李 忻，崔海珍，關(guān)麗英（吉林大學中日聯(lián)誼醫(yī)院藥學部，吉林 長春 130033）

適宜兒童的制劑缺乏，兒童用藥說明書信息缺乏，兒科用藥指南、標準缺乏，臨床用藥供應不足等是目前我國醫(yī)療機構(gòu)兒童用藥面臨的四大問題。兒童藥物匱乏，成人藥物濫用等，導致兒童安全用藥已經(jīng)成為一個社會問題?！?016年兒童用藥安全調(diào)查報告白皮書》顯示：因為用藥不當，中國每年有約3萬兒童陷入無聲世界，造成肝腎功能、神經(jīng)系統(tǒng)等損傷者更是難以計數(shù)，兒童有特殊的生理狀態(tài)，兒童有特殊的藥代動力學以及毒理性，因此兒童用藥安全已經(jīng)成為全球面臨的嚴峻問題。兒童不合理用藥是導致兒童用藥風險的重要因素之一[1-3]。近年來全球兒童門診處方中超說明書用藥的發(fā)生率為19% ～ 26%，在我國兒科不合理用藥的現(xiàn)象也普遍存在，超說明書用藥存在一定風險和法律問題。因此，規(guī)避超說明書用藥的潛在風險很有必要[4]。據(jù)統(tǒng)計超說明書用藥發(fā)生率，處方為43.90%，用藥醫(yī)囑為40.20%[5-7]。適應證、給藥劑量、年齡、給藥方式等超說明書用藥現(xiàn)象在臨床上較普遍。本研究對我院2017年兒科住院銷售排名前10位的藥品用藥情況進行調(diào)查和分析，為促進兒童合理用藥、保障用藥安全提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)采集

檢索我院信息系統(tǒng)（HIS），提取2017年1月1日-12月31日期間兒科住院銷售的全部藥品，除去抗菌藥物、藥物溶媒（0.9%氯化鈉注射液、5%葡萄糖注射液等），選取使用數(shù)量排名前10位藥品的住院病例，共計13 294例。對其適應證、給藥劑量、給藥頻次、給藥途徑、溶媒及溶媒量、配伍禁忌等情況進行統(tǒng)計分析。同時對2017年1月1日- 2017年12月31日期間上報國家藥品不良反應監(jiān)測中心的28例中使用相關(guān)藥品的ADR/ADE的適應證、給藥劑量、給藥頻次、給藥途徑、溶媒及溶媒量、配伍禁忌等進行統(tǒng)計分析?；純河盟幮畔肊xcel數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)進行相關(guān)數(shù)據(jù)分析。

1.2 判斷標準

查閱各藥品最新版說明書，對用藥人群（未提及兒童用藥信息，年齡）、適應證、給藥劑量（±20%）、用法（給藥次數(shù)，給藥途徑）、未沖管（續(xù)接有配伍禁忌）、滴速（說明書明確標明）等方面存在的不合理用藥情況進行統(tǒng)計分析。不合理用藥判斷標準[8]：1）適應證：醫(yī)囑診斷不符合藥品說明書標注的適應證，判為超適應證用藥。2）給藥劑量：超出說明書規(guī)定劑量±20%，視為超給藥劑量用藥。若提及可予兒童使用，卻未注明具體用法用量，如“兒童使用前請咨詢醫(yī)師或藥師”、“兒童用藥酌減”、“兒童應在成人監(jiān)護下使用”等情況不判斷為超說明書用藥。3）用法：如給藥頻次超過或少于說明書限定次數(shù)或給藥途徑與藥品說明書不符，視為超說明書用藥。4）用藥人群：說明書標明“兒童未進行該項試驗且無可靠參考文獻”或“無兒童用法”的記錄；藥品說明書中未提及可予兒童使用或低于說明書限定的年齡者，均視為超年齡用藥。5）沖管：使用的其他用藥與分析藥品存在配伍禁忌證，在兩藥續(xù)接時未沖管，視為不合理用藥。6）滴速：說明書中明確標明滴速或緩慢滴注而在醫(yī)囑中未標明，視為不合理用藥。

2 結(jié)果

2.1 排名前10位藥品用藥情況及ADR/ADE發(fā)生情況

我院兒科住院患兒中鹽酸氨溴索注射液和喜炎平注射液的不良反應發(fā)生例數(shù)較多。排名前10位藥品用藥情況及ADR/ADE發(fā)生情況詳見表1。

2.2 藥品使用年齡段情況

13 294例住院患兒中，用藥年齡主要分布在0 ～ 6歲，占82.87%；＞ 12歲的患兒僅占4.15%。排名前10位藥品患兒年齡段情況見表2。

表1 排名前10位藥品用藥情況及不良反應發(fā)生情況Tab 1 The top 10 drug use cases and adverse reactions

