徐俐偉 周 昕?楊 銘王 坤 于天源

（1.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院，上海200032；2.蘇州市中醫(yī)醫(yī)院，江蘇 蘇州215009；3.六安市中醫(yī)醫(yī)院，安徽 六安237001）

清腸栓是龍華醫(yī)院的院內(nèi)制劑，是治療潰瘍性結(jié)腸炎的純中藥特色制劑，由馬貴同教授根據(jù)潰瘍性結(jié)腸炎發(fā)病的主要病理因素及特點(diǎn)，結(jié)合朱丹溪痢疾皆濕熱為本的理論，總結(jié)長(zhǎng)期臨床經(jīng)驗(yàn)而制成，已在臨床應(yīng)用近30年，對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎有確切的療效［1］。本研究通過(guò)對(duì)2016年12月1日至2017年12月19日龍華醫(yī)院使用清腸栓的住院患者的醫(yī)囑進(jìn)行點(diǎn)評(píng)與分析，評(píng)價(jià)其用藥合理性，以規(guī)范臨床用藥，確保臨床安全、合理用藥。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源 利用龍華醫(yī)院HISS 系統(tǒng)，收集2016年12月1日至2017年12月19日所有住院患者的處方資料。

1.2 抽樣方法 應(yīng)用龍華醫(yī)院自行研發(fā)的處方分析系統(tǒng)PA（軟著登記號(hào)2017SR012498），輸入關(guān)鍵詞“清腸栓”“住院”篩選出2016年12月1日至2017年12月19日所有使用清腸栓的住院患者的處方。

1.3 點(diǎn)評(píng)依據(jù) 依據(jù)《中藥處方格式與書(shū)寫(xiě)規(guī)范》（國(guó)中醫(yī)藥醫(yī)政發(fā)2010，57號(hào)）、《中華人民共和國(guó)藥典2015版》《醫(yī)院處方點(diǎn)評(píng)管理規(guī)范》、清腸栓說(shuō)明書(shū)，參照上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院《中成藥醫(yī)囑點(diǎn)評(píng)工作表》，對(duì)抽取的住院清腸栓處方的基本信息、臨床診斷、中醫(yī)辨證等基本信息進(jìn)行分析，并對(duì)其用法用量、藥物相互作用等項(xiàng)目的合理性進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

2.1 基本信息分析 ①患者年齡、性別分布，經(jīng)過(guò)PA 軟件的篩選，2016年12月1日至2017年12月19日住院患者使用清腸栓的人數(shù)為301人，其中男性占59.86%，女性占40.14%。使用清腸栓年齡最小的患者為18歲，年齡最大的患者為94歲，病患年齡主要集中在40～65歲之間。②使用的主要科室及臨床診斷，清腸栓的主要使用科室有肛腸科、脾胃病科、腫瘤七科等，見(jiàn)表1。肛腸科和脾胃病科的開(kāi)方數(shù)遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于其他科室，可見(jiàn)清腸栓是一個(gè)專(zhuān)科特色較為突出的藥物。所開(kāi)具的主要診斷有潰瘍性結(jié)腸炎、肛瘺、直腸靜脈曲張破裂等，見(jiàn)圖1，主要為一些腸道疾病。

表1 清腸栓的使用科室（排名前十）

圖1 清腸栓的臨床西醫(yī)診斷（排名前10）

2.2 不合理處方分析 不合理處方的主要表現(xiàn)，498份清腸栓住院處方中，明確判定其為不合理的處方共19份（診斷缺失），占比3.82%；用法用量不當(dāng)?shù)奶幏接?份，占0.40%；重復(fù)用藥的處方有6份，占1.20%；存在藥物相互作用的處方有134份，占26.91%。用法用量、重復(fù)用藥、藥物相互作用等問(wèn)題應(yīng)當(dāng)引起重視的處方共有142份，占比28.51%。見(jiàn)表2。

