安勝男，任文靜，王慧冰，鞠 蕾，張婉璐，付桂英（解放軍307醫(yī)院藥劑科，北京 100071）

人血白蛋白來(lái)自健康人血漿經(jīng)低溫乙醇蛋白分離法提取并經(jīng)病毒滅活后制成，其作用是增加循環(huán)血容量并維持血漿滲透壓、抗炎抗氧化、參與體內(nèi)物質(zhì)結(jié)合和轉(zhuǎn)運(yùn)等生理功能[1-2]。目前，人血白蛋白主要用于低蛋白血癥的防治、失血?jiǎng)?chuàng)傷和燒傷引起的休克、腦水腫及損傷引起的顱壓升高、肝硬化及腎病引起的水腫或腹水、新生兒高膽紅素血癥、血液透析的輔助治療和成人呼吸窘迫綜合征[3]。我國(guó)上市的人血白蛋白生產(chǎn)企業(yè)居多，說(shuō)明書(shū)內(nèi)容差異較大，例如個(gè)別企業(yè)說(shuō)明書(shū)適應(yīng)證中提及可以預(yù)防和治療低蛋白血癥，而其它廠家則建議應(yīng)用人血白蛋白時(shí)要根據(jù)患者循環(huán)血容量而不是血漿白蛋白水平等?；谏鲜銮闆r，2018年1月CFDA藥品審評(píng)中心發(fā)布關(guān)于征求“人血白蛋白說(shuō)明書(shū)（修訂稿）”意見(jiàn)的通知，其目的是規(guī)范人血白蛋白在臨床上的合理使用。因此，本研究通過(guò)收集我院使用人血白蛋白的患者數(shù)據(jù)，探討人血白蛋白在真實(shí)世界的使用情況，旨為制定該藥的說(shuō)明書(shū)和規(guī)范其臨床合理使用提供參考。

1 資料與方法

收集2016年1月- 2018年1月在我院分別使用人血白蛋白（n = 4244）和沒(méi)有使用人血白蛋白而只使用氨基酸注射液（5%，250 mL）（n = 788）的患者病程記錄和檢驗(yàn)數(shù)據(jù)，共計(jì)5032例。所有數(shù)據(jù)均來(lái)自于我院的醫(yī)院信息管理系統(tǒng)（HIS）。數(shù)據(jù)處理方法均采用Excel 2003進(jìn)行分析、匯總，包括患者年齡、性別、診斷、人血白蛋白消耗量、科室分布、患者診斷、單次用量和使用人血白蛋白及氨基酸注射液前后患者的白蛋白值。

2 結(jié)果和分析

2.1 人血白蛋白的消耗量

2016年1月- 2018年1月我院人血白蛋白的使用量共計(jì)72 336支，使用人次達(dá)8040次，人均使用9支。男性患者與女性患者比例為1.19∶1，患者平均年齡69歲，平均住院次數(shù)4次。使用量排名前10位的臨床科室見(jiàn)表1。其中腫瘤科室包括消化道腫瘤、血液移植腫瘤和肺部腫瘤科，人血白蛋白使用量共計(jì)5636支，占全院總用量的31.17%，其次是重癥醫(yī)學(xué)科（12.92%）、中毒救治科（8.53%）、普外科（8.37%）和內(nèi)科監(jiān)護(hù)（7.03%）等科室。

表1 我院人血白蛋白使用量排名前10位的臨床科室分布Tab 1 Distribution of the top 10 clinical departments of human albumin in our hospital

2.2 使用人血白蛋白的患者人群

我院使用人血白蛋白患者的臨床診斷包括低蛋白血癥、胸腹水、呼吸衰竭、休克、肝硬化、腎病綜合征和新生兒高膽紅素血癥，患者共計(jì)4244例。其中低蛋白血癥患者構(gòu)成比較高，占總?cè)藬?shù)的46.28%；其次是伴有胸膜和腹腔腹水的腫瘤患者，占總?cè)藬?shù)的23.94%；呼吸衰竭和休克的患者占26.40%；而在2000版《美國(guó)醫(yī)院聯(lián)合會(huì)人血白蛋白使用指南》中明確使用人血白蛋白指征包括肝硬化、腎病綜合征、新生兒高膽紅素血癥，符合此類適應(yīng)證的患者共計(jì)220人，僅占總患者例數(shù)的5.18%。具體統(tǒng)計(jì)結(jié)果見(jiàn)表2。

