左馨，閻德文

深圳大學(xué)第一附屬醫(yī)院(深圳市第二人民醫(yī)院)內(nèi)分泌科，湘雅深圳代謝內(nèi)分泌中心，廣東 深圳 518035

低血糖是由多種原因引起的血糖濃度過低狀態(tài)；血糖降低并出現(xiàn)相應(yīng)的癥狀及體征時，稱為低血糖癥[1]。因受血糖下降程度和速度及個體對缺糖的反應(yīng)性與耐受性影響，臨床癥狀往往不典型[2]，加上病因多樣，臨床上極易漏診和誤診。近年來，癥狀不典型低血糖病例報道增多[3-5]，臨床醫(yī)生提高對低血糖癥的認(rèn)識，可減少其漏診和誤診風(fēng)險；但若不注意探究其潛在病因，致使低血糖反復(fù)發(fā)作，往往導(dǎo)致腦細(xì)胞不可逆損傷，甚至危及患者生命[6]。

低血糖癥最常見于糖尿病患者，多發(fā)生在降糖治療過程中，稱之為糖尿病相關(guān)性低血糖?！吨袊?型糖尿病防治指南》推薦：對于藥物治療的糖尿病患者，只要血糖≤3.9mmol/L就屬于低血糖范疇，以期引起臨床足夠重視。非糖尿病患者低血糖癥診斷標(biāo)準(zhǔn)通常為血糖＜2.8mmol/L，臨床上相對少見，更需提高認(rèn)識、系統(tǒng)評估、準(zhǔn)確診斷。本文以一例低血糖病案為主線，參考權(quán)威指南[1,7-10]，用臨床表型分析的診斷思路，辨析低血糖癥的可能病因，以達(dá)到解析指南、應(yīng)用指南、規(guī)范臨床診斷行為的目的。

1 病例

67歲男性，因“晚餐前突發(fā)意識喪失”急診就醫(yī)，即測血糖1.1mmol/L，予靜脈輸注葡萄糖后意識逐漸恢復(fù)。追問病史，患者5年前體檢發(fā)現(xiàn)隨機血糖27mmol/L，伴口干、多飲、多尿，但無明顯體重減輕，經(jīng)住院確診為“糖尿病”，并起始胰島素治療。住院期間，反復(fù)發(fā)生低血糖3次，經(jīng)減量胰島素且加用二甲雙胍，血糖控制出院。近5年來，患者偶感餐前頭暈、心悸，進(jìn)食后癥狀可緩解，遂自行停用胰島素，僅用二甲雙胍治療，未引起重視，亦未監(jiān)測血糖。近半年來，再次反復(fù)出現(xiàn)心悸、大汗、饑餓，進(jìn)食后緩解，發(fā)作時間不定，2～3次/周，監(jiān)測血糖波動2.9～6.0mmol/L。1月前，患者心生恐懼，自行停用二甲雙胍，但上述癥狀仍有發(fā)作，惟發(fā)作頻次較前降少，約1次/周，空腹血糖控制在4.0～5.0mmol/L。患者20年前因“胃角、胃竇巨大潰瘍”行“胃大部切除術(shù)”，術(shù)后恢復(fù)良好，否認(rèn)低血糖樣癥狀。患者平素體型消瘦，飲白酒史40余年，半斤/d，已戒酒1年。無吸煙嗜好，無糖尿病家族史。體格檢查：BP 136/79mmHg，身高163cm，體重41kg，BMI 13.8kg/m2。上腹部可見長約12cm陳舊性手術(shù)疤痕，余無特殊體征。實驗室及常規(guī)輔助檢查：空腹血糖6.1mmol/L，糖化血紅蛋白6.5%；三大常規(guī)、肝腎功能、血電解質(zhì)、血脂，以及腫瘤標(biāo)志物(AFP+CEA+CA125+CA199+PSA)、自身免疫相關(guān)性抗體、糖尿病自身抗體、胸部X線片及心電圖等均正常。