表2 不合理處方分析

2.2.1 診斷缺失 498張?zhí)幏街?，診斷缺失的有19份，中西醫(yī)診斷均未寫(xiě)。

2.2.2 用法用量 498張?zhí)幏街?，所涉及到的用藥頻次有1次／日、2次／日、3次／日、1次／隔日、1次／每 晚、單次、立即，見(jiàn)圖2。3次／日的單次使用量為1粒，2次／日的單次使用量為2粒，其余使用頻次的單次使用量也為1～2粒。按照說(shuō)明書(shū)規(guī)定的用法用量，清腸栓為直腸給藥，1粒／次，2次／d。其中用藥頻次為立即、單次、1次／每晚、1次／日的處方，經(jīng)查閱患者的診療記錄，患者皆出現(xiàn)了或腹瀉、或便血、或腹痛等癥狀，或患者有消化道疾病史如腫瘤、潰瘍、腸炎等疾病史，出現(xiàn)了用藥指征，確認(rèn)其為合理。其中有2份處方（見(jiàn)表3），其用藥頻次值得探討。①1粒，1次／隔日，患者潰瘍性結(jié)腸炎反復(fù)發(fā)作十年余，每日排便次數(shù)多且伴有膿血便，屬于活動(dòng)期、中度，清腸栓1粒，1次／隔日則藥量過(guò)少，療程過(guò)短，并不能起到較好的治療效果。②3粒，3次／日，一日總量達(dá)到9粒，經(jīng)查閱患者的住院病史，患者每日排便次數(shù)及便血情況較輕，屬于超劑量用藥。

圖2 清腸栓的用藥頻次

表3 用法用量疑義處方

2.2.3 重復(fù)用藥 498張?zhí)幏街校鶕?jù)PA 軟件的審查，共有6張?zhí)幏酱嬖谥貜?fù)用藥問(wèn)題，見(jiàn)表4。清腸栓中的中藥與草藥方中的藥物重復(fù)，相似度為60%甚至80%。

表4 重復(fù)用藥處方

2.2.4 藥物相互作用 清腸栓中易與其他藥物發(fā)生潛在相互作用的主要有三七和五倍子，二者與一些西藥聯(lián)用時(shí)需謹(jǐn)慎，見(jiàn)表5、圖3。三七中含有的多種有效成分如三七總皂苷PNS、人參皂苷Rh2、Rg3、Rb1等對(duì)P-糖蛋白（Pgp）均有不同程度的抑制作用［2］，而三七總皂苷對(duì)肝藥酶CYP1A2又有誘導(dǎo)作用［3］，因此，三七在與P 糖蛋白底物及與CYP1A2代謝有關(guān)的藥物合用時(shí)，可能產(chǎn)生潛在的相互作用，臨床應(yīng)當(dāng)充分考慮到這種影響，避免潛在的不良反應(yīng)。

西藥與五倍子的相互作用為二者可發(fā)生反應(yīng)，生成新物質(zhì)使得療效降低或喪失。雖然聯(lián)合用藥存在潛在相互作用，但是考慮到清腸栓為腸道給藥，實(shí)際與口服給藥的相互作用并不突出，此處點(diǎn)出，旨在引起重視。

2.2.5 潰瘍性結(jié)腸炎相關(guān)疾病 通過(guò)GeneCard（http：／ ／www.genecards.org／）網(wǎng)站查閱疾病相似性數(shù)據(jù)庫(kù)，得到與潰瘍性結(jié)腸炎相關(guān)的疾病共有581種，其中關(guān)聯(lián)性排名10的疾病見(jiàn)表6。

