彭文星，周 洋，石秀錦，徐曉宇，林 陽（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院藥事部，北京 100029）

神經(jīng)外科圍手術(shù)期患者常出現(xiàn)纖維蛋白原減少，已有的報(bào)道解釋纖維蛋白原減少多與大量失血，以及各種因素引起的纖溶功能亢進(jìn)有關(guān)[1-2]。丙戊酸鈉是神經(jīng)外科圍手術(shù)期預(yù)防癲癇的常用藥物，說明書中指出該藥物有纖維蛋白原降低的不良反應(yīng)，近期關(guān)于丙戊酸鈉引起的凝血功能紊亂的報(bào)道較多，包括纖維蛋白原降低、Ⅷ因子缺乏和血小板減少等[3-4]。有研究[5-6]報(bào)道丙戊酸鈉可致血漿纖維蛋白原降低。本研究探討神經(jīng)外科圍手術(shù)期患者纖維蛋白原減少是否與使用丙戊酸鈉有關(guān)，并尋找引起圍手術(shù)期患者纖維蛋白原減少的危險(xiǎn)因素，旨為神經(jīng)外科患者的術(shù)后用藥及用藥不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象

本研究選取2016年2月1日- 2月29日神經(jīng)外科所有進(jìn)行外科手術(shù)患者。入選標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥18歲；進(jìn)行神經(jīng)外科手術(shù)治療（包括開顱手術(shù)和經(jīng)蝶手術(shù)）；術(shù)后當(dāng)日或次日進(jìn)行凝血檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：手術(shù)記錄資料不完整；合并嚴(yán)重肝功能不全；合并血液病或出血性疾病。

1.2 研究設(shè)計(jì)

采用回顧性調(diào)查的方法，對收集的病例進(jìn)行分組，以實(shí)驗(yàn)室推薦范圍為標(biāo)準(zhǔn)，將術(shù)后1周內(nèi)纖維蛋白原降低（＜ 2 g·L-1）的患者定義為病例組，纖維蛋白原正常（≥2 g·L-1且＜ 4 g·L-1）的患者定義為對照組，針對患者的性別、年齡、術(shù)中出血量、術(shù)中甘露醇用量、術(shù)中補(bǔ)膠體液量、術(shù)中補(bǔ)晶體液量、術(shù)中總?cè)肓?、術(shù)中總出量、術(shù)中出入量之差、是否使用丙戊酸鈉（德巴金）、對應(yīng)的紅細(xì)胞比容（HCT）、活化部分凝血活酶時間（APTT），共12個因素進(jìn)行關(guān)聯(lián)性分析，研究設(shè)計(jì)詳見圖1。

圖1 研究設(shè)計(jì)路線圖Fig 1 Flow chart of the study design

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，對定量資料進(jìn)行正態(tài)性分布驗(yàn)證，符合正態(tài)分布的危險(xiǎn)因素使用方差分析研究，不符合正態(tài)分布的危險(xiǎn)因素使用秩和檢驗(yàn)；對定性資料進(jìn)行卡方檢驗(yàn)。對每個因素進(jìn)行單因素分析，之后對可疑因素進(jìn)行多因素分析，采用logistic回歸方法。

2 結(jié)果

2.1 纖維蛋白原降低現(xiàn)狀

符合入選標(biāo)準(zhǔn)的病例共計(jì)155例，其中纖維蛋白原降低的病例數(shù)為40例（25.8%），纖維蛋白原正常的病例數(shù)為108例（69.7%），其余7例為纖維蛋白原升高者（4.5%）。分為兩組，病例組為纖維蛋白原降低組（40例），對照組為纖維蛋白原不降低組（115例）。

2.2 一般情況比較

病例組和對照組男性分別為22例（55.0%）和65例（56.5%），兩組間無顯著性差異（P = 1.000）；兩組患者年齡分別為（38.1±16.4）歲和（43.89±16.9）歲，無顯著性差異（P = 0.062）；手術(shù)部位分布采用卡方檢驗(yàn)，兩組間也無顯著性差異。