第一步：臨床表型及其分析

患者已確診為2型糖尿病，有典型Whipple三聯(lián)征[11]，低血糖癥診斷成立；停用降糖藥后低血糖癥仍多次發(fā)作，降糖藥物所致低血糖可除外，應(yīng)考慮非糖尿病相關(guān)性低血糖。

2009年美國內(nèi)分泌學(xué)會關(guān)于成人低血糖癥診斷和治療臨床指南(簡稱2009年成人低血糖指南)指出[7]：對于非糖尿病性低血糖患者，應(yīng)分析病史、體格檢查和必要生化檢測結(jié)果，尋找有無藥物反應(yīng)與嚴(yán)重疾病等情況(表1)。

臨床表型分析，患者有長期飲酒病史，酒精抑制糖異生相關(guān)酶減少糖異生，但患者已戒酒1年，可排除酒精性低血糖，但不排除酒精性肝硬化致低血糖可能；患者體型消瘦，應(yīng)警惕甲狀腺功能亢進(jìn)、腫瘤等消耗性疾病；既往確診糖尿病，后自行緩解且反復(fù)低血糖，應(yīng)疑及垂體功能減退如Houssay綜合征等疾病[12]；既往“胃角胃竇巨大潰瘍”，是否存在“胃泌素瘤”不得而知，因此合并胰島素瘤的“多發(fā)性內(nèi)分泌腺腫瘤綜合征”應(yīng)當(dāng)考慮；曾因胃潰瘍行“胃大部切除術(shù)”，不排除滋養(yǎng)性低血糖癥的可能性。需進(jìn)一步行激素檢測及其功能試驗。

表1 非糖尿病性低血糖病因[2]Tab1 Causes of non-diabetic hypoglycaemia

第二步：激素檢測(含功能試驗)

血糖穩(wěn)態(tài)由降糖激素(胰島素)與升糖激素(包括胰高血糖素、甲狀腺激素、生長激素和皮質(zhì)醇等)精細(xì)調(diào)控。任何引起胰島素分泌增多或(和)升糖激素分泌不足的疾病，都可導(dǎo)致低血糖發(fā)生。激素檢測包括激素基礎(chǔ)值及其節(jié)律以及激素“偶”，必要時行相關(guān)功能試驗。

經(jīng)臨床表型分析得出印象臨床診斷，再行激素檢測與功能實驗等步驟加以鑒別與驗證。依據(jù)“2009年成人低血糖指南”：若患者低血糖癥原因不明顯，一般狀況良好，應(yīng)檢測血糖、胰島素、胰島素原、C肽、β-羥丁酸濃度、胰島素抗體以及常見降糖藥物(如磺脲類和格列奈類等)濃度；功能試驗包括胰高血糖素試驗(靜脈注射1.0mg胰高血糖素后監(jiān)測血糖應(yīng)答)；如未觀察到低血糖發(fā)作，則行饑餓試驗以誘發(fā)低血糖狀態(tài)，鑒別是否由高胰島素血癥所引起。

患者入院后未觀察到低血糖發(fā)作，遂行饑餓試驗，于試驗第3天下午誘發(fā)低血糖狀態(tài)，立即靜脈采血并同步檢測相關(guān)指標(biāo)(表2)。

結(jié)果提示，低血糖發(fā)作時同步血清胰島素(正常值：1.9～23μIU/mL)和C肽(正常值：0.81～3.85ng/mL)水平偏低?？膳懦葝u細(xì)胞瘤等典型高胰島素血癥所致低血糖癥。

同期檢測升糖激素(包括超敏人生長激素、胰島素樣生長因子1(IGF-1、促腎上腺皮質(zhì)激素、血漿皮質(zhì)醇與節(jié)律、兒茶酚胺、硫酸脫氫表雄酮、性激素六項、甲功七項)及其他相關(guān)激素(甲狀旁腺素、胃泌素、催乳素)未見明顯異常。

