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        乙酰肝素酶靶向治療心肌梗死的前景

        2019-01-10 09:16:43曹洪帥馬俊彪韓軒茂
        中國老年學(xué)雜志 2019年4期
        關(guān)鍵詞:肝素心肌誘導(dǎo)

        曹洪帥 馬俊彪 韓軒茂

        (內(nèi)蒙古科技大學(xué)包頭醫(yī)學(xué)院,內(nèi)蒙 包頭 014040)

        乙酰肝素酶(HPSE)是一種內(nèi)切性β-D-葡萄糖醛酸糖苷酶,是哺乳動物細(xì)胞中唯一可以切割細(xì)胞表面的硫酸乙酰肝素側(cè)鏈的酶,參加細(xì)胞外重塑。HPSE涉及多種生理過程如胚胎植入,組織修復(fù)和炎癥過程;病理致病過程主要包括腫瘤的進(jìn)展和腎臟疾病。HPSE在多種惡性腫瘤病理發(fā)展過程中呈現(xiàn)高表達(dá)、高活性狀態(tài),有可能成為一個抗腫瘤治療的新靶點(diǎn)〔1〕。本文探討HPSE在心肌缺血再灌注(I/R)損傷發(fā)病中的作用,及可能的分子機(jī)制,為今后心肌梗死的監(jiān)測、治療及預(yù)后評估開辟新方向,具有重要的基礎(chǔ)及臨床意義。

        1 HPSE的認(rèn)識

        硫酸乙酰肝素(HS)蛋白聚糖(HSPGs)在血管生物學(xué)中的廣泛發(fā)生,1999年Vlodavsky等〔2〕通過提純HPSE分離得到HPSE基因,該基因通過肝素結(jié)合型堿性成纖維細(xì)胞生長因子的活化,誘導(dǎo)血管生成。HSPGs通過聯(lián)合結(jié)構(gòu)、生化及其調(diào)控等不同機(jī)制發(fā)揮多重功能作用,通過與其他大分子如層黏蛋白、纖維蛋白和膠原Ⅰ、Ⅳ相互作用,有助于細(xì)胞外基質(zhì)和基底膜的結(jié)構(gòu)完整性、自我排列及不可溶性,可密切調(diào)控細(xì)胞-細(xì)胞外基質(zhì)間的相互作用,參加細(xì)胞外重塑。HPSE mRNA編碼65 kD前體酶,經(jīng)翻譯后切割成非共價締合以形成活性HPSE的8 kD和50 kD亞基。HPSE結(jié)構(gòu)中含有酶的活性位點(diǎn)和底物結(jié)合結(jié)構(gòu)域,及HPSE分泌和信號傳導(dǎo)功能至關(guān)重要的C-末端結(jié)構(gòu)域。HS的生物合成在高爾基體系中進(jìn)行,HS鏈的合成和修飾需要一系列酶的活性,但哺乳動物HS的降解主要由一種酶——HPSE進(jìn)行,其將HS側(cè)鏈切割成10~20糖單位的片段。隨后的研究表明,HPSE參與各種病癥如癌癥,慢性炎癥,動脈粥樣硬化和腎功能障礙等的發(fā)病與進(jìn)展〔3〕。這些研究最有價值的成果就是,HPSE從一種不太了解功能的模糊酶發(fā)展成為一些腫瘤疾病的藥物靶點(diǎn),為腫瘤疾病的治療及預(yù)后評估開辟新方向,拓寬了HPSE抑制劑在其他領(lǐng)域的臨床應(yīng)用范圍,具有重要的基礎(chǔ)及臨床意義。