表2 排名前10位藥品患兒年齡段分布情況Tab 2 Age range of children usage in the top 10 drugs

2.3 排名前10位藥品不合理用藥情況

排名前10位藥品不合理用藥情況見表3。其中未提及兒童用藥信息及適應證不適宜構(gòu)成比較高，分別為38.89%和36.86%。

2.4 排名前10位藥品不良反應發(fā)生情況

在28例發(fā)生ADR/ADE中，未提及兒童用藥信息8例（28.57%）、適應證不適宜12例（42.86%）、給藥劑量不適宜4例（14.29%）、給藥頻次不適宜2例（7.14%）、續(xù)接有配伍禁忌未沖管11例（39.29%）、滴速不適宜13例（46.43%）。2017年兒科住院銷售排名前10位藥品中發(fā)生ADR/ADE的情況及不合理用藥情況，見表4。

3 討論

針對目前我國存在兒童用藥劑量不足、規(guī)格不全、風險性不明確、不合理用藥情況的現(xiàn)狀，以及隨著全面兩孩政策穩(wěn)步實施，兒童人口數(shù)將呈現(xiàn)增長趨勢，兒童用藥的需求也不斷增大，如何促進臨床合理用藥，保障兒童用藥安全已破在眉睫。近兩年來，我院對于不合理使用及不良反應發(fā)生率高的藥物也進行監(jiān)督管理[9-14]，基于上述情況，對我院兒科住院銷售排名前10位藥品不合理用藥情況及發(fā)生的ADR/ADE進行統(tǒng)計分析并給予用藥指導，進一步促進兒童合理用藥，為兒童健康保駕護航。

表3 排名前10位藥品不合理用藥情況Tab 3 Unreasonable drug use in the top 10 drugs

表4 排名前10位藥品發(fā)生ADR/ADE的情況及構(gòu)成比Tab 4 The situation and composition ratio of ADR/ADE in the top 10 drugs

3.1 未提及兒童用藥信息

未提及兒童用藥信息的藥品有注射用復合輔酶、參芎葡萄糖注射液、注射用磷酸肌酸鈉、吸入用復方異丙托溴銨溶液及注射用單磷酸阿糖腺苷。分析其主要原因如下：1）我國有明確立法規(guī)定，新藥等臨床觀察試驗不可在兒童等特殊人群中進行，造成說明書中對這類人群的療效及安全信息空白；2）藥品說明書更新滯后或本身內(nèi)容不規(guī)范，藥品上市前的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床研究病例數(shù)少，研究時間、試驗對象、年齡等嚴格控制，且研究的藥理作用具有局限性，導致上市藥品安全性信息和適應證不完整。雖然這些藥品經(jīng)臨床多年用藥已證實對兒童某些疾病有治療效果，但生產(chǎn)廠商未及時更新藥品說明書。

3.2 超適應證給藥

超適應證用藥的藥品有注射用復合輔酶（56.77%）、注射用復方三維B（Ⅱ）（21.03%）、參芎葡萄糖注射液（100.00%）、注射用磷酸肌酸鈉（31.01%）、注射用炎琥寧（8.59%）、喜炎平注射液（50.10%）及注射用單磷酸阿糖腺苷（84.79%）。如參芎葡萄糖注射液說明書“適應證”項下標明用于閉塞性腦血管疾病及其他缺血性血管疾病。而兒科患兒疾病診斷為急、慢性上呼吸道感染（細菌、病毒）等，無說明書適應證，為超適應證用藥。注射用單磷酸阿糖腺苷說明書“適應證”項下標明用于治療皰疹病毒感染所致的口炎、皮炎、腦炎及巨細胞病毒感染。監(jiān)測數(shù)據(jù)顯示，超適應證用藥現(xiàn)象約占總報告的79.98%，如支氣管炎、肺炎、呼吸道感染、扁桃體炎、手足口病等[16]，與我院監(jiān)測的數(shù)據(jù)相近。注射用單磷酸阿糖腺苷為抗脫氧核糖核酸（DNA）病毒藥，其藥理作用是與病毒的脫氧核糖核酸聚合酶結(jié)合，使其活性降低而抑制DNA合成。只對DNA病毒有效，對于冠狀病毒、流感病毒、呼吸道和胞病毒、腺病毒等RNA病毒，不宜使用注射用阿糖腺苷治療。其他適應證不適宜的藥品同樣存在上述問題。