為評估胰島功能，完善延長葡萄糖刺激胰島素/C肽釋放試驗(表3)?；颊哂谔秦?fù)荷后3.5h時出現(xiàn)乏力、心慌、不能言語、意識模糊，立即抽血檢查，予進(jìn)食癥狀即緩解，并中止試驗。

結(jié)果驗證2型糖尿病的診斷；且基礎(chǔ)胰島素和C肽偏低，糖負(fù)荷后高峰延遲至2h，3.5h誘發(fā)低血糖時胰島素和C肽水平相對偏高。

“2009年成人低血糖指南”指出，出現(xiàn)低血糖癥狀/體征，血糖＜3.0mmol/L，若胰島素≥3.0μIU/mL、C肽≥0.6ng/mL、胰島素原≥5.0pmol/L，則支持內(nèi)源性高胰島素血癥可能。若存在高胰島素血癥證據(jù)，又未檢測到口服降糖藥物，且循環(huán)胰島素抗體陰性，則應(yīng)懷疑胰島素瘤/增生，需進(jìn)行定位診斷。該患者葡萄糖負(fù)荷后3.5h低血糖發(fā)作，同步檢測胰島素和C肽均升高，內(nèi)源性高胰島素血癥存在證據(jù)明確，因此需進(jìn)一步行腺體定位評估。

第三步：內(nèi)分泌腺評估

低血糖相關(guān)內(nèi)分泌腺體包括胰腺(胰島β細(xì)胞瘤、胰島細(xì)胞增生)、腎上腺(嗜絡(luò)細(xì)胞瘤)、垂體(空泡蝶鞍、垂體腫瘤)等；有時還應(yīng)關(guān)注甲狀旁腺、甲狀腺，以除外多發(fā)性內(nèi)分泌瘤綜合征可能。根據(jù)“指南”，該患者存在高胰島素血癥證據(jù)，應(yīng)重點檢查胰島病變。

胰腺MRI平掃+增強。胰腺未見占位性病變，胃呈術(shù)后改變。不支持胰島素瘤診斷，且與低血糖發(fā)作時胰島素水平升高不顯著相一致。

表2 饑餓試驗Tab2 Starvation test

表3 葡萄糖刺激胰島素/C肽釋放試驗Tab3 Glucose stimulated insulin /C peptide release test

此時需要行選擇性動脈鈣刺激試驗和超聲內(nèi)鏡等有創(chuàng)檢查?；颊呔芙^未果。

第四步：主要臟器與靶器官檢查

除外內(nèi)分泌腺體疾病，還應(yīng)排查非內(nèi)分泌器官的病變，主要包括肝臟、腎臟、胃腸及某些全身性疾病。

患者糖尿病自行緩解，應(yīng)高度警惕垂體病變?nèi)鏗oussay綜合征可能，但垂體MRI未見異常，垂體激素檢測亦正常，可排除；患者體型消瘦，呈惡病質(zhì)狀，既往有胃潰瘍病史，需警惕胃腸腫瘤，但腹部CT及相關(guān)腫瘤標(biāo)志物均未見異常。

患者低血糖反復(fù)發(fā)作，以神經(jīng)性癥狀表現(xiàn)為主，應(yīng)對其進(jìn)行腦功能評估，如智力、認(rèn)知功能、記憶力等，經(jīng)系統(tǒng)評估未發(fā)現(xiàn)明顯異常。

第五步：診斷及其依據(jù)

患者行葡萄糖刺激胰島素/C肽釋放試驗，低血糖發(fā)作時胰島素及C肽水平偏高，但空腹?jié)舛日?，饑餓試驗低血糖發(fā)作時同步胰島素水平不高，腺體檢查未見占位性病變；文獻(xiàn)報道，胰島素瘤約30%為肥胖患者[13]，但該患者明顯消瘦，均不支持胰島素瘤診斷。此外，綜合患者病史、激素、腺體、器官評估，也基本上可除外器質(zhì)性疾病所致低血糖。