        2 HPSE對疾病的影響

        鑒于HS的功能多樣性,HPSE的降解深刻影響著重要的病理生理過程,包括腫瘤發(fā)展,新生血管形成和炎癥,糖尿病及腎臟疾病的進(jìn)展。肝素酶介導(dǎo)的降解和隨后的腎小球細(xì)胞中HS的重塑是腎小球疾病發(fā)展的關(guān)鍵機(jī)制。血管是一種高度活躍的結(jié)構(gòu),其形態(tài)可以在系統(tǒng)和局部變化下做出快速調(diào)節(jié)適應(yīng)并維持血管功能。在一些病灶中如再狹窄、血栓形成、動脈粥樣硬化,這種正常有益的適應(yīng)可能對整體功能有害。HPSE依賴對動脈結(jié)構(gòu)力學(xué)和修復(fù)的酶學(xué)的獨(dú)立作用密切調(diào)節(jié)血管內(nèi)支架術(shù)后的動脈順應(yīng)性和新生內(nèi)膜增生。此外,HPSE促進(jìn)血管損傷后的血栓形成,并有助于人類頸動脈粥樣硬化中的促凝血狀態(tài)。重要的是,HPSE與動脈粥樣硬化斑塊的發(fā)展和進(jìn)展密切相關(guān),包括對不穩(wěn)定斑塊轉(zhuǎn)變穩(wěn)定。因此,急性心肌梗死患者血漿中HPSE水平明顯升高,有可能作為急性心臟病診斷標(biāo)記和潛在的藥物治療靶點(diǎn)〔4〕。HPSE誘導(dǎo)細(xì)胞因子產(chǎn)生機(jī)制尚未完全明了,但包括toll樣受體(TLRs),TLRs是I型轉(zhuǎn)膜蛋白的一個家族,結(jié)合一系列細(xì)菌產(chǎn)物,通過核因子(NF)-κB激活促炎性介質(zhì)〔5〕。HPSE誘導(dǎo)細(xì)胞因子似乎涉及TLR-2、TLR-4、和NF-κB。HPSE經(jīng)TLR激活巨噬細(xì)胞,產(chǎn)生炎癥因子,促進(jìn)炎癥反應(yīng):許多研究顯示,炎癥在冠狀動脈疾病中起關(guān)鍵作用。活化的免疫細(xì)胞在斑塊破裂處密集存在,產(chǎn)生大量的炎癥分子和蛋白水解酶,促使穩(wěn)定斑塊向易損、不穩(wěn)定轉(zhuǎn)化〔6〕。HPSE,NF-κB和熱休克蛋白(Hsp)70基因表達(dá)參與三硝基苯磺酸(TNBS) 誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng),代表腸道抗炎藥物的藥理學(xué)靶點(diǎn)〔7〕。

        HPSE表達(dá)在正常上皮細(xì)胞中是罕見的,但通常在腫瘤中誘導(dǎo),在各種類型的癌癥(包括宮頸癌)中升高,與預(yù)后不良相關(guān)。異種移植小鼠模型用于研究體內(nèi)HPSE輻射調(diào)節(jié)劑的作用,輻射后的集落形成測定以比較對照HPSE敲低和HPSE過表達(dá)HeLa細(xì)胞之間的輻射響應(yīng)。檢測缺氧誘導(dǎo)因子(HIF)1,堿性纖維母細(xì)胞生長因子(bFGF)和血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的mRNA和蛋白水平作為HIF1通路活性的指標(biāo)。研究結(jié)果表明,HPSE是體內(nèi)和體外輻射反應(yīng)的重要調(diào)節(jié)劑〔8〕。

        在糖尿病,心臟對產(chǎn)生能量的脂肪酸(FA)具有單一依賴性,通過分解循環(huán)甘油三酸酯的冠狀動脈脂蛋白脂肪酶(LPL)來實現(xiàn)。冠狀動脈LPL源于心肌細(xì)胞,并轉(zhuǎn)移到血管腔,該酶需要從肌細(xì)胞表面HSPGs中釋放出來,這是慢性高血糖后需要持續(xù)的活性。有研究表明,在肝素酶過表達(dá)(HPA-tg)的轉(zhuǎn)基因小鼠中發(fā)現(xiàn)HPSE可以改善葡萄糖體內(nèi)平衡。除了胰島組成和結(jié)構(gòu)的變化之外,HPSE過量表達(dá)與增加的葡萄糖刺激的胰島素分泌和高胰高血糖素血癥有關(guān)。引人注目的是,與野生型相比,在給予單次高劑量鏈脲佐菌素(STZ)的動物使胰島B細(xì)胞損傷,從而導(dǎo)致相關(guān)的高血糖嚴(yán)重和快速發(fā)展的模型中,HPA-tg小鼠顯著降低血糖,揭示使用HPSE在糖尿病管理中的可行性機(jī)會〔9〕。

