崔南南

(天津市海河醫(yī)院，天津 300350)

曲霉菌(aspergillus)是廣泛存在于自然界的真菌，屬于真菌的一個(gè)亞型，為典型的絲狀菌，屬于常見的條件致病性真菌，廣泛分布于自然界，可感染動(dòng)物，也可寄生于飼料、糧食中引起動(dòng)物中毒，自然界中曲霉菌超過185種,據(jù)統(tǒng)計(jì)大約20種曲霉菌可以引起人體機(jī)會(huì)性感染。其中以煙曲霉為曲霉菌感染的主要致病菌，同時(shí)也可產(chǎn)生毒素，黃曲霉、寄生曲霉、棕曲霉、雜色曲霉等主要以產(chǎn)生的毒素而致病。

1 曲霉菌感染

1.1曲霉菌病和侵襲性曲霉病 曲霉菌病(aspergillosis)是曲霉菌感染引起的真菌病，曲霉孢子約2～5 μm大小，在空氣中可呈現(xiàn)懸浮狀態(tài)，孢子由呼吸道進(jìn)入人體后可引起曲霉菌感染，人的呼吸系統(tǒng)如鼻竇、咽部、氣管支氣管及肺部最易受累，可在呼吸系統(tǒng)內(nèi)寄生、定植進(jìn)而播散至全身，可累及支氣管、肺、胃腸道、神經(jīng)系統(tǒng)、骨骼、皮膚、黏膜、眼和鼻等多器官系統(tǒng)，患者免疫系統(tǒng)受損嚴(yán)重則可能引發(fā)侵襲性曲霉病(Invasive Aspergillosis,IA)。近期Zilberberg等[1]發(fā)表的一項(xiàng)回顧性系列研究結(jié)果顯示，IA 會(huì)增加住院病死率和住院期間的治療費(fèi)用、延長(zhǎng)住院時(shí)間，有40%的可能相對(duì)增加30 d再次入院幾率。研究人員在美國(guó)2009—2013 年住院患者數(shù)據(jù)中篩選出符合研究納入標(biāo)準(zhǔn)的66 634 683例患者，其中154 888例診斷為IA(0.2%)，進(jìn)行傾向評(píng)分匹配(PSM)分析兩組患者，住院病死率(OR，1.43；95%CI，1.36～1.51)和30 d再入院率(OR，1.39；95%CI，1.34～1.45)IA 組均高于非IA組，同時(shí)IA 可延長(zhǎng)平均6 d的住院時(shí)間(95%CI，5.7～6.4)和增加每次約1.5萬(13 869～17 215)美元的住院治療費(fèi)用。

1.2肺曲霉菌病 各種曲霉菌感染中，肺曲霉病約占全部曲霉病的80%[2]。按照病理分類，可依據(jù)曲霉菌絲是否侵及肺實(shí)質(zhì)組織或在氣道是否侵及支氣管上皮細(xì)胞基底膜，分為侵襲性和非侵襲性；按臨床病程可分為急性、亞急性和慢性。肺曲霉病臨床表現(xiàn)復(fù)雜多變，取決于病原體和宿主免疫系統(tǒng)相互作用的結(jié)果，與宿主自身免疫狀態(tài)以及宿主是否存在基礎(chǔ)性呼吸道疾病有密切關(guān)系，而細(xì)致詳實(shí)的分類方法尚無公認(rèn)的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。綜合宿主危險(xiǎn)因素、基礎(chǔ)肺部疾病、病理和病程，肺曲霉病包括7種，變應(yīng)性支氣管肺曲霉菌病(ABPA)、單發(fā)曲霉球(SA)、曲霉肉芽腫(AN)、慢性空腔曲霉菌病/復(fù)雜曲霉球病(CCPA)、慢性纖維化肺曲霉菌病(CFPA)、亞急性/慢性壞死性肺曲霉菌病(SIA/CNPA)和侵襲性肺曲霉菌病(IPA)。其中SA、AN、CCPA、CFPA、SIA/CNPA多歸為慢性肺曲霉病。 SA可合并出現(xiàn)于AN以外的各慢性肺曲霉病(CPA)過程中。IPA可依據(jù)侵犯部位分為血管侵襲型和氣道侵襲型，曲霉菌病易侵犯血管引起血栓形成以及出血性肺梗塞或者間質(zhì)性壞死和肺膿瘍的形成，而氣道侵襲型較為少見，其診斷標(biāo)準(zhǔn)是曲霉菌病侵入氣道支氣管上皮細(xì)胞基底膜。其中IPA病死率高，治療難度大，成本高，特別是合并其他疾病的患者，更增大其發(fā)病率和病死率。