3 討論

潰瘍性結(jié)腸炎是以腹痛、腹瀉、黏液膿血便、里急后重為臨床主要表現(xiàn)，以結(jié)腸黏膜慢性炎癥和潰瘍形成為主要病理特點(diǎn)的腸道疾?。?］。從中醫(yī)理論的角度屬于“腸僻”“腸風(fēng)”“久痢”“泄瀉”等范疇，是由于外感濕熱之邪侵犯腸胃，或因飲食不節(jié)而損傷脾胃，致使?jié)駸嵯伦?，腸絡(luò)受損而發(fā)病。其病位在腸，發(fā)病機(jī)理為濕熱蘊(yùn)結(jié)、氣血凝滯、與濕熱相搏、化而為膿、熱毒灼傷腸絡(luò)、血溢絡(luò)外而有腹痛腹瀉、便下黏凍膿血等癥狀［5］。治療的關(guān)鍵在于活血行氣、清腸化濕。清腸栓是龍華醫(yī)院治療潰瘍性結(jié)腸炎的純中藥特色制劑，其組方較為簡(jiǎn)單，青黛清熱解毒，馬齒莧涼血止痢，三七活血化瘀止血，五倍子收斂固澀，冰片促進(jìn)透皮吸收，各藥相輔相成，共奏清熱解毒、活血祛瘀、祛腐生新、生肌愈潰之效。雖藥少但力專(zhuān)，能夠迅速緩解潰瘍性結(jié)腸炎的癥狀，起到止痛、止血、止瀉的作用，持續(xù)應(yīng)用還能防止復(fù)發(fā)。現(xiàn)代藥理研究表明，該方具有調(diào)節(jié)免疫、抗炎、修復(fù)黏膜及促進(jìn)潰瘍愈合、炎癥吸收等作用，并且可以顯著改善組織病理學(xué)征象，有效治療潰瘍性結(jié)腸炎［6］。其作用機(jī)制歸納如下［7-13］，通過(guò)下調(diào)脾臟CD4＋效應(yīng)T 細(xì)胞、上調(diào)CD4＋記憶T 細(xì)胞，從而達(dá)到改善潰瘍性結(jié)腸炎癥狀的目的；使炎癥破壞的組織恢復(fù)正常，增加杯狀細(xì)胞的數(shù)量，增加黏膜組織中的黏液含有量，有效抑制潰瘍性結(jié)腸炎大鼠結(jié)腸通透性的升高，改善腸黏膜屏障功能，促進(jìn)潰瘍愈合；增加結(jié)腸黏膜淋巴細(xì)胞凋亡效應(yīng)酶caspase-3的表達(dá)，誘導(dǎo)結(jié)腸黏膜固有層淋巴細(xì)胞凋亡，降低淋巴細(xì)胞毒作用，緩解大鼠潰瘍性結(jié)腸炎效應(yīng)；通過(guò)調(diào)節(jié)結(jié)腸黏膜CINC-1蛋白表達(dá)，減少中性粒細(xì)胞向病變局部黏膜組織的趨化和激活，從而起到緩解病變部位炎癥的作用；通過(guò)促進(jìn)淋巴細(xì)胞凋亡，降低血清IL-1β 水平，上調(diào)血清IL-13水平，從而達(dá)到緩解TNBs 誘導(dǎo)的潰瘍性結(jié)腸炎大鼠的治療作用。

表5 與清腸栓存在相互作用的藥物

圖3 藥物相互作用關(guān)系圖

表6 潰瘍性結(jié)腸炎相關(guān)疾病

清腸栓的臨床應(yīng)用有以下優(yōu)點(diǎn)，①直腸給藥使藥物直接到達(dá)作用部位，而清腸栓熔點(diǎn)低，只有37.5 ℃左右，通過(guò)直腸黏膜的迅速吸收進(jìn)入大循環(huán)，大大提高了藥物的生物利用度。②與口服給藥相比，直腸給藥可以避免藥物受到胃酸和消化酶的分解破壞，防止藥物對(duì)胃腸道的不良刺激，同時(shí)也降低了多種口服藥物之間相互作用的風(fēng)險(xiǎn)。③由于潰瘍性結(jié)腸炎是一個(gè)慢性疾病，纏綿難愈，且易復(fù)發(fā)，與其他給藥方式相比，中藥栓劑肛腸給藥操作簡(jiǎn)單、使用方便，有利于患者長(zhǎng)期堅(jiān)持使用，提高了患者的用藥依從性，進(jìn)而提高療效。④從藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)角度來(lái)看，清腸栓價(jià)格低廉、攜帶方便、耐受性好。⑤現(xiàn)行治療潰瘍性結(jié)腸炎的一線西藥如氨基水楊酸制劑柳氮磺吡啶（salicylazosulfapyridine，SASP）、美沙拉嗪等，部分對(duì)磺胺類(lèi)藥物過(guò)敏的患者無(wú)法耐受SASP，局限了此藥的應(yīng)用。美沙拉嗪屬于在SASP 基礎(chǔ)上進(jìn)行完善的藥物，然而其口服吸收引起的惡心、嘔吐、腹瀉等一系列上消化道的不良反應(yīng)時(shí)有發(fā)生。關(guān)于SASP 與美沙拉嗪的療效與安全性，各家說(shuō)法不一，普遍認(rèn)為二者療效相當(dāng)而美沙拉嗪不良反應(yīng)較少［14-16］。清腸栓則臨床不良反應(yīng)報(bào)道相對(duì)較少，可以長(zhǎng)期使用［17］。