        3 HPSE的調(diào)控表達(dá)

        3.1調(diào)控相關(guān)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路

        3.1.1絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路 MAPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路可以參與調(diào)控多種細(xì)胞生物學(xué)效應(yīng),尤其是在細(xì)胞增殖、分化及凋亡過程中,是多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的共同作用部位。MAPK被激活后轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核內(nèi),使一些轉(zhuǎn)錄因子發(fā)生磷酸化,改變細(xì)胞內(nèi)基因表達(dá)的狀態(tài)。另外,它也可以使一些其他的酶發(fā)生磷酸化,活性發(fā)生改變。在哺乳動物細(xì)胞內(nèi)存在的重要MAPK亞家族主要包括細(xì)胞外調(diào)節(jié)激酶(ERK),c-Jun N-末端激酶/應(yīng)激激活的蛋白激酶(JNK/SAPK)和p38MAPK。

        近年來有研究發(fā)現(xiàn),HPSE可以通過影響MAPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑,促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的惡化與侵襲過程。Nadir〔10〕發(fā)現(xiàn)在腫瘤細(xì)胞內(nèi)存在HPSE過表達(dá)現(xiàn)象,由于HPSE過表達(dá)導(dǎo)致MAPK被激活,激活MAPK后轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核內(nèi),使發(fā)生磷酸化,改變細(xì)胞內(nèi)基因表達(dá)的狀態(tài)。另外,它也可以使一些其他的酶發(fā)生磷酸化、活性發(fā)生改變,促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和侵襲因子的增強(qiáng)。說明可以通過抑制HPSE的表達(dá)從而阻斷MAPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑,為抑制腫瘤細(xì)胞的惡化與侵襲提供新的方向。

        3.1.2磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)/蛋白激酶B(Akt)途徑 PI3K不僅有抗凋亡作用而且是一種重要的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子。HPSE過表達(dá)后,PI3K通過其p85亞單位與活化的受體結(jié)合,使其p110亞單位被受體磷酸化而活化。PI3K可催化三磷酸肌醇(PIP3)的產(chǎn)生。PIP3產(chǎn)生后,通過結(jié)合蛋白激酶(PK)B的PH結(jié)構(gòu)域,將其錨定于質(zhì)膜而活化。PKB是原癌基因c-Akt的產(chǎn)物,故又稱為Akt。PKB可磷酸化多種蛋白,最終結(jié)果就是組織細(xì)胞凋亡,引起血管生成,促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞的增殖。破壞HPSE C-末端結(jié)構(gòu)域或抑制HPSE的表達(dá)均可以降低Akt的磷酸化水平,起到抑制腫瘤病情進(jìn)展的作用。

        3.2HPSE的調(diào)控 腫瘤缺氧時,可以激活HPSE,HPSE高表達(dá)過程或參與了對其活性的調(diào)控。HPSE的生理活性與環(huán)境pH密切相關(guān),最佳表達(dá)活性pH為5.5~5.8,這時HPSE發(fā)揮其酶活性,結(jié)合HS。當(dāng)pH>7.0時,HPSE的酶活性被其黏附活性所取代,無法發(fā)揮酶切作用。當(dāng)pH下降,如炎癥時,HPSE則可發(fā)揮其酶活性,裂解它所連接的HSPG,釋放白細(xì)胞,并促發(fā)炎癥反應(yīng)〔11〕。

        HPSE啟動子區(qū)域富含GC結(jié)構(gòu),可以結(jié)合相關(guān)的調(diào)控因子調(diào)節(jié)HPSE的表達(dá)。另外HPSE還存在甲基化位點(diǎn),啟動子的甲基化可以抑制HPSE的表達(dá),而DNA的去甲基化可以上調(diào)HPSE的表達(dá)水平。簡言之,HPSE的表達(dá)調(diào)控在轉(zhuǎn)錄水平主要通過結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子和甲基化來實現(xiàn)的。

        凡可以與HPSE啟動子區(qū)所含的核心基序GGGCGG結(jié)合的轉(zhuǎn)錄因子,都可以調(diào)控HPSE的表達(dá),其中早期生長反應(yīng)基因(EGR1),轉(zhuǎn)錄因子Sp1,NF-κB,E-twenty six轉(zhuǎn)錄因子(ETs)家族因子 (ETs1 和 ETs2) 等對HPSE的表達(dá)起正向調(diào)節(jié)作用,此外還包括由雌二醇和葡萄糖通路所誘導(dǎo)的部分轉(zhuǎn)錄因子;而抑癌基因 p53 和 DNA 甲基化可抑制HPSE的轉(zhuǎn)錄,是HPSE表達(dá)的負(fù)向調(diào)控因子。

