倪 華,牟 東,張 勇,周德江

自身免疫性肝病是一種特殊類型的慢性肝病，不同于病毒感染、酒精、藥物等因素所致的肝病，其發(fā)病者的性別、年齡分布與紅斑狼瘡相似，且常合并肝外癥狀，甚至可見“狼瘡”現(xiàn)象，因而推測其發(fā)病原因與自身免疫反應(yīng)有關(guān)[1-2]。自身免疫性肝病最常見的臨床類型包括：自身免疫性肝炎(AIH)、原發(fā)性膽汁性肝硬化(PBC)和原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC)[3]。而部分自身免疫性肝病同時(shí)具有AIH和PBC或PSC的臨床及病理學(xué)特征，稱為重疊綜合征(OS)[4]。國內(nèi)外研究報(bào)道顯示，AIH、PBC的病情復(fù)雜，診斷率越來越高，生存率低，嚴(yán)重危害人類健康。因此，探討各類自身免疫性疾病在PBC、AIH、PBC-AIH重疊綜合征及PSC患者中的分布特點(diǎn)，對(duì)判斷臨床預(yù)后有一定的提示意義。但目前國內(nèi)相關(guān)報(bào)道較少[5]。本研究通過對(duì)2011年3月至2015年4月收治的170例自身免疫性肝病患者的臨床特征及預(yù)后進(jìn)行回顧性分析，旨在探討并發(fā)系統(tǒng)性自身免疫性疾病的自身免疫性肝病患者臨床特點(diǎn)及預(yù)后，為提高其臨床診治水平提供參考依據(jù)。

1資料與方法

1.1研究對(duì)象 經(jīng)患者知情同意和醫(yī)院倫理委員會(huì)審查通過，選取我院2011年3月至2015年4月收治的170例自身免疫性肝病患者作為研究對(duì)象。其中PBC 94例，診斷符合2010年美國肝病會(huì)(AASLD)推薦的PBC診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，并經(jīng)過實(shí)驗(yàn)室檢查及肝穿刺結(jié)果證實(shí)； AIH 45例，診斷采用1998年修訂后的AIH國際工作組制訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)結(jié)合計(jì)分系統(tǒng)[7]；PSC 20例，診斷采用2010年AASLD的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]；OS組 11例，診斷均符合PBC或PSC診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]，同時(shí)滿足AIH診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.2研究方法 通過查閱住院記錄、各種輔助檢查單、隨訪記錄等病案資料，收集自身免疫性肝病患者的臨床和隨訪資料，使用統(tǒng)一調(diào)查表摘錄相關(guān)內(nèi)容，主要包括性別、年齡、臨床癥狀、影像學(xué)檢查結(jié)果、合并其他自身免疫病以及預(yù)后情況，分析對(duì)比各組并發(fā)

其他自身免疫病的種類、例數(shù)及其對(duì)預(yù)后的影響。

1.3隨訪方式 所有患者均經(jīng)電話隨訪或門診復(fù)查等方式進(jìn)行隨訪，收集資料。隨訪周期為1年內(nèi)每3個(gè)月1次，2～3年內(nèi)每3～6個(gè)月1次，之后每年1次。隨訪至患者死亡或2018年4月1日為止，入選患者隨訪率為100%，生存時(shí)間以月為單位計(jì)算。

1.4統(tǒng)計(jì)分析 采用SPSS18.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料采用(均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差)進(jìn)行描述，計(jì)數(shù)資料采用率和構(gòu)成比等相對(duì)數(shù)進(jìn)行描述，采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行推斷。采用Kaplan-Meier法估計(jì)并發(fā)系統(tǒng)性自身免疫性疾病的自身免疫性肝病患者的生存率，并采用Log-rank檢驗(yàn)進(jìn)行比較，以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié) 果

2.1患者一般情況分析 94例PBC患者中男11例，女83例，年齡17～66歲、中位年齡42歲、平均(55.32±6.14)歲，病程1個(gè)月～20年，平均病程(10.37±3.15)年；45例AIH患者中，男6例，女39例，年齡18～66歲、中位年齡43歲、平均(54.86±6.04)歲，病程2個(gè)月～20年，平均病程(10.23±3.18)年；20例PSC患者中，男9例，女11例，年齡18～68歲、中位年齡43歲、平均(55.62±6.14)歲，病程2個(gè)月～20年，平均病程(10.52±3.31)年齡18～66歲、中位年齡41歲、平均(55.24±6.08)歲，病程2個(gè)月～20年，平均病程(10.33±3.15)年；9例PBC-AIH重疊綜合征患者和2例AIH-PSC重疊綜合征合為OS組，其中男2例，女9例，年齡18～66歲、中位年齡43歲、平均(55.43±6.17)歲，病程2個(gè)月～20年，平均病程(10.49±3.36)年。各組患者年齡在41～60歲之間所占比例最大，PSC組在<30歲年齡段所占比例均高于其他組患者(P<0.05)；PSC組男性所占比較均高于其余組(P<0.05)；不同類型自身免疫性肝病患者臨床癥狀比較，其中瘙癢、乏力、惡心、納差具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。詳見表1。

表1 不同類型自身免疫性肝病患者一般情況比較

2.2不同類型自身免疫性肝病并發(fā)系統(tǒng)性自身免疫性疾病情況AIH、PBC、OS組合并干燥綜合征、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、Ⅰ型糖尿病、甲減/甲亢、系統(tǒng)性紅斑狼瘡比例均高于PSC組，但合并潰瘍性結(jié)腸炎的比例均低于PSC組(P<0.05)。詳見表2。