1.3危險(xiǎn)因素

1.3.1粒細(xì)胞缺乏 中性粒細(xì)胞作為體內(nèi)抗曲霉菌的主要免疫細(xì)胞，主要通過黏附菌體、脫顆粒和釋放活性氧等非吞噬方式殺滅菌絲或孢子，粒細(xì)胞缺乏是發(fā)生IA最常見的危險(xiǎn)因素，多見于血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者、接受放、化療治療以及骨髓造血干細(xì)胞移植患者中。Michallet等[3]回顧性分析2004—2007年262例急性髓系白血病(AML)患者的誘導(dǎo)化療預(yù)后狀況，58例出現(xiàn)并發(fā)IA，其中并發(fā)IA患者的2年期生存率為14%，而無并發(fā)IA的患者2年期生存率為32%，且無論治療失敗與否，IA的發(fā)生均會(huì)增加該類患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)。

1.3.2非粒細(xì)胞缺乏 近年來，隨著檢測(cè)手段的發(fā)展，肺曲霉菌病在沒有明顯免疫缺陷但合并肺部疾病的患者中發(fā)生率有所增加，羅霞[4]通過對(duì)56例肺曲霉病患者的病歷資料進(jìn)行分析,24例為IA，其中使用兩種以上抗生素為獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而慢性阻塞性肺部疾病(COPD)、有創(chuàng)機(jī)械通氣、重癥肺炎亦為IA高危因素。毛文煒等[5]在 864例COPD急性加重期合并肺部感染患者中，發(fā)現(xiàn)62例合并侵襲性曲霉菌感染，并通過logistics回歸分析發(fā)現(xiàn)，糖尿病、近4周內(nèi)的肺部感染、使用超過3種以上抗菌藥物是COPD急性加重期合并侵襲性肺曲霉菌感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。

2 治療藥物

2.1多烯類抗真菌藥 多烯類抗真菌藥及其半合成衍生物皆為大環(huán)類化合物，由于含有一系列共軛雙鍵，通過與真菌細(xì)胞膜上的麥角固醇結(jié)合，使細(xì)胞膜上形成微孔，改變了細(xì)胞膜的通透性，發(fā)揮抗真菌作用，并且隨著藥物濃度的增高，大分子也可通過細(xì)胞膜外滲，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)成分不可逆的丟失，而致真菌死亡。臨床常用藥物為兩性霉素B及其衍生劑型。2016 IDSA曲霉菌病診治指南中將兩性霉素B脫氧膽酸鹽及其脂質(zhì)衍生物作為曲霉菌感染初始治療以及伏立康唑無法給藥時(shí)補(bǔ)救治療的推薦用藥。