        近年來在Hao等〔12〕研究中,首次報道肝細(xì)胞生長因子(HGF)調(diào)節(jié)HPSE表達(dá)以促進(jìn)胃癌轉(zhuǎn)移。研究發(fā)現(xiàn)HGF和HPSE在58例胃癌患者中顯著表達(dá)。 而且HGF和HPSE的高表達(dá)與TNM期,侵襲深度和預(yù)后差呈正相關(guān)。在MKN74細(xì)胞中,外源性HGF在mRNA和蛋白質(zhì)水平上顯著增加HPSE表達(dá)。

        MicroRNAs(miRNAs) 是一類保守的非編碼單鏈 RNA,約8~25 個核苷酸,通過與靶基因 mRNA 互補(bǔ)位點(diǎn)的結(jié)合在轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)控靶基因的表達(dá)。miRNA-558在HPSE啟動子中識別出其互補(bǔ)位點(diǎn),以降低SMAD家族成員SMAD 4在Argonaute 1-依賴性方式的結(jié)合。有實驗表明〔13〕,miR-558通過減弱SMAD4介導(dǎo)的HPSE表達(dá)抑制來促進(jìn)胃癌細(xì)胞系的體外和體內(nèi)腫瘤發(fā)生和侵襲性。在臨床胃癌標(biāo)本中,miR-558的上調(diào)和SMAD4的下調(diào)與HPSE表達(dá)呈正相關(guān)。

        4 HPSE在I/R模型中的影響

        盡管HPSE聚糖在血管生物學(xué)中的廣泛發(fā)生和影響,但HPSE在血管壁疾病中的意義被低估。有研究顯示,血液和動脈組織HPSE過度表達(dá),在急性冠脈綜合征(ACS)發(fā)病中起雙重作用,協(xié)同促進(jìn)動脈粥樣硬化和血管內(nèi)血栓形成〔3〕。幾項研究表明,HPSE的過度表達(dá)及其對HSPGs的破壞可能是許多與糖尿病相關(guān)并發(fā)癥的原因,特別是導(dǎo)致慢性腎臟疾病,動脈粥樣硬化和ACS〔14〕。

        心肌I/R損傷是指缺血心肌在恢復(fù)灌注以后,病情反而加重,引起的心肌超微結(jié)構(gòu)的不可逆性改變,造成心肌功能、代謝及電生理方面的進(jìn)一步損傷。心肌I/R損傷常見的機(jī)制有Ca2+超載、氧化應(yīng)激、凋亡與自噬等,一些微小RNA及TLRs等也參與其中,這些機(jī)制相互聯(lián)系,相互作用。心肌纖維化,又稱為心肌鈣化,是由中、重度的冠狀動脈粥樣硬化性狹窄引起心肌纖維持續(xù)性和(或)反復(fù)加重的心肌缺血缺氧所產(chǎn)生的結(jié)果,導(dǎo)致逐漸發(fā)展為心力衰竭。

        有資料顯示〔15〕,I/R是急性腎衰竭和延遲移植功能的重要原因,可通過激活腎小管細(xì)胞的上皮至間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)而誘導(dǎo)慢性腎損傷,HPSE在其中可能具有重要的作用。在WT和HPA-tg小鼠中誘導(dǎo)急性缺血。將WT和HPA-tg小鼠用戊巴比妥鈉(50 mg/kg,皮下注射)麻醉,并置于受控加熱(溫度調(diào)節(jié))臺上,保持體溫在37℃。暴露右側(cè)和左側(cè)腎動脈并夾持30 min,在此期間腎臟保持溫暖和潮濕。然后取出夾子,觀察腎臟血流返回,并縫合腹壁切口。使小鼠在溫暖的籠中恢復(fù)48和72 h,并在每個時間點(diǎn)獲得血液樣品以測量肌酸酐。所有小鼠通過吸入CO2然后頸脫位處死。收獲腎并稱重。除了腎動脈夾緊之外,進(jìn)行相同操作的假手術(shù)小鼠作為對照。結(jié)果發(fā)現(xiàn)I/R在動物模型中引起HPSE上調(diào),過表達(dá)HPSE的小鼠活化EMT,與野生型相比,HPA-tg動物對腎功能損傷更敏感??偟膩碚f,研究結(jié)果表明HPSE是I/R誘導(dǎo)EMT的發(fā)展的關(guān)鍵因素,其抑制可能代表一種新的有價值的治療方法,以最小化預(yù)防纖維化。

