王雪，甄璟然，郁琦，鄧成艷，孫正怡，周遠(yuǎn)征，王含必，何方方

(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科生殖中心，北京 100730)

卵巢過(guò)度刺激綜合征(OHSS)是體外受精促排卵周期引起的嚴(yán)重的醫(yī)源性并發(fā)癥，總體發(fā)生率約為20%左右，中度OHSS發(fā)生率為 3%～6%，重度為0.1%～2%，一般低于2%，其中有0.1%～0.2%的嚴(yán)重者可危及生命[1-2]。及時(shí)發(fā)現(xiàn)中、重度OHSS的高危因素以及減少中、重度OHSS的發(fā)生非常重要，然而如何有效預(yù)測(cè)OHSS是一項(xiàng)困擾生殖領(lǐng)域的難題。到目前為止，有研究試圖用一些參數(shù)來(lái)預(yù)測(cè)中、重度OHSS的發(fā)生，多數(shù)集中在HCG日E2水平和卵泡數(shù)、獲卵數(shù)、Gn總量、刺激持續(xù)時(shí)間等，此類參數(shù)都可以用來(lái)預(yù)測(cè)重度OHSS的發(fā)生，然而其結(jié)論并不一致[2-4]。有研究顯示HCG日E2水平能有效預(yù)測(cè)重度OHSS的發(fā)生，也有研究發(fā)現(xiàn)HCG日E2水平并不能很好地預(yù)測(cè)OHSS，而HCG日卵泡數(shù)是更好的預(yù)測(cè)指標(biāo)[1-2，5]。本研究對(duì)近5年在我院生殖中心進(jìn)行IVF-ET過(guò)程中發(fā)生中、重度OHSS患者的臨床資料進(jìn)行分析，以期發(fā)現(xiàn)OHSS的相關(guān)高危因素，并探討它們對(duì)中、重度OHSS發(fā)生的預(yù)測(cè)作用，更好地指導(dǎo)臨床工作。

資料和方法

一、研究對(duì)象

回顧性分析2014年1月至2018年7月在本院輔助生殖中心進(jìn)行IVF/ICSI-ET治療的5 225個(gè)周期的臨床資料。其中，45例發(fā)生中、重度OHSS的患者作為OHSS組，隨機(jī)選取同期接受促排卵治療、未發(fā)生OHSS的53例患者作為對(duì)照組(非OHSS組)。

中、重度OHSS患者納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)在此時(shí)間段內(nèi)進(jìn)行IVF/ICSI治療且發(fā)生中、重度OHSS需要住院治療的患者；(2)年齡<42歲。

中、重度OHSS患者排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)夫妻雙方染色體異常患者；(2)有內(nèi)科疾病患者(高血壓，糖尿病，肝臟疾病，甲狀腺功能異常等)；(3)有腫瘤病史患者；(4)卵巢儲(chǔ)備功能下降(竇卵泡數(shù)<5或獲卵數(shù)<5)；(5)高齡患者(年齡≥42歲)。

對(duì)照組納入/排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)在此時(shí)間段內(nèi)進(jìn)行IVF/ICSI治療且未發(fā)生中、重度OHSS的患者；(2)未因OHSS傾向而取消移植的患者；(3)年齡<42歲。對(duì)照組排除標(biāo)準(zhǔn)同OHSS組。

二、研究方法

1.IVF/ICSI治療方案及黃體支持：按照本中心常規(guī)的促排卵方案進(jìn)行，包括激動(dòng)劑長(zhǎng)方案和拮抗劑方案。當(dāng)有3個(gè)卵泡其直徑達(dá)到18～20 mm時(shí)注射HCG(艾澤250 μg/支，Serono，瑞士)250 μg，此后38 h經(jīng)陰道超聲引導(dǎo)下取卵；獲卵后根據(jù)男方精液情況，決定做常規(guī)IVF或ICSI；受精后第3日，進(jìn)行新鮮胚胎移植。若患者有卵巢過(guò)度刺激風(fēng)險(xiǎn)，則先冷凍兩枚卵裂期胚胎，其余胚胎繼續(xù)進(jìn)行囊胚培養(yǎng)。黃體支持方案如既往文獻(xiàn)所述[6]。取卵后2周抽血行妊娠檢測(cè)，取卵后4周陰道超聲檢查見妊娠囊及胎心搏動(dòng)者確診為臨床妊娠。

