陳培祥 莫起玩 岑敏瓊 張 卡 曹 紅

（中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院嶺南醫(yī)院感染科，廣東 廣州 510630）

丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）感染是全球重要的公共衛(wèi)生問(wèn)題之一。據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）最新統(tǒng)計(jì)，全球感染HCV患者超過(guò)1.85億，我國(guó)普通人群HCV抗體的陽(yáng)性率約為0.43%[1-2]。HCV有7種主要的基因型，我國(guó)主要流行基因分型為1b和2a，3a和6a型近年來(lái)也逐漸增多[3]。自2011年以來(lái)，針對(duì)HCV的直接抗病毒藥物（directly acting antivirals，DAA）逐漸上市。此類(lèi)藥物具有抗病毒療效強(qiáng)、療程短、不良反應(yīng)小、應(yīng)用方便等優(yōu)點(diǎn)。本文圍繞不同分型DAA藥物的不良反應(yīng)以及臨床護(hù)理問(wèn)題和措施做一闡述。

1 丙型肝炎DAA治療

1.1 DAA藥物的分類(lèi)和用藥注意事項(xiàng)：根據(jù)作用機(jī)制及治療靶標(biāo)的不同，DAA分為3大類(lèi)：NS3/4 A蛋白酶抑制劑，NS5 A抑制劑、NS5 B聚合酶抑制劑。

1.1.1 NS3/4蛋白酶抑制劑：NS3/4蛋白酶抑制劑藥物具有高效抗病毒、低耐藥率等特點(diǎn)。包括波普瑞韋、特拉匹韋、西咪匹韋、Faldaprevir等。其中特拉匹韋和波普瑞韋2011年上市后因?yàn)椴涣挤磻?yīng)大，目前臨床應(yīng)用較少。特拉匹韋常見(jiàn)不良反應(yīng)為貧血、瘙癢、乏力、惡心、嘔吐、皮疹、痔瘡、肛門(mén)或直腸刺激和疼痛。波普瑞韋不良反應(yīng)為貧血、中性粒細(xì)胞減少、乏力、惡心、嘔吐、味覺(jué)障礙和腹瀉等。Simeprevir為第三個(gè)被FDA批準(zhǔn)治療慢性丙肝的NS3/4蛋白酶抑制劑，其不良反應(yīng)少，費(fèi)用低，適用于基因1型的慢性丙肝的治療。但是其主要經(jīng)過(guò)肝臟CYP3A4酶代謝，因此不建議與任何影響CYP3A4酶活性的藥物共同服用，如抗驚厥藥物、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物、唑類(lèi)抗真菌藥物、抗結(jié)核菌藥物等[4]。

1.1.2 NS5A抑制劑：NS5A抑制劑是目前抗病毒活性最強(qiáng)的小分子抑制劑，對(duì)HCV的各個(gè)基因型均有良好的抗病毒效果。Ledipasvir為第一批準(zhǔn)用于丙肝治療的NS5A抑制劑藥物，其通過(guò)P-糖蛋白及乳腺癌耐藥蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)，所以P-糖蛋白誘導(dǎo)劑能夠降低其血藥濃度而影響其療效，因此不建議他汀類(lèi)藥物同時(shí)服用；除此之外，pH值的升高也會(huì)加速Ledipasvir的溶解而影響其療效，因此抗酸類(lèi)藥物、H2受體拮抗劑、質(zhì)子泵抑制劑藥物均可以降低其抗病毒效果[5]。達(dá)卡他韋是目前應(yīng)用較為廣泛的NS5A復(fù)合體抑制劑，其安全性好，應(yīng)用基因型廣泛。但是仍有部分患者出現(xiàn)疲倦、頭痛和惡心等不良反應(yīng)。同時(shí)達(dá)卡他韋也是CYP3A4和P-gp的底物，因此如果與CYP3A4中度抑制劑聯(lián)合應(yīng)用的時(shí)候需要減量，不建議與強(qiáng)的CYP3A4誘導(dǎo)劑和抑制劑聯(lián)合應(yīng)用。