2.1.1兩性霉素B 兩性霉素B(amphotericin B)在臨床使用上主要為注射劑，但由于兩性霉素B不溶于水，脂溶性很低，因此通過加入脫氧膽酸鈉為增溶劑，以摩爾比1∶2與兩性霉素B混合配制為常規(guī)注射劑，即兩性霉素B脫氧膽酸鹽(amphotericin B deoxycholate,AMB-D)。通常臨床治療所達(dá)到的藥物濃度為抑菌作用(最低抑菌濃度為0.02～1 mg/L)，當(dāng)藥物濃度接近人體耐受范圍的高限時(shí)可起到殺菌作用。兩性霉素B對(duì)曲霉菌感染療效較為顯著，但不良反應(yīng)較多，靜滴過程中常伴有有寒顫高熱反應(yīng)，而藥物滴注速度過快，可引起靜脈炎、心律紊亂、室顫甚至心跳驟停，說明書中提示幾乎所有患者在療程中均可出現(xiàn)不同程度的腎功能損害，尿中可有RBC、WBC、蛋白尿、管型尿、尿素氮和肌酐升高，肌酐清除率降低，也可引起腎小管性酸中毒。由于其作用機(jī)制為破壞細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)引起鉀離子外排，因而常引發(fā)低鉀血癥。杜俊鳳等[6]使用兩性霉素B對(duì)52例COPD并發(fā)侵襲性肺曲霉菌感染患者進(jìn)行治療，有效率為70.2%，而不良反應(yīng)發(fā)生率為51.3%，其中低血鉀發(fā)生率排首位(44.7%)，其中1例低血鉀患者發(fā)展為頑固性低血鉀，補(bǔ)鉀治療未能糾正，直至停藥后恢復(fù)；第二位為寒戰(zhàn)、發(fā)熱(31.9%)，通過減慢輸注速度并靜注地塞米松5 mg后恢復(fù)正常；另有6例(12.8%)腎功能輕度異常。另有對(duì)于兩性霉素B引起肝損傷的報(bào)道[7]，27例使用兩性霉素B的患者中，15例發(fā)生肝功能異常，而且兩性霉素B所致肝損傷與累積劑量相關(guān)，多數(shù)可逆，保肝治療有積極意義。研究表明[8]，通過24 h持續(xù)靜脈滴注或延長(zhǎng)輸注時(shí)間，可增加患者的耐受性，減少低鉀、低鎂血癥的發(fā)生，并降低腎毒性。通過改變劑型亦可大大降低兩性霉素B的不良反應(yīng)發(fā)生率，包括兩性霉素B脂質(zhì)體類、兩性霉素B/聚乙二醇-聚谷氨酸芐酯納米球。其中兩性霉素B脂質(zhì)體類又分為兩性霉素B脂質(zhì)體、兩性霉素B膠體分散體和膽固醇復(fù)合物[9]，其中兩性霉素B脂質(zhì)體已經(jīng)廣泛應(yīng)用于臨床。