3.3 超劑量給藥及頻次不足

超劑量給藥有注射用復合輔酶（12.26%）、參芎葡萄糖注射液（41.12%）、注射用磷酸肌酸鈉（87.91%）、注射用炎琥寧（44.08%）、喜炎平注射液（10.40%）及注射用單磷酸阿糖腺苷（16.17%）。許多藥品說明書中未標明兒童使用劑量，一般按成人最高劑量折算或按年齡計算，并非按照兒童體質(zhì)量計算劑量，故在給藥時出現(xiàn)超劑量。

給藥頻次存在低于說明書規(guī)定的次數(shù)給藥，具體有吸入用復方異丙托溴銨溶液（53.33%）及鹽酸氨溴索注射液（14.45%），兒童用藥的依從性較差，特別是嬰幼兒靜脈滴注給藥時會出現(xiàn)很多問題，從而導致給藥頻次減少。

3.4 超年齡給藥

13 294例兒科住院醫(yī)囑中年齡構(gòu)成在0 ～ 6歲（82.87%）之間。其中有661/690（95.80%）例12歲以下患兒使用復方異丙托溴銨溶液，該藥說明書中明確寫明尚無12 歲以下兒童使用本品的臨床經(jīng)驗，但國內(nèi)也曾有文獻報道該藥用于12 歲以下患兒哮喘、支氣管炎等呼吸道疾病的治療[15-16]。

3.5 滴速與未沖管

滴速不適宜的藥品有參芎葡萄糖注射液（100.00%）、注射用磷酸肌酸鈉（100.00%）、鹽酸氨溴索注射液（56.78%）、注射用單磷酸阿糖腺苷（58.17%）。靜脈滴注速度對于患者治療的耐受程度及不良反應的發(fā)生有密切關(guān)系，滴注速度要根據(jù)患者年齡、病情、藥物的理化性質(zhì)、輸液總量和輸液目的等多方面因素確定。成年人輸液速度為40 ～ 60滴?min-1。兒童、老年患者速度為20 ～ 40滴?min-1。上述藥品說明書中標明緩慢滴注，我院要求有滴速要求的藥品，要在醫(yī)囑中標注以方便護士執(zhí)行醫(yī)囑。

臨床上當注射劑序貫靜脈滴注，前后兩組輸液藥物成分存在配伍禁忌時，前一組液體殘留在管壁的藥物會和后一組藥物在輸液管中發(fā)生反應，產(chǎn)生沉淀、氣泡、變色等而改變藥物的理化性質(zhì)，影響藥物療效，危害患者健康，引發(fā)醫(yī)患糾紛。我院規(guī)定了某些藥物（中藥注射液、有顏色的藥品及存在配伍禁忌的藥品等）序貫靜脈滴注時要沖管。在續(xù)接時未沖管的有鹽酸氨溴索注射液（45.60%）、注射用單磷酸阿糖腺苷（66.40%）及注射用復方三維B（Ⅱ）（98.04%）。

3.6 不合理用藥與不良反應的對比分析

住院醫(yī)囑與發(fā)生ADR/ADE的不合理用藥情況分別為未提及兒童用藥信息38.89%和28.57%；適應證不適宜36.86%和42.86%；給藥劑量不適宜14.96%和14.29%；給藥頻次不適宜5.19%和7.14%；續(xù)接未沖管25.76%和39.29%；滴速不適宜31.37%和46.43%。由此可見，不合理用藥是兒科發(fā)生ADE的因素之一，并且ADR/ADE病例中因不合理用藥引起ADE的比例與藥品整體用藥不合理用藥比例基本相近或略高。臨床上規(guī)范不合理用藥是降低ADR/ADE發(fā)生的主要因素之一。超說明書用藥使醫(yī)療機構(gòu)及醫(yī)務人員承擔了風險。2010年，廣東省藥學會印發(fā)了《藥品未注冊用法專家共識》，但不具有法律效力[17]。目前，我國對于醫(yī)療機構(gòu)內(nèi)超說明書用藥還是持有慎重使用的態(tài)度。

國家衛(wèi)生健康委員會發(fā)布了《健康兒童行動計劃（2018 - 2020年）》，對兒童衛(wèi)生健康事業(yè)發(fā)展提出了明確的目標、要求以及具體措施。倡導合理用藥，改善衛(wèi)生服務，保障兒童健康成長、建設健康中國，隨著國家食品藥品監(jiān)督管理局頒布的《兒科人群藥物臨床試驗技術(shù)指導原則》出臺，相信會有更多企業(yè)及臨床試驗機構(gòu)參與到兒科用藥的研究，降低兒科超說明書用藥發(fā)生率，重視用藥安全，保障兒童健康。