患者既往有胃大部切除術(shù)病史。國內(nèi)外文獻(xiàn)報道，胃腸術(shù)后10～30年可發(fā)生傾倒綜合征[14]。2016年美國代謝與減肥手術(shù)協(xié)會(ASMBS)指南也指出[15]，代謝性手術(shù)所致晚期傾倒綜合征具備以下幾種特征：①術(shù)后低血糖癥狀反復(fù)發(fā)作持續(xù)1年以上；②空腹血糖及胰島素水平正常；③低血糖發(fā)作時有相應(yīng)的癥狀；④刺激試驗陽性。其中，延長口服葡萄糖負(fù)荷試驗是診斷晚期傾倒綜合征的重要手段，低血糖多發(fā)生于1～3h；動態(tài)血糖監(jiān)測能很好地反映血糖變化規(guī)律、飲食與血糖之間的關(guān)系等，對晚期傾倒綜合征的診斷有較好的輔助作用。為進(jìn)一步確診，可行動態(tài)血糖監(jiān)測，必要時還可行選擇性動脈鈣刺激試驗、超聲內(nèi)鏡等有創(chuàng)檢查。因患者拒絕，要求出院。出院診斷：①低血糖癥：晚期傾倒綜合征；②2型糖尿病；③胃大部切除術(shù)后。治療：指導(dǎo)患者分餐進(jìn)食，加用阿卡波糖，門診隨診。

2 討論

(1)所謂“表型”，最早由丹麥遺傳學(xué)家W.L.約翰森于1911年提出。是指具有特定基因型的個體，在一定環(huán)境條件下，所表現(xiàn)出來的性狀、特征的總和。結(jié)合代謝內(nèi)分泌疾病的發(fā)病特點，導(dǎo)師閻德文教授最早提出“臨床表型”分析的診斷思路，并用于指導(dǎo)臨床診斷實踐。臨床表型不僅僅是臨床癥狀/體征的綜合，同時也包括疾病演進(jìn)過程特點或/和有限的相關(guān)實驗室或影像學(xué)檢查資料，是疾病階段性內(nèi)在本質(zhì)的外在表現(xiàn)，能反應(yīng)疾病當(dāng)時的狀態(tài)，既高于癥狀或體征，又有別于中醫(yī)“證”的概念，可據(jù)此提煉出診斷疾病的臨床特質(zhì)依據(jù)，得出初步的印象診斷，為進(jìn)一步驗證診斷與鑒別診斷提供重要的指引。代謝內(nèi)分泌疾病的“臨床表型分析思路”，首先通過分析臨床表型得出印象診斷，分別行激素檢測(含功能試驗)、腺體評估、激素靶器官功能評價，從而深化與細(xì)化功能診斷、定位診斷，乃至病因診斷過程，反復(fù)驗證與修正診斷。既有別于經(jīng)典的功能診斷、定位診斷和病因診斷思路，又可促進(jìn)從臨床向基礎(chǔ)轉(zhuǎn)化，使病因診斷變得可操作。這是一符合疾病衍進(jìn)過程及其內(nèi)在生物學(xué)機制的分析思路，尤其是對疑難雜癥的病因診斷成為可能(圖1)。