2.OHSS的診斷和分度：根據(jù)既往報(bào)道的預(yù)防OHSS臨床指南中的分類標(biāo)準(zhǔn)[7]，將OHSS分為輕、中、重度。由于輕度OHSS多可以自行緩解，所以本研究只納入需要住院治療的中、重度OHSS患者。

3.血清激素水平測(cè)定：采用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)HCG日的E2值。具體操作方法如文獻(xiàn)所述[6]。由兩位固定實(shí)驗(yàn)員用同一批號(hào)試劑盒做檢測(cè)，批間誤差和實(shí)驗(yàn)誤差均符合實(shí)驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)。

4.臨床資料的收集：在患者進(jìn)入周期前，收集患者的年齡、體重指數(shù)(BMI)、不孕年限及基礎(chǔ)竇卵泡數(shù)(AFC)等資料。進(jìn)入周期后，收集患者的促性腺激素(Gn)用量、Gn時(shí)間、扳機(jī)日E2水平以及直徑>11 mm的卵泡數(shù)。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié) 果

一、總體情況

2014年1月至2018年7月在本院生殖中心進(jìn)行了5 225個(gè)取卵周期治療，其中45例發(fā)生中、重度OHSS，需要住院治療，發(fā)生率為0.86%。中、重度OHSS的診斷時(shí)間為取卵后(13.9±5.3)d。早發(fā)型OHSS為14例(31.1%)，晚發(fā)型OHSS為31例(68.9%)。45例中、重度OHSS患者中，進(jìn)行新鮮移植的患者為37例，均成功妊娠，其中單胎17例、雙胎20例。對(duì)照組53例患者均進(jìn)行新鮮胚胎移植，其中27例妊娠，妊娠率為51%。

二、OHSS組與非OHSS組的一般資料比較

兩組患者間年齡、不育年限和BMI均無(wú)顯著性差異(P>0.05)，但OHSS組的竇卵泡數(shù)顯著多于非OHSS組[(21.6±7.5)vs.(15.3±5.8)](P<0.05)。45例OHSS患者中，病因?yàn)镻COS的患者15例(33.3%)，顯著高于非OHSS組(11.3%)(P<0.05)(表1)。

三、OHSS組與非OHSS組治療情況比較

兩組促排卵方案中，拮抗劑方案占比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。OHSS組應(yīng)用的Gn總量、HCG日的E2值、直徑大于11 mm的卵泡數(shù)和獲卵數(shù)均顯著高于非OHSS組(P<0.05)(表2)。

表1 不同組別一般情況比較[(-±s，n(%)]

注：與OHSS組比較，*P<0.05

表2 不同組別治療情況的比較(-±s)

注：與OHSS組比較，*P<0.05

四、OHSS相關(guān)危險(xiǎn)因素的Logistic回歸分析

回歸分析提示竇卵泡數(shù)(OR=1.092，P=0.027)與OHSS發(fā)生有關(guān)，且為獨(dú)立危險(xiǎn)因素；而其他指標(biāo)，如PCOS患者(OR=2.772，P=0.102)與OHSS發(fā)生有關(guān)，但不是獨(dú)立危險(xiǎn)因素(表3)。

五、利用ROC曲線對(duì)中、重度OHSS的預(yù)測(cè)

