張啟迪 趙心宇 魏霞

（三峽大學(xué)醫(yī)學(xué)院組織胚胎學(xué)教研室）

乳腺癌是全球女性發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤，隨著對(duì)乳腺癌的研究深入，發(fā)現(xiàn)乳腺癌微環(huán)境中除細(xì)胞成分外，還有許多非細(xì)胞成分能夠與乳腺腫瘤細(xì)胞發(fā)生相互作用，進(jìn)而產(chǎn)生一系列有利于癌細(xì)胞生存和生長的反應(yīng)。本文重點(diǎn)對(duì)免疫炎性因子進(jìn)行了討論，對(duì)它們通過各種信號(hào)通路，近距離或遠(yuǎn)程促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖和侵襲，調(diào)控腫瘤生長活躍狀態(tài)的相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行了綜述。

1 淋巴因子

白細(xì)胞介素35（IL-35）是一種有效的免疫抑制細(xì)胞因子，由Epstein-Barr病毒誘導(dǎo)的基因3亞基和p35亞基組成。IL-35主要由調(diào)節(jié)性T細(xì)胞和調(diào)節(jié)性B細(xì)胞產(chǎn)生，在預(yù)防中起著至關(guān)重要的作用。在最近的研究中，科學(xué)家們證明乳腺癌細(xì)胞（Breast cancer cell，BCC）也表達(dá)和分泌IL-35，且BCC中IL-35水平升高與患者預(yù)后不良密切相關(guān)，是乳腺癌獨(dú)立的不良預(yù)后因素。后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)，BCC來源的IL-35抑制傳統(tǒng)T（Conventional T，Tconv）細(xì)胞增殖，并進(jìn)一步誘導(dǎo)抑制的Tconv細(xì)轉(zhuǎn)變?yōu)镮L-35誘導(dǎo)的調(diào)節(jié)性T（Induced regulatory T，iTr35）細(xì)胞。此外，乳腺癌細(xì)胞來源的IL-35增加了抑制性細(xì)胞因子IL-10的分泌，并且明顯減少Th-1型細(xì)胞IFN-γ的分泌和Tconv細(xì)胞Th17型IL-17的分泌。同時(shí)，BCC上清液處理后，Tconv細(xì)胞表面抑制受體CD73的表達(dá)也升高。從機(jī)制上講，BCC來源的IL-35耗盡了Tconv細(xì)胞，并通過激活轉(zhuǎn)錄因子STAT1/STAT3誘導(dǎo)iTr35[1]。因此，BCC來源的IL-35通過抑制腫瘤浸潤Tconv細(xì)胞的增殖和誘導(dǎo)腫瘤微環(huán)境中的iTr35細(xì)胞，促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。因此，可以考慮針對(duì)IL-35的傳導(dǎo)通路設(shè)計(jì)相應(yīng)的阻斷藥物，來治療乳腺癌。

Siyang Wen發(fā)現(xiàn)，白介素-32（IL-32）與整合素-β3（由ITGB3編碼，整合素家族成員之一）相互作用，介導(dǎo)CAF與乳腺癌細(xì)胞的相互作用，在CAF誘導(dǎo)乳腺腫瘤侵襲中起著至關(guān)重要的作用。IL-32是一種含有RGD基序的細(xì)胞因子，在CAF中大量表達(dá)。乳腺癌細(xì)胞在上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化期間，上調(diào)整合素β3。CAF來源的IL-32通過RGD基序特異性結(jié)合整合素β3，從而激活乳腺癌細(xì)胞內(nèi)下游p38 MAPK信號(hào)。這一信號(hào)增強(qiáng)了EMT標(biāo)志物（纖維連接蛋白、神經(jīng)鈣黏素和波形蛋白）的表達(dá)，促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞的侵襲。抑制IL-32活性，調(diào)低IL-32或整合素β3導(dǎo)致特定的p38 MAPK信號(hào)在腫瘤細(xì)胞失活。阻斷p38 MAPK通路也可降低IL-32誘導(dǎo)的EMT標(biāo)志物表達(dá)和乳腺癌細(xì)胞的侵襲、轉(zhuǎn)移[2]。這些數(shù)據(jù)表明，CAF分泌的IL-32通過整合素β3的p38 MAPK信號(hào)，促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞入侵和轉(zhuǎn)移。

在試圖找出三陰性乳腺癌（Triple negative breast cancer，TNBC）的微環(huán)境時(shí)，研究者發(fā)現(xiàn)了IL-22的內(nèi)源性表達(dá)[3]。他們發(fā)現(xiàn)，作為IL-22主要來源的Th22細(xì)胞主要存在于感染部位或一系列炎癥性疾病中。Th22細(xì)胞分別在正常組織、癌旁組織和腫瘤組織中的逐漸增多[4]。在體外，IL-22促進(jìn)TNBC細(xì)胞遷移，誘導(dǎo)對(duì)紫杉醇的耐藥。重要的是，IL-22暴露于TNBC細(xì)胞，導(dǎo)致jakstat3/MAPKs/AKT信號(hào)通路激活[3]。IL-22可能促進(jìn)TNBC的發(fā)展。針對(duì)IL-22作用通路的干預(yù)有可能為TNBC的治療開辟新的方法。

