生乙辰 王永剛 張如意 孫健 (吉林大學(xué)第一醫(yī)院心內(nèi)科，吉林 長春 130021)

〔關(guān)鍵詞〕 鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白-2抑制劑；心力衰竭；心血管獲益

2型糖尿病是心血管疾病的危險因素之一，且兩種疾病常常共存，因此，2型糖尿病降糖藥物的心血管安全性越來越受到重視。不同種類降糖藥物的心血管安全性不同〔1～4〕，隨著新型降糖藥不斷開發(fā)，研究新型降糖藥的心血管安全性是近年的熱點。鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白(SGLT)-2抑制劑是一種新型降糖藥物，已有研究表明它能顯著降低有高心血管疾病風(fēng)險的2型糖尿病患者的心力衰竭住院率〔5〕，最新指南將其優(yōu)先推薦于二甲雙胍和生活方式干預(yù)起始治療后糖化血紅蛋白仍不達標(biāo)的2型糖尿病伴確診的動脈粥樣硬化性心血管疾病患者〔6〕，它在2型糖尿病與心力衰竭共病治療領(lǐng)域前景廣闊。本文就SGLT-2抑制劑對心力衰竭的影響進行綜述。

1 SGLT-2抑制劑

SGLT主要分為SGLT-1亞型和SGLT-2亞型，SGLT-1主要分布于小腸黏膜，SGLT-2主要分布于腎近曲小管。起初人們從蘋果樹的根皮中分離出SGLT抑制劑，但因其非選擇性、難以吸收、易水解等缺點無法廣泛應(yīng)用，因此，人工合成了選擇性的SGLT-2抑制劑〔7〕，它有別于傳統(tǒng)降糖藥機制，通過競爭結(jié)合腎臟SGLT-2，減少腎小管對葡萄糖的重吸收，增加尿糖排泄，然后降低血糖。SGLT-2抑制劑也是目前臨床上唯一能調(diào)節(jié)腎臟近端小管功能的利尿劑。目前美國食品藥品管理局(FDA)和歐洲藥品管理局(EMA)批準上市的有達格列凈(dapagliflozin)、恩格列凈(empagliflozin)、坎格列凈(canagliflozin)。

2 SGLT-2抑制劑抑制心力衰竭可能的病理生理機制

2.1抑制心肌鈉氫交換 鈉氫交換蛋白(NHE)的亞型超過9種，負責(zé)細胞膜上鈉離子與氫離子的交換，維持電解質(zhì)分布。NHE1主要分布于心臟，調(diào)節(jié)心肌細胞的pH值和體積；NHE3主要分布于腎和胃腸上皮細胞，介導(dǎo)鈉的重吸收，NHE1、NHE3的活性受到神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)刺激，在心力衰竭患者中活性增加。SGLT-2抑制劑抑制心肌NHE1的表達，降低心肌細胞胞質(zhì)鈉、鈣水平，增加線粒體鈣水平，有學(xué)者猜想SGLT-2抑制劑也可作用于NHE1的某些結(jié)合位點；SGLT-2抑制劑也能抑制NHE3的表達，減少鈉的重吸收，恢復(fù)鈉的穩(wěn)態(tài)，從而減少或改善心力衰竭〔8～11〕。

2.2減少心肌壞死和纖維化 心肌壞死和纖維化降低心室順應(yīng)性，加速心力衰竭發(fā)展。Lee等〔12〕人在大鼠心肌梗死后模型的研究中，發(fā)現(xiàn)達格列凈通過增加M2巨噬細胞的活化、抑制心肌成纖維細胞分化來抑制膠原合成，起到抗心肌纖維化作用，這一研究也證實了達格列凈能減弱信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子(STAT)3的磷酸化，并通過這種機制抑制心肌成纖維細胞浸潤，減少心肌纖維化。Lin等〔13〕在2型糖尿病肥胖小鼠動物模型的研究中發(fā)現(xiàn)，經(jīng)恩格列凈治療10 w后，小鼠心肌間質(zhì)巨噬細胞浸潤減少，心肌纖維化明顯改善。目前需要更多實驗明確SGLT-2抑制劑能否對心臟成纖維細胞表型和功能有直接的有利影響。

2.3改善心肌能量代謝 正常心肌能量代謝的底物主要包括脂肪酸和糖類及乳酸、氨基酸和酮體，酮體是心肌能量代謝中效率最高的燃料。2型糖尿病或心力衰竭時，心臟代謝功能受損，過度依賴脂肪酸作為底物產(chǎn)生三磷酸腺苷(ATP)，這可導(dǎo)致游離脂肪中間體的積累，促進脂毒性，損害肌漿網(wǎng)鈣攝取，導(dǎo)致或加重舒張功能障礙，并增加心律失常的潛在風(fēng)險〔14〕。心力衰竭時支鏈氨基酸降解能力受損，SGLT-2抑制劑能促進支鏈氨基酸降解，改善心肌能量代謝〔15〕。有研究表明〔16～18〕，SGLT-2抑制劑可略微增加酮體β-羥丁酸(βOHB)的消耗，減少糖的消耗和乳酸的產(chǎn)生。βOHB是一種“超級燃料”，它能優(yōu)先于游離脂肪酸和糖類被心臟氧化〔19〕，增加單位碳的燃燒熱，降低耗氧量，Sato等〔20〕的研究表明，將βOHB加入到大鼠心臟的灌注介質(zhì)中時，每單位碳的燃燒熱增加31%，耗氧量降低27%。SGLT-2治療期間酮體的增加，增加心肌能量，增強心肌收縮能力，減少氧化應(yīng)激，提高心肌工作效率，抑制心力衰竭。