1.1.3 NS5 B聚合酶抑制劑：NS5 B聚合酶抑制劑具有中等抗病毒效果、適用于所有基因型和不易耐藥的特點(diǎn)。索菲布韋已經(jīng)于2013年美國(guó)上市，是收割不需要聯(lián)合干擾素治療丙肝的藥物，對(duì)所有基因型均有效果。但是索菲布韋屬于尿苷類(lèi)似物，是P-gp和BCRP的底物，因此抗驚厥藥物和蛋白酶抑制劑均可降低索菲布韋的血藥濃度，同時(shí)，P-gp的誘導(dǎo)劑（如利福平和圣約翰草）和抑制劑也可影響其血藥濃度，當(dāng)索菲布韋與這些藥物同時(shí)應(yīng)用時(shí)候，需要嚴(yán)密進(jìn)行監(jiān)測(cè)。

1.2 DAA藥物的耐藥問(wèn)題和肝癌發(fā)生率問(wèn)題：HCV病毒復(fù)制時(shí)候具有高自然錯(cuò)配率，同時(shí)其RNA聚合酶保真性低，導(dǎo)致HCV病毒具有高耐藥性。DAA藥物均存在特異的耐藥位點(diǎn)，與基因型和亞型相關(guān)。有關(guān)研究發(fā)現(xiàn)在未治療的HCV感染患者可以檢測(cè)到天然耐藥的變異位點(diǎn)[6]。DAA時(shí)代如何評(píng)估預(yù)存耐藥，耐藥患者如何選擇治療方案，治療失敗患者的再治療方案選擇等仍是擺在HCV患者面前的不可忽視的問(wèn)題。同時(shí)，DAA藥物是否具有減少HCV患者肝癌發(fā)生率的問(wèn)題，目前尚需要進(jìn)一步檢測(cè)和觀察。

2 國(guó)內(nèi)HCV患者及家屬接受DAA藥物治療面臨的護(hù)理問(wèn)題

大部分HCV患者及家屬會(huì)有焦慮情緒，擔(dān)心此病的由來(lái)、家庭生活有無(wú)傳染性，DAA藥物如何才能購(gòu)買(mǎi)到正規(guī)合適的藥物、藥物費(fèi)用、藥物療效、不良反應(yīng)等及服藥的依從性問(wèn)題。

3 護(hù)理對(duì)策

3.1 用藥前的準(zhǔn)備：講解HCV相關(guān)知識(shí)（可以口頭講解、宣全冊(cè)、電子資料等），其傳播途徑（血液、體液、母嬰垂直傳播），其中最主要的是血液傳播，如輸血、針刺、靜脈吸毒、紋身、耳穿孔、修眉、共用剃須剃頭牙刷等用具等；做好相關(guān)RNA檢測(cè)、基因分型測(cè)定、HCV病情進(jìn)展情況及有使用DAA治療意愿，根據(jù)不同分型在專(zhuān)科醫(yī)師指導(dǎo)下選擇合適的藥，不要盲目自行服藥，以免造成病情加重。低認(rèn)識(shí)度影響丙肝的診治及預(yù)防，丙肝沒(méi)有“病毒攜帶者”，血中檢測(cè)到HCV RNA就應(yīng)該治療；丙肝是可防可治，大部分可以治愈，越早治療，治愈率越高[7]。

3.2 消除焦慮情緒及心理護(hù)理：HCV感染患者及家屬大部分有情緒低落、害怕恐懼、焦慮等問(wèn)題。因?yàn)楹ε录膊魅?、?dān)心如何才能購(gòu)買(mǎi)到合適的藥物、藥物費(fèi)用、口服治療時(shí)間長(zhǎng)、藥物不良反應(yīng)及療效等，醫(yī)護(hù)人員從這些方面要積極講解HCV相關(guān)知識(shí)，國(guó)際用藥指南等，目前國(guó)內(nèi)陸續(xù)有藥物上市，只有通過(guò)正規(guī)途徑買(mǎi)到的藥才能放心使用。關(guān)于治療效果在國(guó)外已經(jīng)使用，效果都很好，不良反應(yīng)主要有乏力、惡心、頭痛、皮疹、腹瀉、貧血、中性粒細(xì)胞減少等，較之前國(guó)內(nèi)使用的干擾素不良反應(yīng)小。利福平、苯妥英鈉、地塞米松和卡馬西平等。同時(shí)其與胺碘酮和地高辛等藥物應(yīng)用時(shí)候容易導(dǎo)致心律失常等。

為減少患者及家屬情緒低落、焦慮等，醫(yī)護(hù)人員要用心傾聽(tīng)，用尊重、熱情、真誠(chéng)、共情、積極關(guān)注并適當(dāng)鼓勵(lì)性回應(yīng)，給予錯(cuò)誤思想加以否定，對(duì)“于非黑即白、糟糕至極、絕對(duì)化要求”等不合理信念積極采取心理干預(yù)來(lái)調(diào)節(jié)情緒和信念從而提高藥物依從性。