由于清腸栓是一個(gè)專(zhuān)科特色比較突出的外用制劑，主要用于潰瘍性結(jié)腸炎，在臨床使用的過(guò)程中，還需注意以下幾個(gè)方面。

辨證型：潰瘍性結(jié)腸炎為西醫(yī)診斷，從中醫(yī)理論的角度來(lái)講，本病多是脾胃虛弱為本，濕熱毒邪為標(biāo)且貫穿疾病的始終，瘀血痰濁阻滯腸絡(luò)為主要病理變化，病到后期累及脾腎，則可見(jiàn)脾腎虛弱，疾病反復(fù)難愈。有文獻(xiàn)將潰瘍性結(jié)腸炎中醫(yī)辨證分為三類(lèi)型［18］，①大腸濕熱毒邪壅盛——急性活動(dòng)期潰瘍性結(jié)腸炎；②痰濁瘀血阻滯腸絡(luò)——慢性復(fù)發(fā)期潰瘍性結(jié)腸炎；③脾腎陽(yáng)虛，濕邪留戀——慢性持續(xù)期潰瘍性結(jié)腸炎。在使用清腸栓的基礎(chǔ)上，配合草藥方治療，將取得更好的治療效果。

辨部位與病情：馬貴同等［19］回顧性分析用清腸栓治療潰瘍性結(jié)腸炎的患者253例，病變部位在直腸及乙狀結(jié)腸的臨床治愈率為71.5%，總有效率為100%；病變部位在左半結(jié)腸的臨床治愈率34.7%，總有效率為91.1%；病變部位在全結(jié)腸的，臨床治愈率為0，總有效率為37.9%。按病情程度分為輕、中、重度，其臨床治愈率分別為57%、37.5%、0，總有效率為100%、83%、28.6%。由此可見(jiàn)，清腸栓對(duì)左半結(jié)腸以下部位、病情為輕、中度的潰瘍性結(jié)腸炎患者，才有明顯的治療作用，提示應(yīng)在早期確診，并及時(shí)應(yīng)用，方可獲得較好的臨床療效。

超適應(yīng)癥用藥：按照說(shuō)明書(shū)規(guī)定的適應(yīng)癥，清腸栓功效為清熱化濕、解毒排膿，止痢，用于非特異性潰瘍性結(jié)腸炎。本次點(diǎn)評(píng)的498份處方中，從圖2可以看出，除卻潰瘍性結(jié)腸炎的診斷外，許多其他肛腸疾患亦開(kāi)具了清腸栓，并在臨床應(yīng)用的過(guò)程中起到了較好的治療效果。疾病間的關(guān)聯(lián)性可能是清腸栓可用于治療其他疾病的潛在機(jī)制，已知潰瘍性結(jié)腸炎的臨床表現(xiàn)為反復(fù)或持續(xù)出現(xiàn)的腹瀉、黏液血便、腹痛、里急后重等腸道癥狀，其病變部位多在乙狀結(jié)腸或直腸。而一些其他的腸道疾病，如直腸炎、回腸炎、克羅恩腸炎、膿腫、肛瘺等，臨床表現(xiàn)也常見(jiàn)腹痛、腹瀉、便血、有黏液等相同癥狀，臨床應(yīng)用清腸栓治療此類(lèi)疾病，直腸給藥，藥物直達(dá)作用部位，緩解疾病的相關(guān)癥狀，起到一定的治療效果。雖然超出其說(shuō)明書(shū)的對(duì)證范圍，但從中醫(yī)辨證論治的角度來(lái)看，符合異病同治的范疇，故有其使用的合理性。