2.1.2兩性霉素B脂質(zhì)體 兩性霉素B脂質(zhì)體(lipid formulation of amphotericin B,L-AMB)為含有兩性霉素B的雙層脂質(zhì)體，脂質(zhì)體包裹兩性霉素B后，具有較高的穩(wěn)定性，對(duì)真菌表面麥角固醇的親和力增加, 并使兩性霉素B大多存留脂質(zhì)體的疏水層中，降低了藥物與人類細(xì)胞膜中膽固醇的親和力, 在減少引起不良反應(yīng)幾率的同時(shí),增強(qiáng)藥物與真菌細(xì)胞中麥角固醇的結(jié)合能力，增強(qiáng)殺菌能力。此外，劑型的改變影響了藥物在組織間的分布，兩性霉素B包裹于脂質(zhì)體中，通過腎小球?yàn)V過進(jìn)入腎小管的藥物減少，降低了在腎組織中的分布，在網(wǎng)狀內(nèi)皮組織豐富的器官(如肝、脾、肺組織中)中分布更多，與非脂質(zhì)體劑型相比，兩性霉素B脂質(zhì)體的腎毒性明顯下降[10]。有研究[11]表明，兩性霉素B脂質(zhì)體在寒戰(zhàn)、發(fā)熱等注射反應(yīng)發(fā)生率上低于其他類型的兩性霉素B藥物,而且經(jīng)脂質(zhì)體包裹后的兩性霉素B，其血漿蛋白結(jié)合率增高，可以適用于同時(shí)進(jìn)行血液濾過的患者，且無需劑量調(diào)整。張靜等[12]對(duì)比觀察兩性霉素B與兩性霉素B脂質(zhì)體治療惡性血液病患者侵襲性真菌感染中的不良反應(yīng)發(fā)生率，兩性霉素B/兩性霉素B脂質(zhì)體的不良反應(yīng)發(fā)生率：寒戰(zhàn)、發(fā)熱(55.0%/5.2%),低血鉀血癥(45.0%/26.3%),消化道反應(yīng)(20.0%/10.5%)，腎功能損害(15.0%/5.2%),肝功損害(10.0%/5.2%)及靜脈炎(10.0%/5.2%)，兩性霉素B脂質(zhì)體各項(xiàng)不良反應(yīng)的發(fā)生率均低于兩性霉素B。通過脂質(zhì)體包裹后，兩性霉素B的不良反應(yīng)有所降低，但藥物的整體不良反應(yīng)仍高于其他藥物，庾勝等[13]對(duì)比觀察兩性霉素B脂質(zhì)體與伏立康唑治療侵襲性肺曲霉菌病在效果和不良反應(yīng)上的差異，結(jié)果兩性霉素B脂質(zhì)體的治愈率、總有效率和腎功能損害的發(fā)生率均高于伏立康唑。在另一項(xiàng)針對(duì)應(yīng)用兩性霉素B脂質(zhì)體治療肺真菌病的回顧性研究中[14]，全部納入的12例患者在治療過程中均出現(xiàn)不同程度的不良反應(yīng)，其中1例患者因嚴(yán)重腎功能損害停藥，制劑工藝及新劑型的應(yīng)用改善了兩性霉素B的適用性，但應(yīng)用該類藥物仍存在較高的不良反應(yīng)發(fā)生率。

2.2三唑類抗真菌藥 目前臨床用于治療曲霉菌感染的三唑類抗生素包括兩代，第一代的伊曲康唑(itraconazole)以及第二代的伏立康唑(voriconazole)、泊沙康唑(posaconazole)，包括新近出現(xiàn)的艾沙康唑(isavuconazole)均對(duì)曲霉菌感染有療效，多數(shù)患者可優(yōu)選三唑類藥物防治包括IA在內(nèi)的各種曲霉菌感染。

2.2.1伊曲康唑 伊曲康唑的抗菌譜較廣，對(duì)多數(shù)曲霉菌有較好的抗菌活性，其體內(nèi)主要代謝產(chǎn)物羥基-伊曲康唑也具有一定的抗真菌活性。該藥物的口服吸收受到胃內(nèi)pH值和胃內(nèi)物的影響較大，因而口服膠囊劑吸收率差，以β-環(huán)糊精包合技術(shù)助溶的口服液及注射液生物利用度明顯提高[15]。一些研究也旨在通過自乳化藥物傳遞系統(tǒng)改善伊曲康唑口服制劑的水溶性及吸收率，增加其口服生物利用度[16]。伊曲康唑可作為慢性曲霉菌病、ABPA的治療用藥及IPA的預(yù)防治療用藥。程哲等[17]報(bào)道了對(duì)12例移植術(shù)后繼發(fā)侵襲性肺曲霉菌感染的患者進(jìn)行伊曲康唑注射液和口服液的貫序治療，結(jié)果有10例患者顯示有效。蔡闖等[18]報(bào)道了1例伏立康唑初始治療失敗后予以伊曲康唑補(bǔ)救治療的IPA病例，提示藥敏試驗(yàn)無交叉耐藥的情況下，可選擇伊曲康唑?yàn)檠a(bǔ)救治療方案。2016版IDSA曲霉菌病診治指南中也將其列為補(bǔ)救治療藥物之一，同時(shí)提示應(yīng)綜合考慮包括交叉耐藥問題。應(yīng)用伊曲康唑治療變應(yīng)性支氣管肺曲霉菌病可以提高患者的整體療效,降低血清IgE水平,減少并發(fā)癥[19]。一項(xiàng)META分析[20]的結(jié)果提示，聯(lián)合使用伊曲康唑與單獨(dú)使用糖皮質(zhì)激素相比，并不能明顯改善患者的肺功能。同時(shí)，在減少口服激素劑量[21]及增加患者運(yùn)動(dòng)能力[22]方面的效果也未體現(xiàn)出明顯改善。