同時(shí)，本研究針對(duì)應(yīng)用人血白蛋白治療低蛋白血癥的患者（n = 1964）進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)分析，1964例患者中首次使用此藥前血清白蛋白（serum albumin，ALB）數(shù)值在29 g·L-1以下（含29 g·L-1）的患者共計(jì)1252例（63.75%），其中876例患者使用人血白蛋白改善低蛋白血癥（升至36 g·L-1）平均用時(shí)9.02 d，368例患者至出院ALB均沒(méi)有恢復(fù)至36 g·L-1，8例患者用藥期間無(wú)ALB記錄；首次用藥前患者ALB值在29 ～ 35 g·L-1之間的患者共計(jì)548例（27.90%），其中288例患者平均用藥7.6 d ALB水平升至36 g·L-1，100例患者用藥至出院ALB均無(wú)升至正常水平，其余160例患者無(wú)ALB指標(biāo)記錄；ALB指標(biāo)在36 g·L-1以上的患者共計(jì)164人，占總數(shù)的8.35%。使用人血白蛋白的平均劑量為11.85 g。

表2 我院使用人血白蛋白的患者分布Tab 2 The distribution of patients with human albumin in our hospital

2.3 氨基酸注射液使用情況

本研究調(diào)取只使用氨基酸注射液（5%，250 mL）沒(méi)有使用人血白蛋白患者（n = 788）的病例，數(shù)據(jù)顯示，此類患者使用氨基酸注射液多為腸外營(yíng)養(yǎng)之一，與脂肪乳和葡萄糖并用。用藥前ALB在29 g·L-1以下的患者共計(jì)260人（33.00%），30 ～ 35 g·L-1以下患者364人（46.19%），其余172例患者ALB數(shù)據(jù)缺失；治療后患者ALB升至36 g·L-1以上平均所用時(shí)間13 d。使用氨基酸注射液后患者ALB升至36 g·L-1的平均時(shí)間長(zhǎng)于使用人血白蛋白者（n = 764，8.4 d）。與使用人血白蛋白患者比較，使用氨基酸注射液來(lái)改善低蛋白血癥的患者較少，說(shuō)明臨床患者存在低蛋白血癥時(shí)首選的是人血白蛋白。