(2)“2009年成人低血糖指南”指出：臨床低血糖癥是指血漿(或血清)葡萄糖濃度低至足以產(chǎn)生包括大腦功能受損在內(nèi)的癥狀及(或)體征。低血糖的臨床表現(xiàn)缺乏特異性，使用各指南推薦的Whipple三聯(lián)癥(血糖濃度低、低血糖癥狀以及血糖升高后癥狀消失)標(biāo)準(zhǔn)，確定低血糖癥并不難。但必須指出，用于證實Whipple三聯(lián)癥的血糖濃度，應(yīng)當(dāng)由可靠的實驗室方法測定證實，而不能采用POCT血糖自我監(jiān)測值。2018年美國糖尿病學(xué)會(ADA)國際指南明確指出檢測方法為自我血糖監(jiān)測(self-monitoring of blood glucose，SMBG)、動態(tài)血糖監(jiān)測(continuous glucose monitoring，CGM)(至少20min)與實驗室血漿血糖測量存在差異[10]。低血糖引發(fā)癥狀的閾值受近期低血糖發(fā)生次數(shù)及基礎(chǔ)血糖值等的影響，各指南對低血糖診斷的具體切點尚未取得一致。糖尿病患者的低血糖防御機制受損[16]，糖尿病性低血糖可基于潛在低血糖相關(guān)危害，定義一個預(yù)警值以引起患者和醫(yī)護(hù)人員注意。根據(jù)ADA、加拿大糖尿病學(xué)會和歐洲藥品管理局的標(biāo)準(zhǔn)，一致將引發(fā)交感腎上腺應(yīng)答的觸發(fā)點上限值3.9mmol/L作為診斷1級低血糖標(biāo)準(zhǔn)[1,8]。非糖尿病性低血糖發(fā)生較少見，具體診斷切點并未統(tǒng)一，大多以≤2.8(或3.0)mmol/L為標(biāo)準(zhǔn)；此切點，與糖尿病性低血糖中2級低血糖診斷切點相一致[1,8,10]。因此我們認(rèn)為，綜合各指南低血糖分級標(biāo)準(zhǔn)以及低血糖的調(diào)控機制(圖2)，無論是糖尿病相關(guān)或者非糖尿病相關(guān)的低血糖癥，診斷切點應(yīng)該統(tǒng)一，似乎以靜脈血漿血糖2.8mmol/L為統(tǒng)一診斷切點。由于全血(指尖)血糖檢測值偏低于靜脈血漿血糖[17]，可將3.0mmol/L作為SMBG篩查判斷低血糖切點。針對糖尿病相關(guān)性低血糖的特殊性，可將靜脈血漿血糖2.8mmol/L上調(diào)1.1mmol/L所得值3.9mmol/L為切點，以增強其預(yù)警性。至于嚴(yán)重低血糖或3級低血糖，臨床上?；凇靶枰藥椭木窈?或身體狀況發(fā)生變化的嚴(yán)重事件”來判斷，未明確具體血糖切點；我們認(rèn)為以靜脈血漿血糖2.8mmol/L為基點下調(diào)1.1mmol/L，所得值1.7mmol/L可作為切點，以預(yù)警腦功能不可逆損傷風(fēng)險。

(3)現(xiàn)如今，代謝手術(shù)已成為治療糖尿病的重要手段之一。Carlsson[18]等進(jìn)行一項隨訪長達(dá)15年的非隨機、前瞻性對照研究表明，減肥手術(shù)不僅可治療糖尿病，而且預(yù)防糖尿病效果顯著。本例患者20年前曾有胃大部切除術(shù)(類似于代謝手術(shù))，15年后仍可發(fā)生糖尿病，提示代謝性手術(shù)治療糖尿病認(rèn)可存在復(fù)發(fā)的可能。隨著代謝手術(shù)的廣泛應(yīng)用，手術(shù)后所導(dǎo)低血糖發(fā)生的報道也明顯增多[19]，低血糖多數(shù)發(fā)生在術(shù)后幾個月或數(shù)年之內(nèi)。國外有報道術(shù)后10～30年才出現(xiàn)傾倒綜合征的病例，但并未闡述原因。Kaushik[20]等報道傾倒綜合征發(fā)生與術(shù)后時間無顯著相關(guān)。本例患者發(fā)生于手術(shù)后20年，推測其可能原因與胃腸道結(jié)構(gòu)與功能變化、胃腸激素異常以及胰島細(xì)胞增生等有關(guān)[21]。

圖1 臨床表型分析診斷流程Fig1 Diagnosis process in clinical phenotype analysis

圖2 基于臨床表現(xiàn)和自我防御能力對低血糖的分類[8]Fig2 Classification of hypoglycemia based on clinical manifestations and self - defense