2.2.2伏立康唑 伏立康唑有口服制劑(片劑和懸浮劑)及注射劑，口服生物利用度約為95%，伴高脂肪飲食可降低藥物吸收，胃內(nèi)pH不影響藥物吸收，經(jīng)肝臟細(xì)胞色素P450同工酶代謝，主要經(jīng)尿液排泄，不良反應(yīng)大多為輕度。本藥對(duì)曲霉菌屬具有殺滅作用，可作為IA的首選治療藥物[23]，2016版IDSA曲霉菌病診治指南將伏立康唑推薦為主要治療用藥。伏立康唑能有效降低初診急性髓系白血病患者的侵襲性曲霉菌感染的發(fā)生率[24]。在ABPA的治療上，伏立康唑的合并使用可有效降低靜脈血清IgE抗體水平，以及外周血嗜酸性粒細(xì)胞滴度[25]，明顯減少糖皮質(zhì)激素用量。臨床研究[26]中伏立康唑?qū)τ谇咕目傆行士蛇_(dá)到50%以上。不良反應(yīng)以神經(jīng)系統(tǒng)的幻覺、精神興奮和肝功能異常最為常見。近期的多項(xiàng)研究表明，伏立康唑的治療效果及不良反應(yīng)的發(fā)生存在明顯個(gè)體差異，與藥物血藥濃度、患者性別、年齡、CYP2C19基因型等多種因素有關(guān)。王童等[27]對(duì)64名使用伏立康唑的患者進(jìn)行濃度血藥濃度檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，伏立康唑血藥濃度個(gè)體間差異大,當(dāng)其血藥濃度大于5.50 μg/ml時(shí),容易發(fā)生不良反應(yīng)。王陶陶等[28]采用多元線性回歸和分類回歸樹的方法探討伏立康唑肝毒性的影響因素，發(fā)現(xiàn)藥物谷濃度≤2.89 μg/ml的女性患者、谷濃度大于2.89 μg/ml的慢代謝患者及谷濃度大于2.89 μg/ml合并使用CYP2C19抑制劑的非慢代謝患者肝毒性發(fā)生率更高。通過PCR-RFLP方法對(duì)49名伏立康唑使用者行基因型分析，結(jié)果表明CYP2C19基因多態(tài)性對(duì)伏立康唑血藥濃度、療效和不良反應(yīng)產(chǎn)生顯著影響[29]。而李宇[30]對(duì)30例患者進(jìn)行隨機(jī)分組研究CYP2C19基因多態(tài)性對(duì)伏立康唑血藥濃度、療效及安全性的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)伏立康唑的最小血藥濃度在快、中代謝型患者中無差異,而上述兩者與慢代謝型患者差異較大，CYP2C19基因型對(duì)伏立康唑的療效和安全性的影響也存在差異，部分患者僅通過CYP2C19基因多態(tài)性并不能解釋伏立康唑藥效上的差異,因此尚不能將CYP2C19基因型差異作為指導(dǎo)伏立康唑臨床使用的根據(jù),仍需結(jié)合血藥濃度監(jiān)測(cè)以及患者具體情況來指導(dǎo)伏立康唑的臨床個(gè)體化給藥。