竇卵泡數(shù)對(duì)OHSS的預(yù)測(cè)價(jià)值最高，其曲線下面積(AUC)為0.743(0.647～0.80)(P<0.01)；其次為HCG日直徑在11 mm以上的卵泡數(shù)、獲卵數(shù)和HCG日E2值(AUC分別為0.719、0.706和0.638)(表4、圖1)。根據(jù)約登指數(shù)，對(duì)于中、重度OHSS，AFC的診斷界值為≥16.5個(gè)，敏感性為70.5%，特異性為34%；HCG日直徑大于11 mm的卵泡數(shù)的診斷界值為≥13.5個(gè)；HCG日E2水平的診斷界值為≥13 347.79 pmol/L。

表3 OHSS危險(xiǎn)因素 Logistic回歸分析

表4 單變量對(duì)OHSS的預(yù)測(cè)價(jià)值

圖1 ROC曲線圖

討 論

以往很多研究都用HCG日的E2水平來(lái)預(yù)測(cè)OHSS的發(fā)生，常用的診斷界值為6 995～22 020 pmol/L不等[3，8]。本研究發(fā)現(xiàn)HCG日直徑>11 mm的卵泡數(shù)對(duì)中、重度OHSS的預(yù)測(cè)效果優(yōu)于E2水平，這與最近一些研究結(jié)論一致[2，5，9]。Papanikolaou等[2]發(fā)現(xiàn)用E2值為9 395.2 pmol/L 來(lái)預(yù)測(cè)OHSS時(shí)的敏感性和特異性分別為53%和77%，應(yīng)用此界值只能預(yù)測(cè)不到1/2的OHSS患者。用HCG日直徑≥11 mm以上的卵泡數(shù)≥18作為界值時(shí)，預(yù)測(cè)重度OHSS的敏感性為83%，特異性為84%；而用直徑在13 mm以上卵泡數(shù)≥13個(gè)作為界值時(shí)，預(yù)測(cè)中、重度OHSS的敏感性為85.5%，特異性為69%。同樣Tarlatzi等[5]發(fā)現(xiàn)HCG日E2水平為8 078 pmol/L的診斷敏感性和特異性分別為85.0%和71.8%，而HCG日直徑≥10 mm以上的卵泡數(shù)≥15個(gè)時(shí)的診斷敏感性和特異性分別為89.5%和82.9%。在自然情況下，F(xiàn)SH和LH能夠促進(jìn)E2的合成和卵泡發(fā)育，在促排卵過(guò)程中隨著卵泡的發(fā)育，顆粒細(xì)胞增多，E2水平會(huì)升高，因此臨床上多用E2值來(lái)預(yù)測(cè)OHSS的發(fā)生。但有的時(shí)候E2值并不會(huì)隨著卵泡的增加而升高。在我們的中、重度OHSS患者中，我們發(fā)現(xiàn)有患者在HCG日的雌激素水平很低(<5 505 pmol/L)也會(huì)發(fā)生OHSS，也就是說(shuō)即使很低的雌激素水平都有很高的OHSS風(fēng)險(xiǎn)，這樣的患者很難用E2值預(yù)測(cè)是否會(huì)發(fā)生過(guò)度刺激，分析原因可能在于血管活性因子的釋放直接與卵泡數(shù)有關(guān)，而非與E2的產(chǎn)生有關(guān)，而且雌二醇的合成和代謝路徑也可能不同[2]。有研究發(fā)現(xiàn)易發(fā)生OHSS的患者，可能其有相關(guān)的FSH受體突變，同時(shí)突變的多態(tài)性也會(huì)使有正?；蛐偷幕颊叩腅2水平產(chǎn)生減少，因此在大量卵泡生長(zhǎng)的同時(shí)，患者就有可能只產(chǎn)生大量的血管活性介質(zhì)而不會(huì)產(chǎn)生E2[10-11]，這樣在E2值不高的情況下，大量產(chǎn)生的血管活性物質(zhì)也會(huì)導(dǎo)致OHSS發(fā)生。另外不同中心間E2的測(cè)量會(huì)存在差異，也會(huì)對(duì)OHSS的預(yù)測(cè)產(chǎn)生影響，單獨(dú)應(yīng)用HCG日E2來(lái)預(yù)測(cè)中、重度OHSS的發(fā)生可能會(huì)有失偏頗。因此，在控制性促排卵(COH)過(guò)程中常聯(lián)合應(yīng)用生長(zhǎng)卵泡數(shù)的信息來(lái)指導(dǎo)IVF操作。

