輻射；藥物因素有醋氨酚、非那西汀、氯霉素、異煙肼、肼苯達(dá)嗪、阿霉素等；化學(xué)毒物有四氯化碳、除銹劑、煙霧等。香煙的煙霧除本身含大量自由基之外，煙霧還可激活肺組織中的粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，使細(xì)胞釋放大量活性氧自由基和羥基自由基。乙醇的代謝產(chǎn)物乙醛可干擾線粒體呼吸鏈電子傳遞和氧化磷酸化，通過黃嘌呤氧化酶的作用而產(chǎn)生超氧陰離子［24］。

因此，避免主動(dòng)或被動(dòng)吸煙、過量喝酒、過度運(yùn)動(dòng)、不當(dāng)服用藥物、過度日曬（紫外線輻射）等是減少引起氧化應(yīng)激發(fā)生的有效措施。特別要注意的是日常生活中的進(jìn)食過量也是引起氧化應(yīng)激的1個(gè)主要因素。飲食過量，尤其是暴飲暴食產(chǎn)生的自由基可超過抗自由基系統(tǒng)清除自由基能力，因而也可以產(chǎn)生氧化應(yīng)激損傷。已發(fā)現(xiàn)，將食物的攝入量限制在常規(guī)量的50% -70%可顯著延緩大鼠衰老，延長其壽命，觀察者認(rèn)為其機(jī)制與減少了氧化損傷以及改善了血糖和胰島素的調(diào)節(jié)有關(guān)［25］。

研究表明節(jié)食可能比補(bǔ)充抗氧化劑可可提取物對于拮抗堿基氧化更有效［26］。此外，在確保營養(yǎng)前提下的節(jié)食對衰老的心血管系統(tǒng)可產(chǎn)生很多有益的影響，其中一些可能與減少炎癥和氧化應(yīng)激有關(guān)。結(jié)合其他好處，如預(yù)防肥胖、糖尿病、高血壓和癌癥等，適度節(jié)食可能對人類的健康、壽命和生活質(zhì)量有很大的益處［27-28］

因此，養(yǎng)成健康的生活方式，盡可能避免或減少日常生活中可誘發(fā)氧化應(yīng)激的刺激可能較熱衷于使用抗氧化劑更有利于防治氧化應(yīng)激損傷相關(guān)疾病。