2.4降低心室前后負荷 2型糖尿病患者的高交感神經(jīng)活性能降低血管順應(yīng)性、激活血管-緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)系統(tǒng)、促進水鈉潴留、導(dǎo)致內(nèi)皮功能紊亂〔21〕，增加了心力衰竭的風(fēng)險或嚴重程度。SGLT-2抑制劑通過增加尿糖和尿鈉排泄，發(fā)揮滲透性利尿作用，提高利尿效率，降低前負荷,而對神經(jīng)體液調(diào)節(jié)影響很小。Hallow等〔22〕在一項達格列凈與袢利尿劑布美他尼的比較研究中，通過建立數(shù)學(xué)模型，揭示了達格列凈減少組織液的量是血容量的兩倍(幾乎沒有血容量的減少)，而布美他尼減少組織液的量僅為血容量的78%，這表明SGLT-2抑制劑與傳統(tǒng)利尿劑相比，在改善心力衰竭充血癥狀同時，對動脈灌注影響小，今后可能成為一種較理想的利尿劑。另一方面，SGLT-2抑制劑通過降低血壓和動脈僵硬度、改善內(nèi)皮功能，降低后負荷。恩格列凈在不增加心率的條件下，使收縮壓降低5.0 mmHg，舒張壓均降低1.2 mmHg，且能降低動態(tài)動脈硬化指數(shù)〔23〕，有研究指出達格列凈較恩格列凈、坎格列凈有更明顯的降低收縮壓作用〔24〕。Meta分析結(jié)果表明，SGLT-2抑制劑能顯著增加肱動脈血流介導(dǎo)血管擴張值(FMD),可證明其對內(nèi)皮功能的改善，但對脈搏傳導(dǎo)速度(PWV)的影響需更多數(shù)據(jù)支持〔25〕。SGLT-2還能促進尿酸排泄并降低血漿尿酸水平〔26〕，降低C-反應(yīng)蛋白〔27〕、白細胞介素-6〔28〕等炎癥反應(yīng)因子水平，減少氧化應(yīng)激，改善內(nèi)皮功能。

2.5其他 一些研究表明，SGLT-2抑制劑能改變許多重要指標(biāo)，起到心血管保護作用，如延緩N末端B型利鈉肽原(NT-proBNP)和肌鈣蛋白升高，降低體重、血清瘦素含量、尿蛋白含量、心外膜脂肪組織體積〔29～32〕，增加促紅細胞生成素濃度、血紅蛋白含量、血細胞比容，改善組織供氧〔33,34〕。這些指標(biāo)的改變對代謝產(chǎn)生整體影響，帶來了直接與間接心血管獲益。SGLT-2抑制劑對這些指標(biāo)的改善，是否也存在于非2型糖尿病患者中，需要進一步研究。

3 SGLT-2抑制劑與心力衰竭的臨床研究進展

目前SGLT-2抑制劑的臨床研究證明了對心力衰竭的有益影響。一項研究納入了7 020例2型糖尿病合并心血管病高危因素的患者。經(jīng)過3.1年的治療與隨訪，與安慰劑組相比，恩格列凈組主要復(fù)合終點(心血管死亡、非致命心肌梗死、非致命性腦卒中)的風(fēng)險降低了14%，隨后的分析進一步調(diào)查了該研究的心力衰竭結(jié)局，在10%的基線心力衰竭患者和非基線心力衰竭患者中，恩格列凈均能顯著降低兩組心力衰竭住院率和心血管死亡率的復(fù)合終點，因此，在2型糖尿病和高心血管風(fēng)險患者中，不管有無心力衰竭基礎(chǔ)疾病，恩格列凈均能使其持續(xù)受益〔35,36〕。有試驗納入超過1萬例高心血管疾病風(fēng)險的糖尿病患者，他們被隨機分為坎格列凈組或安慰劑組，平均隨訪時間188.2 w，研究發(fā)現(xiàn)坎格列凈組降低主要復(fù)合終點的風(fēng)險(心血管死亡、非致命性腦卒中和非致命性心肌梗死)，進一步分析顯示，坎格列凈可使心力衰竭住院率降低33%〔37〕。2018年針對達格列凈發(fā)布的試驗納入17 160例高心血管疾病風(fēng)險或已患有心血管疾病的2型糖尿病患者，進行6年治療與隨訪，研究發(fā)現(xiàn)，達格列凈使心力衰竭住院率降低〔38〕。在包含上述三個研究的薈萃分析中，SGLT-2抑制劑顯示可將主要復(fù)合終點的風(fēng)險降低11%，但只有在基線心血管疾病患者中明顯獲益，然而，無論是否患有心血管疾病，這些藥物都能降低約30%的心力衰竭住院風(fēng)險〔39,40〕。目前針對恩格列凈及達格列凈心力衰竭患者的大型臨床研究仍在進行中，期待研究結(jié)果。

綜上，SGLT-2抑制劑是極具潛力的降糖藥物，對心血管系統(tǒng)具有良好的安全性和保護作用，然而仍需要進一步的基礎(chǔ)與臨床試驗證明SGLT-2抑制劑防治心力衰竭的可行性及不同種類SGLT-2抑制劑的“類效應(yīng)”。例如，雖然初步試驗表明，恩格列凈與左室質(zhì)量減少和舒張功能改善有關(guān)，但SGLT-2對心臟結(jié)構(gòu)影響尚不明確，仍需進一步證實不同種類SGLT-2抑制劑對心室重構(gòu)的逆轉(zhuǎn)〔17〕；目前仍缺少大規(guī)模研究SGLT-2抑制劑對心力衰竭血清生物標(biāo)志物的作用；SGLT-2抑制劑對射血分數(shù)保留的心力衰竭預(yù)后的臨床試驗正在進行中。未來，SGLT-2抑制劑可能用于防治2型糖尿病或非2型糖尿病患者的心力衰竭。