3 討論

3.1 人血白蛋白的營(yíng)養(yǎng)學(xué)意義

本院使用人血白蛋白多為腫瘤患者，由于此類患者自身蛋白質(zhì)合成減少且消耗較多，存在營(yíng)養(yǎng)不良的情況，然而患者血清白蛋白指標(biāo)變化對(duì)人體內(nèi)蛋白貯存情況反應(yīng)較慢，因此它所反映的是患者疾病情況而不是評(píng)價(jià)營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)的可靠指標(biāo)。有報(bào)道顯示前白蛋白的血漿半衰期只有2.5 d，短于血清白蛋白的半衰期，它可以保持和蛋白質(zhì)-能量營(yíng)養(yǎng)不良（protein energy malnutrition，PEM）一致的變化，因此某種程度上可以作為評(píng)價(jià)營(yíng)養(yǎng)不良的指標(biāo)[4-5]。因此，通過(guò)患者ALB變化來(lái)給予人血白蛋白糾正低蛋白血癥，從營(yíng)養(yǎng)學(xué)角度看效果并不理想。白蛋白所含的氨基酸中缺乏人體必需氨基酸（例如色氨酸和異亮氨酸），同時(shí)人血白蛋白作為輸注的外源性白蛋白雖在較短時(shí)間內(nèi)提高了白蛋白值，但長(zhǎng)期輸注反而抑制機(jī)體自身合成白蛋白的能力，而且并不能從根本上改善患者的營(yíng)養(yǎng)狀況。2010年美國(guó)醫(yī)院聯(lián)合會(huì)（UHC）修訂了《人血白蛋白使用指導(dǎo)原則》（2005版），基于臨床試驗(yàn)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)顯示，由于肝硬化或腫瘤等原因?qū)е碌鞍缀铣刹蛔?、代謝過(guò)度等引起的低蛋白血癥，依靠補(bǔ)充人血白蛋白并不能使患者獲益。而目前國(guó)內(nèi)個(gè)別廠家的說(shuō)明書(shū)適應(yīng)證中還明確標(biāo)注治療和預(yù)防低蛋白血癥，因此對(duì)于修改該藥說(shuō)明書(shū)以保證其規(guī)范和統(tǒng)一勢(shì)在必行。氨基酸注射液可直接提供給機(jī)體必需和非必需氨基酸，在體內(nèi)持續(xù)較久，節(jié)省了人血白蛋白在體內(nèi)水解再利用的步驟，直接提供切實(shí)有效的營(yíng)養(yǎng)支持，尤其是對(duì)于肝功能不良的患者[6]。但本研究中缺乏使用氨基酸注射液患者總體營(yíng)養(yǎng)情況評(píng)估等數(shù)據(jù)，因此，兩者治療低蛋白血癥療效和風(fēng)險(xiǎn)等還需大樣本數(shù)據(jù)對(duì)照研究加以驗(yàn)證。

3.2 人血白蛋白在外科手術(shù)和感染休克等領(lǐng)域的應(yīng)用

體液治療是外科手術(shù)基本的一種療法，目的是維持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，維持充足的體循環(huán)和微循環(huán)保障組織器官灌注。2000年5月《美國(guó)醫(yī)院聯(lián)合會(huì)人血白蛋白、非蛋白膠體及晶體溶液使用指南》中明確指出對(duì)于休克、燒傷和維持灌注壓等需要擴(kuò)張血容量的患者一線藥物治療首選晶體溶液（如生理鹽水），如癥狀得不到改善同時(shí)不存在禁忌時(shí)給予非蛋白膠體，否則給予人血白蛋白。對(duì)于術(shù)后低蛋白血癥患者，與輸注人血白蛋白相比，腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持可使ALB值明顯上升，有效地改善患者營(yíng)養(yǎng)狀況[7-8]。本研究顯示臨床將人血白蛋白作為一線容量擴(kuò)充劑的現(xiàn)象較為普遍，術(shù)后通過(guò)輸注外源性人血白蛋白改善患者營(yíng)養(yǎng)狀況，部分患者輸注后可能會(huì)加快自身蛋白質(zhì)的分解。另外，在感染性休克或急性呼吸窘迫綜合征等病理情況下，血管內(nèi)皮功能損害導(dǎo)致通透性增加，輸注白蛋白后會(huì)滲透至組織間隙（肺間質(zhì)）中，引起組織水腫和灌注壓下降，使病情更加惡化；同時(shí)Cochrane協(xié)作組進(jìn)行的大規(guī)模臨床試驗(yàn)結(jié)果表明：人血白蛋白對(duì)于重癥休克患者并不能改善預(yù)后、促進(jìn)傷口愈合，甚至在燒傷和低蛋白血癥患者中使用可能增加患者病死率[9-10]。而目前人血白蛋白在重癥監(jiān)護(hù)室和內(nèi)科監(jiān)護(hù)病房應(yīng)用普遍，且用量較大，但是否會(huì)改善患者病死率，尚需更多大樣本的前瞻性研究來(lái)加以證實(shí)。

3.3 人血白蛋白的應(yīng)用風(fēng)險(xiǎn)