既往研究多數(shù)集中在HCG日卵泡數(shù)、E2值和獲卵數(shù)與中、重度OHSS的關(guān)系上，在本研究中我們發(fā)現(xiàn)OHSS組的竇卵泡數(shù)顯著多于對(duì)照組，而且竇卵泡數(shù)是預(yù)測(cè)中、重度OHSS的單獨(dú)危險(xiǎn)因素，這也是其他研究的不同之處。雖然Ocal等[15]的研究結(jié)論與我們相似，他們發(fā)現(xiàn)當(dāng)竇卵泡數(shù)>8時(shí)，中、重度OHSS發(fā)生率增高，但他們并未將AFC列為單獨(dú)危險(xiǎn)因素。本研究認(rèn)為當(dāng)竇卵泡數(shù)≥16.5時(shí)能夠很好地預(yù)測(cè)中、重度OHSS的發(fā)生，其敏感性為70.5%、特異性為66%，因此可以得出此截?cái)嘀档年?yáng)性預(yù)測(cè)值為1.66%，而陰性預(yù)測(cè)值為99.6%。臨床上常用超聲監(jiān)測(cè)AFC來(lái)預(yù)測(cè)卵巢的反應(yīng)性，竇卵泡數(shù)能夠較好地反映卵巢的儲(chǔ)備功能，竇卵泡數(shù)與獲卵數(shù)相關(guān)[16-18]，卵巢儲(chǔ)備功能越好，在促排卵過(guò)程中發(fā)生OHSS的風(fēng)險(xiǎn)越大。Kwee等[19]認(rèn)為AFC對(duì)卵巢功能的預(yù)測(cè)價(jià)值優(yōu)于或等同于內(nèi)分泌激素測(cè)量，認(rèn)為AFC>14個(gè)時(shí)就要小心Gn的用量，否則容易發(fā)生OHSS。2016年美國(guó)生殖醫(yī)學(xué)會(huì)發(fā)布的《中度和重度卵巢過(guò)度刺激綜合征的預(yù)防和治療》指南指出竇卵泡數(shù)>24個(gè)時(shí)發(fā)生OHSS的風(fēng)險(xiǎn)增加[7]。另外，PCOS患者多為卵巢高反應(yīng)人群，通過(guò)AFC及時(shí)識(shí)別出這人群，可以更好地避免OHSS的發(fā)生。在本研究中我們發(fā)現(xiàn)OHSS組的PCOS患者比例顯著高于非OHSS對(duì)照組，這與之前的研究結(jié)論一致[12-13]。Swanton等[14]發(fā)現(xiàn)有PCO改變的患者重度OHSS的發(fā)生率為12.6%，PCOS患者重度OHSS的發(fā)生率為15.4%，均顯著高于正常卵巢組(2.7%)。

總的來(lái)說(shuō)，本研究認(rèn)為竇卵泡數(shù)能夠更好地預(yù)測(cè)中、重度OHSS的發(fā)生。通過(guò)AFC可以及時(shí)地識(shí)別出可能發(fā)生卵巢過(guò)度應(yīng)答的患者，對(duì)其實(shí)施溫和的促排卵方案、給予合適的Gn啟動(dòng)劑量、扳機(jī)時(shí)用GnRH-a替代HCG等，讓患者有一個(gè)較好的妊娠結(jié)局，即在保證患者安全的前提下，降低新鮮周期取消率，提高患者妊娠率，讓患者獲得最優(yōu)臨床結(jié)局。