        5 HPSE的靶向治療進(jìn)展

        綜上,HPSE的表達(dá)與腫瘤的惡化和轉(zhuǎn)移有著密不可分的聯(lián)系,理論上通過抑制HPSE的活性可以降低腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移性和侵襲力,為臨床上,控制腫瘤的轉(zhuǎn)移開辟新的途徑?;谛蛄蟹治觯壗Y(jié)構(gòu)預(yù)測和誘變分析,通過研究HPSE水解五糖底物磺達(dá)肝素的光譜,表明HPSE以保留配體的形式水解其底物,因此HPSE被確定為保留糖苷酶〔16〕。目前,HPSE抑制劑的研究取得了突破性進(jìn)展〔17〕,主要來源于多糖化學(xué)修飾、高通量的天然產(chǎn)物,一方面可以降解HPSE,另一方面可以抑制HPSE的表達(dá),尤其是HS類似物-PI88已經(jīng)進(jìn)入臨床研究階段,且在研究階段志愿者身上呈現(xiàn)出較好的耐受性和療效。PI88不僅是HPSE的抑制劑,也是血管生成因子VEGF的阻抗因子,達(dá)到抗血管生成的目的,最終阻滯腫瘤的發(fā)展。

        Singh等〔18〕使用APC Min+/-小鼠模型提供證據(jù)表明,HPSE下調(diào)了p21 WAF1/CIP1的表達(dá),p21表達(dá)的下調(diào)增加了HPSE新出現(xiàn)的促致癌性質(zhì)的新特征。值得注意的是PG545是有效的HPSE抑制劑,該化合物有效降低細(xì)胞增殖,集落形成和腫瘤異種移植物生長,與p21表達(dá)明顯增加相關(guān)。PG545有效誘導(dǎo)p21使其抗腫瘤作用表現(xiàn)樂觀。

        隨著免疫學(xué)與分子生物學(xué)的快速發(fā)展,針對HPSE的免疫治療和基因治療研究也取得了顯著成果。HPSE 僅在腫瘤組織、淋巴組織中存在表達(dá),提示我們可以研究一種廣譜的腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)抗體拮抗HPSE達(dá)到抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的目的。有研究表明,誘導(dǎo)多肽抗體生成可以有效地降低肝癌細(xì)胞的 HPSE 活性,從而降低了肝癌細(xì)胞的侵襲能力,為研究抗 HPSE 抗體和臨床使用的疫苗提供了新的理論依據(jù)。在基因治療水平方面,Parish等〔19〕發(fā)現(xiàn)乙酰肝素酶與活化的Jurkat T細(xì)胞中數(shù)百種基因和微RNA的啟動子和轉(zhuǎn)錄區(qū)域相互作用,并且上調(diào)許多靶基因/微RNA。在分子水平上,通過影響去甲基化酶對轉(zhuǎn)錄活性基因的募集,核肝素酶似乎調(diào)節(jié)組蛋白3賴氨酸(H3K)4甲基化??傮w上通過miRNA與HPSE啟動因子的mRNA結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合,調(diào)節(jié)信號通路,下調(diào)生長因子的表達(dá),阻止腫瘤轉(zhuǎn)移。

        6 展 望

        目前,多數(shù)研究集中于冠狀動脈粥樣硬化性心臟病人HPSE在動脈粥樣硬化斑塊形成與發(fā)展中的作用以及體內(nèi)HPSE表達(dá)水平對惡性腫瘤嚴(yán)重程度的影響。而心肌細(xì)胞凋亡和纖維化、心肌細(xì)胞肥大等心肌組織重構(gòu)方面的研究比較少,尤其是對于嚴(yán)重影響人類健康、具有較高的再住院率和致死率的心力衰竭在發(fā)生發(fā)展過程中心肌細(xì)胞負(fù)性重構(gòu)的研究少有報道。我們借助乙酰肝素酶及其相關(guān)因子在白血病中表達(dá)水平的研究經(jīng)驗〔20〕,采用多種研究方法,研究患者全身及血小板HPSE與心肌I/R的相關(guān)性;重點(diǎn)研究HPSE對心肌細(xì)胞的纖維化和凋亡的影響,探討HPSE在心肌I/R損傷發(fā)病中的作用,及可能的分子機(jī)制,為今后心力衰竭的監(jiān)測、治療及預(yù)后評估開辟新方向,拓寬在其他領(lǐng)域中,HPSE阻滯劑臨床應(yīng)用范圍,具有重要的基礎(chǔ)及臨床意義。

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