2.2.3泊沙康唑 泊沙康唑于2013年由SFDA批準(zhǔn)在中國(guó)上市，目前臨床使用的劑型僅有口服混懸液，說明書中規(guī)定為使用年齡不得低于13歲，因重度免疫缺陷，導(dǎo)致侵襲性曲霉菌感染風(fēng)險(xiǎn)增加的患者預(yù)防用藥。一項(xiàng)回顧性研究[31]發(fā)現(xiàn)，血液系統(tǒng)惡性腫瘤合并肺曲霉菌感染的患者中使用泊沙康唑進(jìn)行補(bǔ)救治療，療效等同于與兩性霉素B脂質(zhì)體聯(lián)合伊曲康唑，優(yōu)于上述兩種藥物的單藥治療，可以有效降低患者接受機(jī)械通氣的幾率。泊沙康唑?qū)﹄y治性曲霉感染的補(bǔ)救治療效果明顯，Rogers等[32]對(duì)17例兩性霉素B耐藥的惡性血液病合并煙曲霉/土曲霉感染患者，使用泊沙康唑進(jìn)行補(bǔ)救治療，有效率大于50%。泊沙康唑?qū)δ鸵燎颠虻臒熐咕?，體外藥敏呈現(xiàn)較好的敏感度,且與煙曲霉菌在cyp51A點(diǎn)位的基因突變無明顯相關(guān)[33]。但該藥在臨床研究中應(yīng)用時(shí)間較短，尚未研制出靜脈制劑，存在局限性，指南中也僅將其作為預(yù)防一線用藥，IPA治療的補(bǔ)救治療用藥及CPA治療的三線用藥。

2.2.4艾沙康唑 艾沙康唑的常用劑型包括口服和注射兩種，均為水溶性前體藥物的形式，已被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療侵襲性曲霉菌病，尚未在國(guó)內(nèi)上市。該藥半衰期長(zhǎng)，給藥1次/d，且注射劑型無需環(huán)糊精包合，降低了磺丁基-β-環(huán)糊精引起腎毒性的風(fēng)險(xiǎn)。體外試驗(yàn)表明,艾沙康唑?qū)Π退幘暝趦?nèi)的曲霉菌屬有較好的抗菌活性[34]。一項(xiàng)多中心的全球性隨機(jī)雙盲Ⅲ期臨床試驗(yàn)[35]，旨在研究治療侵襲性曲霉感染的SECURE 試驗(yàn)，在非劣效性檢驗(yàn)中，以全因死亡率為指標(biāo)的結(jié)果顯示其抗曲霉菌活性(18.6%)不劣于伏立康唑(20.2%)，試驗(yàn)中艾沙康唑的總體不良反應(yīng)發(fā)生率為42.4%，顯著低于伏立康唑的59.8%，而且局部不良反應(yīng)發(fā)生率均優(yōu)于伏立康唑(發(fā)熱22.2%/30.1%，惡心27.6%/30.1%，腹瀉23.7%/23.2%，嘔吐24.9%/28.2%，肝膽異常8.9%/16.2%，皮膚問題33.5%42.5%，眼部異常15.2%/26.6%)。