2.3 纖維蛋白原降低的單因素分析

分析8個圍手術(shù)期相關(guān)危險(xiǎn)因素（包括：術(shù)中出血量、術(shù)中甘露醇的使用量、術(shù)中補(bǔ)膠體液量、術(shù)中補(bǔ)晶體液量、術(shù)中總?cè)肓俊⑿g(shù)中總出量、術(shù)中出入量之差、圍手術(shù)期使用丙戊酸鈉）和兩個實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)（凝血指標(biāo)APTT和血常規(guī)指標(biāo)HCT）。研究顯示病例組使用甘露醇的劑量遠(yuǎn)低于對照組（P = 0.001），具有顯著性差異。對實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)進(jìn)行分析顯示病例組HCT值顯著低于對照組（P = 0.007），而病例組APTT與對照組相比沒有顯著性差異，詳見表1（a為秩和檢驗(yàn)，數(shù)據(jù)顯示為中位數(shù)和四分位數(shù)；b為T檢驗(yàn)，數(shù)據(jù)顯示為均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差）。病例組使用丙戊酸鈉患者為16例（40.0%），對照組使用丙戊酸鈉患者為33例（28.7%），病例組稍高于對照組，但不具有顯著性差異（詳見表2）。

表1 纖維蛋白原減低的單因素分析Tab 1 Univariate analysis of fibrinogen reduction

表2 纖維蛋白原減低與丙戊酸鈉使用相關(guān)性分析Tab 2 Correlation analysis of fibr inogen reduction and sodium valproate

2.4 多因素回歸分析

將單因素分析中具有顯著性意義的兩個變量：術(shù)中使用甘露醇量和HCT，再進(jìn)行l(wèi)ogistic多因素回歸分析。結(jié)果顯示術(shù)中使用甘露醇是發(fā)生纖維蛋白原降低的保護(hù)性因素（P = 0.002），HCT值與纖維蛋白原降低呈負(fù)相關(guān)（P = 0.013），詳見表3。

3 討論

3.1 纖維蛋白原的意義

纖維蛋白原分子是由Aα、Bβ和γ鏈通過29對二硫鍵連接成的六聚體，分子量為340 kDa。纖維蛋白原是由肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞合成、分泌的一種糖基化急性反應(yīng)時相蛋白，半衰期為3 ～ 4 d。纖維蛋白原有兩個基本功能：1）作為血小板膜糖蛋白Ⅱa/Ⅲa受體，參與血小板的活化聚集；2）在凝血酶作用下，可以從纖維蛋白合成不可溶的纖維蛋白凝塊，成為血栓和傷口處纖維蛋白基質(zhì)的主要成分，從而起到凝血功能[7]。

表3 Logistic多因素回歸分析Tab 3 Logistic multivariate regression analysis

一般情況下，臨床上出現(xiàn)纖維蛋白原降低較少見，嚴(yán)重的肝實(shí)質(zhì)損害，或其他各種因素引起的肝壞死、慢性肝病晚期、肝硬化等都可能出現(xiàn)纖維蛋白原的降低，故本研究對象排除了有嚴(yán)重肝病的患者。

有些研究中心把纖維蛋白原檢測作為出血篩選實(shí)驗(yàn)的一部分，另外再測定凝血酶原時間（PT）和APTT。纖維蛋白原檢測的臨床意義包括：可以評估患者的出血情況，溶栓治療的監(jiān)測，異常凝血試驗(yàn)結(jié)果的調(diào)查[8]。