人血白蛋白輸注人體后，會(huì)導(dǎo)致患者尤其是高齡老年人的中心靜脈壓升高，影響心臟容量負(fù)荷[11]。本研究顯示，應(yīng)用人血白蛋白患者的平均年齡為69歲且基礎(chǔ)疾病較多，而臨床科室在應(yīng)用人血白蛋白過(guò)程中對(duì)于年齡偏大且心功能不全患者大多沒(méi)有監(jiān)測(cè)患者血壓和中心靜脈壓等各項(xiàng)指標(biāo)。同時(shí)人血白蛋白說(shuō)明書(shū)中指出在輸注該藥過(guò)程中，如輸注劑量過(guò)大或速度過(guò)快時(shí)，可能出現(xiàn)心血管負(fù)荷過(guò)重或血壓升高，如果出現(xiàn)中心靜脈壓升高和肺水腫時(shí)，應(yīng)立即停止輸液。因此，建議臨床在使用本品時(shí)應(yīng)嚴(yán)格依據(jù)患者的病情綜合評(píng)價(jià)，包括是否有外傷出血、疾病嚴(yán)重程度、體液、蛋白質(zhì)水平、連續(xù)性損傷情況等。

4 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，個(gè)別廠家說(shuō)明書(shū)中關(guān)于人血白蛋白可以防治低蛋白血癥的適應(yīng)證建議修改。人血白蛋白在臨床普遍應(yīng)用于腫瘤和外科手術(shù)后患者低蛋白血癥的治療，在某種程度上，使用此藥后可以根據(jù)患者不同的疾病程度使ALB指標(biāo)上升，但低蛋白血癥是由多種原因引起的臨床綜合征，血漿蛋白質(zhì)的主要成分是血清白蛋白，危重或感染患者在應(yīng)激狀態(tài)下，毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞遭到破壞，全身毛細(xì)血管通透性增加導(dǎo)致血管內(nèi)白蛋白滲透至組織間隙造成低蛋白血癥，究其本質(zhì)它反映的是機(jī)體炎性指標(biāo)，而此種情況輸注價(jià)格昂貴的白蛋白在短時(shí)間內(nèi)升高了白蛋白指標(biāo)，但機(jī)體營(yíng)養(yǎng)狀況卻得不到持久和根本改善。另外，在肝硬化腹水引流患者中推薦每抽取1 L腹水可補(bǔ)充6 ～ 8 g白蛋白，如未進(jìn)行穿刺引流患者應(yīng)避免使用[12]。

在臨床應(yīng)用方面，人血白蛋白最早應(yīng)用于創(chuàng)傷休克時(shí)搶救治療，現(xiàn)廣泛應(yīng)用于各種休克、出血、器官移植后擴(kuò)張血容量的治療。人血白蛋白作為人血漿的正常組成成分，由于患者個(gè)體差異，患者血容量上升速度因人而異，是否快速達(dá)到療效值得商榷，尤其是老年人和病情嚴(yán)重患者輸注白蛋白時(shí)可能會(huì)漏出血管腔；同時(shí)有研究證實(shí)羥乙基淀粉溶液與人血白蛋白在失血性休克治療的比較中發(fā)現(xiàn)：10%羥乙基淀粉溶液在改善血液動(dòng)力學(xué)和內(nèi)臟器官灌注方面顯著優(yōu)于人血白蛋白，且價(jià)格經(jīng)濟(jì)、風(fēng)險(xiǎn)較低[13]。人血白蛋白在應(yīng)用前必須確?；颊唧w內(nèi)有足夠水分，以防患者出現(xiàn)循環(huán)負(fù)荷過(guò)高和水腫情況。用藥過(guò)程中對(duì)于重度低蛋白血癥或者低蛋白血癥伴有胸、腹水或嚴(yán)重外周或肺水腫時(shí)，可短期使用人血白蛋白聯(lián)合利尿劑進(jìn)行治療。因此，人血白蛋白治療低蛋白血癥的有效性和安全性仍需要高質(zhì)量、大規(guī)模的數(shù)據(jù)進(jìn)一步證實(shí)。