2.3棘白菌素類抗真菌藥 棘白菌素類(echinocandins)抗真菌藥通過抑制真菌細(xì)胞壁的合成發(fā)揮其抗真菌作用，藥物通過非競(jìng)爭(zhēng)性抑制真菌β-(1,3)葡聚糖合成酶，使真菌細(xì)胞壁的葡聚糖合成減少，細(xì)胞壁的結(jié)構(gòu)發(fā)生異常，細(xì)胞滲透性增加，進(jìn)而細(xì)胞內(nèi)物外滲導(dǎo)致死亡。而哺乳動(dòng)物沒有細(xì)胞壁，因此相對(duì)毒性較低，但此類藥物口服生物利用度低，目前臨床使用的藥品均為靜脈給藥途徑，藥物很少透過血腦屏障，腦脊液中幾乎不能檢出。已上市三種藥物：卡泊芬凈(caspofungin)、米卡芬凈(micafungin)和阿尼芬凈(anidulafunngin),其中阿尼芬凈尚未在我國(guó)上市。棘白菌素類體外抗菌活性研究[36]表明，棘白菌素類對(duì)于曲霉菌屬有抑制作用，活性相近。盡管有臨床研究[37]顯示米卡芬靜與伏立康唑?qū)PA感染的總緩解率相當(dāng)，ADR發(fā)生率更低，但2016指南中未將該類藥物作為一線治療藥物，且不建議作為單藥治療用藥。指南中推薦卡泊芬凈/米卡芬凈可作為預(yù)防IPA的選擇用藥和用于IPA及CPA的補(bǔ)救治療，或與多烯類或唑類藥物聯(lián)合用藥，以發(fā)揮可能存在的協(xié)同作用[38]。

2.3.1卡泊芬凈 卡泊芬凈是第一個(gè)棘白素類抗真菌藥,于2001年經(jīng)FDA批準(zhǔn)用于治療對(duì)其他治療無效或不能耐受的侵襲性曲霉菌病,是安全有效的治療侵襲性曲霉病二線及補(bǔ)救治療用藥。

新出現(xiàn)的臨床數(shù)據(jù)表明，卡泊芬凈單藥治療可作為侵襲性曲霉病的一線治療的相關(guān)替代方案。一項(xiàng)前瞻性研究中，Candoni等[39]報(bào)道，卡泊芬凈作為一線藥物治療患有血液系統(tǒng)惡性腫瘤的患者的侵襲性曲霉病的有效率為56%。同時(shí)，一項(xiàng)針對(duì)心臟/肺移植患者的單中心、前瞻性研究[40]報(bào)道卡泊芬凈作為一線用藥治療的有效率為92%。三項(xiàng)[41-43]Ⅱ期臨床試驗(yàn)經(jīng)過治療129名血液學(xué)惡性腫瘤患者，實(shí)現(xiàn)了一線卡泊芬凈治療曲霉菌感染的臨床數(shù)據(jù)的支持。這三項(xiàng)研究報(bào)告的有效率為32.7%～57%，12周存活率為50%～74%。其中， Viscoli等[41]和Herbrecht等[42]發(fā)表的兩項(xiàng)非比較性研究確定了患者接受卡泊芬凈標(biāo)準(zhǔn)劑量，首日靜脈輸注70 mg負(fù)荷劑量，之后50 mg/d。其中，在體重> 70 kg的患者中，給予70 mg/d 的劑量。由Cornely等[43]進(jìn)行的劑量遞增研究(70～200 mg/次，1次/d)，確定了卡泊芬凈的最大耐受劑量。

同時(shí)，一項(xiàng)多中心，非比較研究[44]的結(jié)果表明，卡泊芬凈與三唑類聯(lián)用是單一給藥治療曲霉菌病失敗時(shí)一種有效的補(bǔ)救療法。國(guó)內(nèi)同時(shí)也報(bào)道[45]伏立康唑治療失敗后，與卡泊芬凈聯(lián)用有效控制了曲霉菌的感染癥狀。