3.2 纖維蛋白原降低與丙戊酸鈉關(guān)聯(lián)性分析

神經(jīng)外科圍術(shù)期常使用抗癲癇藥預(yù)防癲癇，且臨床發(fā)現(xiàn)術(shù)后發(fā)生纖維蛋白原降低的比例較高（25.8%），梁紅梅等[9]和張麗敏等[10]均曾報(bào)道過神經(jīng)外科術(shù)后患者纖維蛋白原水平有明顯的降低，與本研究結(jié)果相符。而常用藥物丙戊酸鈉有明確發(fā)生凝血異常的不良反應(yīng)，本研究探討圍術(shù)期纖維蛋白原降低是否與使用丙戊酸鈉有關(guān)，結(jié)果顯示纖維蛋白原降低組的丙戊酸鈉使用率高于對照組，但兩組沒有顯示出顯著性的差異，因此丙戊酸鈉的使用并不是造成患者術(shù)后纖維蛋白原降低的主要原因。同時研究也納入了其他抗癲癇藥，如苯巴比妥，也沒有得出與纖維蛋白降低的關(guān)聯(lián)性，但由于該藥較少有造成凝血異常的不良反應(yīng)報(bào)告，故不作為本研究的主要研究對象。此外，本研究也存在一些局限性：研究病例數(shù)較少；部分患者圍手術(shù)期使用藥物時間較短；術(shù)后未能及時復(fù)查凝血象；尚未發(fā)現(xiàn)纖維蛋白原降低然而患者已出院等。但是，由于丙戊酸鈉仍有致纖維蛋白原降低的不良反應(yīng)，因此建議對于神經(jīng)外科術(shù)后需長期應(yīng)用丙戊酸鈉預(yù)防癲癇的患者應(yīng)密切監(jiān)測凝血指標(biāo)，防止嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)的發(fā)生。

3.3 纖維蛋白原降低與出血量關(guān)聯(lián)性分析

理論上術(shù)后出血量多的患者纖維蛋白原應(yīng)隨之降低，出血量較多者纖維蛋白原的水平應(yīng)相對于正常者較低[11-13]。但本研究結(jié)果顯示，纖維蛋白原降低組患者平均出血量高于對照組，但差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因此圍術(shù)期患者出血量并不是纖維蛋白原降低的主要原因，也有可能由于本研究的病例數(shù)較少，沒有得到具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的結(jié)論。

3.4 纖維蛋白原降低與甘露醇關(guān)聯(lián)性分析

在顱腦手術(shù)時常使用甘露醇降低顱內(nèi)壓力，甘露醇是一種滲透性利尿劑，通過滲透作用，降低腦損傷患者的顱壓，增加腦內(nèi)血流量和腦組織供氧量，進(jìn)而改善腦缺血后的能量代謝，可用于高顱壓者、中風(fēng)和顱腦手術(shù)等患者[10]。本研究中纖維蛋白原正常組甘露醇的使用量顯著高于病例組，因此圍術(shù)期使用甘露醇是術(shù)后纖維蛋白原的保護(hù)因素。原因可能是使用甘露醇的時候降低了血容量，造成血液濃縮，故纖維蛋白原濃度維持正常范圍內(nèi)。同時，研究顯示兩組的紅細(xì)胞比容具有顯著性差異，纖維蛋白原降低組紅細(xì)胞較低，說明了該組的入液量較多，造成了血液稀釋，因此其纖維蛋白原的降低是由于血液過度稀釋造成的。

臨床上對于圍手術(shù)期的患者常會補(bǔ)充大量液體，但補(bǔ)液量可能已超過患者的實(shí)際需求，同時患者術(shù)中出血并不能顯著降低纖維蛋白原的水平，而大量地補(bǔ)液造成的血液稀釋引起了纖維蛋白原的降低，若纖維蛋白原水平降低過大，可能會引起繼發(fā)的凝血功能障礙。

綜上所述，本研究調(diào)查了神經(jīng)外科術(shù)后常見的纖維蛋白原降低的現(xiàn)象，與使用抗癲癇藥丙戊酸鈉無顯著相關(guān)性，而與甘露醇的使用和HCT的指標(biāo)關(guān)聯(lián)度較大，因此圍術(shù)期纖維蛋白原降低與術(shù)中過度補(bǔ)液關(guān)聯(lián)性較大，建議臨床對于纖維蛋白原降低的患者可以考慮患者的補(bǔ)液量的因素，而不必過早給予人纖維蛋白原或血漿等對癥治療。由于丙戊酸鈉本身有使纖維蛋白原降低的作用，因此建議對于神經(jīng)外科術(shù)后需長期應(yīng)用丙戊酸鈉預(yù)防癲癇的患者密切監(jiān)測凝血指標(biāo)，以警惕丙戊酸鈉的使用導(dǎo)致患者凝血功能不良反應(yīng)的發(fā)生。然而，本研究的病例數(shù)較少，監(jiān)測時間較短，仍需要有大規(guī)模隨機(jī)對照研究進(jìn)一步驗(yàn)證纖維蛋白原降低的危險(xiǎn)因素。