3.3 用藥依從性管理：服藥依從性是一個(gè)復(fù)雜的現(xiàn)象，受多種因素影響。世界衛(wèi)生組織（WHO）指出服藥依從性受到五方面的影響：社會(huì)經(jīng)濟(jì)系統(tǒng)、醫(yī)療系統(tǒng)、疾病相關(guān)因素、治療相關(guān)因素和個(gè)人因素?；颊咭缽男圆畹闹匾蛩赜薪⊥?、繁忙的日常安排、心理健康問(wèn)題、羞恥感和健康意識(shí)低患者依從性差的重要因素有健忘、繁忙的日常安排、心理健康問(wèn)題、羞恥感和健康意識(shí)低[8]。HCV感染者采用DAA治療時(shí)間長(zhǎng)需要有較高的依從性，也是治療的關(guān)鍵所在。

醫(yī)護(hù)人員要有良好的理念，以患者為中心來(lái)提高HCV感染患者DAA治療的依從性。比如與丙型肝炎相關(guān)的一些“羞恥行為”（如與注射吸毒史等密切相關(guān)）會(huì)影響患者藥物依從性。有研究發(fā)現(xiàn)丙型肝炎患者會(huì)感覺(jué)到“不潔”和“尷尬”，如果患者獲得治愈，羞恥感將消失。這種羞恥感對(duì)治療依從性可能造成負(fù)面影響，這也強(qiáng)調(diào)患者-醫(yī)護(hù)人員之間要有信任，以提高患者的依從性[8]。

最重要的是患者本身要有積極正念的心態(tài)，要有戰(zhàn)勝此病的信心，不要消極悲觀，不讓認(rèn)為此病無(wú)藥可醫(yī)。平?？梢远嘤眯┚劢贵w驗(yàn)來(lái)感受生活中美好的事物，可以用冥想和深呼吸來(lái)緩解焦慮和壓力。

3.4 用藥依從性護(hù)理及措施。用藥依從性的8個(gè)方面：不擅自停藥、不濫用藥物、 按醫(yī)囑用藥、 戒煙戒酒、 飲食規(guī)律、 作息時(shí)間安排合理、情緒變化、復(fù)檢情況[9]。平?；颊呖梢园阉幏旁诒容^妥當(dāng)?shù)牡胤剑蛘呙刻煨枰玫奈锲放裕ㄈ绱差^柜等），并分藥盒放置，不要混放，每天自己設(shè)定鬧鈴等提醒自己服藥，如果出差或者外出要隨身攜帶，藥物要準(zhǔn)備充分，提前買(mǎi)好，不可斷藥。DAA藥避免與利福平、苯妥英鈉、地塞米松和卡馬西平等同服，同時(shí)與胺碘酮和地高辛等藥物應(yīng)用時(shí)候容易導(dǎo)致心律失常等，一定藥在醫(yī)師指導(dǎo)下用藥不可隨意用藥。

3.5 健康教育：HCV可通過(guò)性傳播和母嬰垂直傳播，給患者及家屬講解安全措施，女性治愈后方可受孕。給予優(yōu)質(zhì)蛋白、高營(yíng)養(yǎng)、高維生素、易消化的飲食，不適合長(zhǎng)時(shí)間進(jìn)食高熱量和高脂肪的食物，有肝硬化的忌粗糙、帶刺、堅(jiān)硬等刺激性食物以防消化道出血。平時(shí)多注意適當(dāng)運(yùn)動(dòng)增強(qiáng)體質(zhì)，提高自身免疫力，增強(qiáng)抵抗力，切忌超負(fù)荷運(yùn)動(dòng)。適當(dāng)加調(diào)整和控制情緒，保持良好的心情，保證足夠的睡眠，促進(jìn)疾病康復(fù)，提高生活質(zhì)量。

4 小 結(jié)

DAA的出現(xiàn)，給丙型肝炎的治療帶來(lái)了新的希望，然而保障HCV感染者用藥的全程管理是關(guān)鍵，使疾病的危害降到最低，減少肝硬化、肝癌的發(fā)生，使DAA更好地造福于HCV感染患者，提高其生活質(zhì)量，延長(zhǎng)壽命。