2.3.2米卡芬凈 米卡芬凈屬于阜孢霉素的衍生物，口服不吸收，目前臨床使用均為靜脈給藥途徑，經(jīng)肝臟代謝，主要由糞便排泄，約40%經(jīng)膽汁排泄，腎功能不全者無需調(diào)整劑量，兒童對(duì)藥物的清除速率高于成人，12歲以下兒童約為成人的1.3倍。由羅勁等[46]從31例下呼吸道曲霉菌感染的患者痰液及肺泡灌洗液中分離出煙曲霉菌,分別測(cè)定對(duì)伏立康唑、伊曲康唑、兩性霉素B、卡泊芬凈、米卡芬凈的敏感性。結(jié)果 31株受試煙曲霉菌均未顯示出對(duì)卡泊芬凈和米卡芬凈的耐藥，對(duì)其他三種藥物呈現(xiàn)不同程度的耐藥率(3.2%、12.9%和25.8%)。Enoch等[47]進(jìn)行的回顧性分析中表明，米卡芬凈對(duì)胃腸道刺激性較小，耐受度較高，且體外和體內(nèi)試驗(yàn)均呈現(xiàn)出對(duì)曲霉菌較好的敏感性。隨著使用的廣泛，近年關(guān)于米卡芬凈引發(fā)溶血的病例報(bào)道逐漸增多，王志清等[48]報(bào)道了米卡芬凈相關(guān)的2例溶血報(bào)道，2例患者均為連續(xù)使用米卡芬凈注射液的過程中，出現(xiàn)外周血網(wǎng)織紅細(xì)胞逐漸升高(最高至10.33%)、血紅蛋白水平進(jìn)行性下降的狀態(tài)，經(jīng)停用藥物并予以地塞米松后改善，隨訪結(jié)果未出現(xiàn)復(fù)發(fā)。亦有急性溶血并腎衰的病例[49]，患者出現(xiàn)溶血癥狀后，經(jīng)連續(xù)腎臟替代性治療及輸注紅細(xì)胞懸液、血漿等積極治療后仍未緩解，進(jìn)行性黃疸加重后放棄治療。目前，相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制尚未完全闡明，臨床應(yīng)用中應(yīng)密切注意患者血象變化及尿常規(guī)檢查。

2.3.3阿尼芬凈 阿尼芬凈屬于第三代棘白菌素類半合成抗真菌藥，相較于其他棘白菌素類藥物，其分布容積更大，抗菌譜更廣，抗菌活性更高。阿尼芬凈在體內(nèi)主要是在膽汁中進(jìn)行緩慢的化學(xué)降解而非肝腎代謝，能有效地避免藥物間的相互作用，而且藥物半衰期更長(zhǎng)。與前兩代棘白霉素類相似，可用于兩性霉素 B及唑類藥物耐藥或不能耐受的侵襲性曲霉感染的二線治療。因?yàn)榕c伏立康唑作用機(jī)制不同，聯(lián)合應(yīng)用具有良好的協(xié)同作用。伏立康唑通過抑制真菌細(xì)胞色素P450(CYP)依賴性14-β-甾醇脫甲基酶而抑制真菌細(xì)胞膜合成。同時(shí)，阿尼芬凈是1,3-β-D-葡聚糖合成酶抑制劑，可干擾真菌細(xì)胞壁的合成。一項(xiàng)使用體外藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)模型分析伏立康唑聯(lián)合應(yīng)用阿尼芬凈對(duì)煙曲霉治療劑量的研究表明，伏立康唑與低劑量的阿尼芬凈聯(lián)合應(yīng)用可以提高抗真菌作用，降低抗真菌治療的成本和潛在毒性[50]。

3 結(jié)語

目前，曲霉菌感染仍以三唑類為主要治療藥物，鑒于曲霉菌感染的類型較多，診斷標(biāo)準(zhǔn)仍在不斷規(guī)范、完善，尚不能完全統(tǒng)一，且臨床表現(xiàn)復(fù)雜，多為重癥患者，因而高質(zhì)量、設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)碾S機(jī)對(duì)照試驗(yàn)仍比較少，因而僅對(duì)臨床常見的藥物進(jìn)行了分類、歸納。目前各種新的治療藥物及各種治療藥物的新劑型研發(fā)也正在進(jìn)行中，最新的雷夫康唑(ravuconazole)、阿巴康唑(albaconazole)仍在進(jìn)行各種體外、體內(nèi)的相關(guān)試驗(yàn)，待更多高質(zhì)量的臨床研究報(bào)道后進(jìn)一步討論。