表2 不同類型自身免疫性肝病并發(fā)系統(tǒng)性自身免疫性疾病情況

2.3隨訪期間并發(fā)癥與預(yù)后分析 170例患者隨訪至患者死亡或2018年4月1日。隨訪期間共15例患者出現(xiàn)食管胃底靜脈曲張破裂出血，占8.82%；8例患者出現(xiàn)腹水，占4.71%；共4例患者(2.35%)出現(xiàn)肝性腦??；2例患者(1.18%)發(fā)生肝細(xì)胞癌；4例患者(2.35%)行肝移植手術(shù)；共死亡11例患者(6.47%)，其中AIH組3例，PBC組6例，OS組2例。合并其他原因死亡6例(3.53%)，包括AIH合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡1例，PBC合并上消化道出血2例和急性心肌梗死2例，OS合并肝功能衰竭1例。詳見表3。

表3 隨訪期間并發(fā)癥與病情轉(zhuǎn)歸分析表

2.4并發(fā)系統(tǒng)性自身免疫性疾病對(duì)自身免疫性肝病預(yù)后的影響 170例自身免疫性肝病患者隨訪存活1～36個(gè)月，中位生存期18個(gè)月，隨訪1年生存率為94.12%(160例)，3年生存率為90.00%(153例)。AIH、PBC、OS、PSC組分別與AIH、PBC、OS、PSC未合并組1年、3年生存率比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。詳見表4。

表4 自身免疫性肝病患者生存率表

3討 論

自身免疫性肝病起病隱匿、發(fā)現(xiàn)較晚、病情較重，如不及時(shí)診治可導(dǎo)致肝硬化、肝功能衰竭，多數(shù)患者在就診時(shí)已錯(cuò)過了最佳治療時(shí)機(jī)[10]。同時(shí)，因醫(yī)務(wù)人員對(duì)自身免疫性肝病相關(guān)知識(shí)的掌握參差不齊，重視度不夠，常導(dǎo)致誤診、漏診[11]。目前，國內(nèi)外關(guān)于自身免疫性肝病的研究報(bào)道雖然并不少見，但對(duì)合并系統(tǒng)性自身免疫性疾病的自身免疫性肝病臨床特點(diǎn)及預(yù)后分析的研究甚少[12-13]。因此，本研究旨在回顧性分析我院自身免疫性肝病并發(fā)系統(tǒng)性自身免疫性疾病患者的臨床特點(diǎn)，為自身免疫性肝病的早期診斷及預(yù)后提供數(shù)據(jù)參考。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)PBC和AIH患者的合并癥為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、Ⅰ型糖尿病、甲減/甲亢、干燥綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡。其中類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、甲減/甲亢發(fā)生比例較高；AIH、PBC和OS合并類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、甲減/甲亢的比例均高于PSC組；PSC合并潰瘍性結(jié)腸炎的比例顯著高于其他組。同時(shí)本研究對(duì)PBC、AIH及OS的合并癥是否影響患者預(yù)后進(jìn)行了分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：不同類型自身免疫性肝病患者的1年或3年生存率與是否合并系統(tǒng)性自身免疫性疾病沒有明顯的相關(guān)性，提示合并系統(tǒng)性自身免疫病對(duì)自身免疫性肝病患者預(yù)后無顯著影響[14]。

本組資料中AIH、PBS和OS的好發(fā)年齡為41～60歲，以女性居多，臨床表現(xiàn)中乏力、納差、惡心癥狀較其余各組自身免疫性肝病更為常見，這與既往的發(fā)現(xiàn)基本一致。我們研究發(fā)現(xiàn)，各類型自身免疫性肝病的臨床癥狀中以乏力、納差的差異最為明顯且所占比例較大，而有相關(guān)資料顯示，自身免疫性肝病多起病隱匿，臨床癥狀并無自身特異性，有乏力、黃疸和納差等與其他慢性肝病相似的癥狀，這與本研究發(fā)現(xiàn)一致[15-16]。既往流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)PBC患者的皮膚瘙癢發(fā)生率高，而本研究統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)PSC的皮膚瘙癢癥狀較AIH、PBC、OS更為常見，需要注意對(duì)這類皮膚瘙癢患者的重視和鑒別診斷。本研究發(fā)現(xiàn)自身免疫性肝病的臨床表現(xiàn)呈多樣化，慢性肝病的一些常見癥狀如腹脹、嘔吐、肝區(qū)不適等所占比例相對(duì)較低，也不具備臨床特異性[17-18]，因此自身免疫性肝病的診斷不能單純依賴其臨床表現(xiàn)[19]。本組資料中，PBC較其他類型更易發(fā)展為肝硬化，且最終因?yàn)槭彻芪傅嘴o脈曲張破裂出血、腹水、肝性腦病等各種肝硬化并發(fā)癥的直接威脅患者的生命，所以PBC患者的肝病相關(guān)死亡率顯著高于其他類型。該結(jié)果提示我們，在PBC患者隨訪期間，醫(yī)務(wù)人員需要定期檢查患者的肝臟功能、肝臟形態(tài)、食管胃底情況，積極延緩肝硬化和肝硬化失代償期的發(fā)生，對(duì)食管胃底靜脈曲張、腹水、肝性腦病等各類肝硬化并發(fā)癥應(yīng)該早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，一旦進(jìn)入肝硬化失代償期，及時(shí)建議患者行肝移植手術(shù)治療延長生存期，改善患者預(yù)后[20]。

綜上所述，自身免疫性肝病患者并發(fā)系統(tǒng)性自身免疫性疾病中以干燥綜合征、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、Ⅰ型糖尿病、甲減/甲亢、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等較為常見。各種類型的自身免疫性肝病有一些各自獨(dú)有的特點(diǎn)，伴有其他自身免疫病的自身免疫性肝病患者預(yù)后差，但合并其他自身免疫病并不獨(dú)立影響自身免疫性肝病患者的預(yù)后。