已知多種炎癥因子可通過誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞的產(chǎn)生，促進(jìn)乳腺癌的發(fā)展。在小鼠模型中，白介素-1B（Identified interleukin 1B，IL-1B）及其受體（Identified interleukin 1 receptor，IL-1R1）在轉(zhuǎn)移到骨的乳腺癌細(xì)胞中比未轉(zhuǎn)移到骨的細(xì)胞中均有所上調(diào)?？茖W(xué)家已經(jīng)通過臨床許可的拮抗劑Anakinra阻斷IL-1R信號(hào)通路來研究IL-1的功能作用。Anakinra可顯著降低MDA-MB-231-IV腫瘤在骨中的生長，從6.50+/3.00mm2（安慰劑）降低到2.56+/-1.07mm2（治療）和 0.63+/-0.18mm2（預(yù)防）。Anakinra還將發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的小鼠數(shù)量從90%（安慰劑）減少到40%（治療）和10%（預(yù)防）。Anakinra不增加腫瘤細(xì)胞的凋亡，但減少腫瘤細(xì)胞的增殖和血管生成，對(duì)腫瘤環(huán)境有顯著影響，降低骨周轉(zhuǎn)率標(biāo)志物IL-1B和TNF-α[5]。所以，IL-1B對(duì)乳腺腫瘤的骨轉(zhuǎn)移有一定的正向作用。通過Anakinra阻斷腫瘤細(xì)胞的IL-1B受體，或許可以達(dá)到治療和預(yù)防乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的目的。

2 胰島素樣生長因子受體

Li Y之前證明了胰島素樣生長因子受體（Insulin-like growth factor 1 receptor，IGF-1R）在三陰性乳腺癌的Wnt1小鼠模型中可以作為腫瘤和轉(zhuǎn)移抑制因子[5]。IGF-1R的降低如何影響TNBC表型的機(jī)制尚不清楚。Alison E.Obr’分析了乳腺癌國際聯(lián)盟的分子分類數(shù)據(jù)集，發(fā)現(xiàn)低IGF-1R與降低了的患者總生存率之間存在相關(guān)性。即使在激素受體陽性的乳腺癌中，IGF-1R的表達(dá)也與患者生存率呈負(fù)相關(guān)，這表明IGF-1R低的患者總生存率的下降并不僅僅是由于TNBC中IGF-1R低表達(dá)所致。在小鼠或人腫瘤上皮細(xì)胞中抑制IGF-1R可增加活性氧（Reactive oxygen species，ROS）的產(chǎn)生并激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)。IGF-1R受抑制的腫瘤上皮細(xì)胞，IL-6和CCL-2表達(dá)升高，這一情況可以經(jīng)ROS清除后逆轉(zhuǎn)。此外，Wnt1/dnIGF-1R原發(fā)性腫瘤顯示出促腫瘤免疫的表型。增加了的CCL-2促進(jìn)CD11b+單核細(xì)胞流入原發(fā)腫瘤，也增加了基質(zhì)金屬蛋白酶MMP-2、MMP-3和MMP-9的表達(dá)。腫瘤基質(zhì)中MMP活性增加與基質(zhì)重塑和膠原沉積增強(qiáng)有關(guān)。進(jìn)一步分析代謝數(shù)據(jù)集發(fā)現(xiàn)，低IGF-1R患者IL-6、CCL-2、MMP-9表達(dá)增加，與他們小鼠腫瘤模型和人類乳腺癌細(xì)胞系數(shù)據(jù)一致[6]。IGF-1R功能的降低會(huì)促進(jìn)細(xì)胞因子的產(chǎn)生和細(xì)胞應(yīng)激，從而通過免疫細(xì)胞的浸潤和基質(zhì)的重塑促使形成侵襲性腫瘤微環(huán)境。

3 表皮生長因子

表皮生長因子（Epidermal growth factor，EGF）誘導(dǎo)了EGFR、ERK、AKT和NF-kB信號(hào)通路的激活，抑制MMP-2和MMP-9的分泌，從而促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞增殖和趨化。這一結(jié)論可以用表皮生長因子的抑制劑大麻二酚（Cannabidiol，CBD）來佐證，CBD是一種非精神類大麻素化合物。Mohamad Elbaz分析了CBD對(duì)包括TNBC亞型在內(nèi)的高侵襲性乳腺癌細(xì)胞系的抗腫瘤活性，展示CBD能顯著抑制表皮生長因子誘導(dǎo)的乳腺癌細(xì)胞增殖和趨化。此外，研究者還證明，CBD在不同的小鼠模型系統(tǒng)中均能抑制腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移[7]。他們的研究表明，EGF可通過EGF/EGFR信號(hào)通路和調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境，促進(jìn)乳腺癌的生長和轉(zhuǎn)移。

4 結(jié)論

本文從細(xì)胞因子這個(gè)方面來論述非細(xì)胞微環(huán)境對(duì)于乳腺癌發(fā)生發(fā)展的影響。腫瘤微環(huán)境的構(gòu)成和變化是復(fù)雜的，僅僅通過這些分析很難非常全面的說明乳腺癌的局部非細(xì)胞微環(huán)境。例如，關(guān)于Tcony cell和iTr35如何促進(jìn)乳腺癌的發(fā)生機(jī)制在現(xiàn)有文獻(xiàn)中并未闡述清楚，毋庸置疑，充分了解乳腺癌的微環(huán)境，了解構(gòu)成這些微環(huán)境的重要要素，可以為今后乳腺癌的研究和臨床治療提供有價(jià)值的方向。