周 冬，張 毅，朱 靜，王烈華，唐世泓

（安徽省食品藥品審評(píng)認(rèn)證中心，安徽 合肥 230051）

原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布的新版《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》2014年第64號(hào)公告（以下簡(jiǎn)稱《新規(guī)范》）于2015年3月1日正式施行，安徽省于2015年10月1日正式啟動(dòng)《新規(guī)范》檢查工作。2018年1月1日起《關(guān)于醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范執(zhí)行有關(guān)事宜的通告》（2014年第15號(hào)）規(guī)定正式實(shí)施，要求所有醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)符合《新規(guī)范》，近年來，我省醫(yī)療器械企業(yè)申請(qǐng)生產(chǎn)許可檢查數(shù)量大幅增長(zhǎng)。本研究中統(tǒng)計(jì)并分析我省42家次醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)現(xiàn)場(chǎng)檢查情況，針對(duì)我省施行《新規(guī)范》過程中存在的主要問題和缺陷［1-4］，提出相應(yīng)的對(duì)策和建議?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 總體情況及缺陷項(xiàng)目

1.1 總體情況

產(chǎn)品類別：按現(xiàn)行醫(yī)療器械分類目錄，42家次企業(yè)現(xiàn)場(chǎng)檢查共涉及17大類產(chǎn)品，生產(chǎn)企業(yè)數(shù)量及產(chǎn)品分類結(jié)果見表1。

企業(yè)類型：醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)按照基本類型，包括有源醫(yī)療器械、無源醫(yī)療器械和體外診斷試劑，42家次檢查企業(yè)類型分布見圖1。

檢查依據(jù)：醫(yī)療器械生產(chǎn)許可檢查依據(jù)為《新規(guī)范》《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范附錄無菌醫(yī)療器械》《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范附錄體外診斷試劑》，以及2018年1月1日實(shí)施的《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范附錄定制式義齒》，42家次檢查中定制式義齒企業(yè)共檢查12家次，占28.57%，檢查依據(jù)分布見圖2。

表1 被檢查企業(yè)生產(chǎn)產(chǎn)品類別情況（n=42）

圖2 檢查依據(jù)分布

檢查評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)：《關(guān)于印發(fā)醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范現(xiàn)場(chǎng)檢查指導(dǎo)原則等4個(gè)指導(dǎo)原則的通知》（食藥監(jiān)械監(jiān)〔2015〕218號(hào)）中規(guī)定，在醫(yī)療器械生產(chǎn)許可現(xiàn)場(chǎng)檢查中，未發(fā)現(xiàn)企業(yè)有不符合項(xiàng)目的，建議結(jié)論為“通過檢查”；發(fā)現(xiàn)企業(yè)關(guān)鍵項(xiàng)不符合要求的，或雖然僅有一般項(xiàng)不符合要求，但可能對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生直接影響的，建議結(jié)論為“未通過檢查”；僅存在一般項(xiàng)不符合要求，且不對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生直接影響的，建議結(jié)論為“整改后復(fù)查”。

檢查結(jié)果：經(jīng)對(duì)檢查組現(xiàn)場(chǎng)檢查報(bào)告及整改情況進(jìn)行綜合評(píng)定，確定33家次企業(yè)生產(chǎn)許可檢查申請(qǐng)符合醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范和相關(guān)附錄要求。

1.2 缺陷項(xiàng)目概況

缺陷項(xiàng)目數(shù)量：42家次檢查共發(fā)現(xiàn)缺陷項(xiàng)目456項(xiàng)，關(guān)鍵項(xiàng)16項(xiàng)，一般項(xiàng)440項(xiàng)（一般項(xiàng)中可能對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生影響的有5項(xiàng)）；單次檢查發(fā)現(xiàn)關(guān)鍵項(xiàng)最多4項(xiàng)，最少1項(xiàng)；一般項(xiàng)最多18項(xiàng)，最少5項(xiàng)；平均每家次檢查發(fā)現(xiàn)缺陷約11項(xiàng)。缺陷項(xiàng)目中405項(xiàng)不符合《新規(guī)范》要求，平均每家次發(fā)現(xiàn)缺陷約10項(xiàng)，51項(xiàng)不符合《新規(guī)范》相關(guān)附錄要求，平均每家次發(fā)現(xiàn)缺陷約1項(xiàng)。

缺陷項(xiàng)目分布：見表2。

關(guān)鍵項(xiàng)情況：現(xiàn)場(chǎng)檢查發(fā)現(xiàn)的16項(xiàng)關(guān)鍵項(xiàng)和5項(xiàng)可能對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生影響的一般項(xiàng)涉及《新規(guī)范》《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范附錄體外診斷試劑》，詳見表3。

缺陷項(xiàng)目出現(xiàn)頻次：此次檢查發(fā)現(xiàn)的456項(xiàng)缺陷項(xiàng)目中，出現(xiàn)7次以上的條款都屬于《新規(guī)范》，共24條，未涉及規(guī)范相關(guān)附錄條款，共301項(xiàng)缺陷，占總?cè)毕蓓?xiàng)目數(shù)的66.01%，排名前10位的高頻次一般項(xiàng)統(tǒng)計(jì)結(jié)果見表4。

2 主要問題與原因分析

2.1 機(jī)構(gòu)與人員

主要問題：管理者代表和部門負(fù)責(zé)人不能有效執(zhí)行體系文件；企業(yè)負(fù)責(zé)人及關(guān)鍵崗位人員對(duì)質(zhì)量管理體系和醫(yī)療器械法律法規(guī)理解不到位；組織機(jī)構(gòu)設(shè)置不合理。

表2 缺陷項(xiàng)目構(gòu)成情況

原因分析：一是企業(yè)負(fù)責(zé)人未能履行產(chǎn)品質(zhì)量第一責(zé)任人的職責(zé)，在質(zhì)量方針和質(zhì)量目標(biāo)制訂、人力資源保障方面未能履責(zé)；二是未結(jié)合崗位開展針對(duì)性的培訓(xùn)，包括法律法規(guī)、程序文件和崗位作業(yè)指導(dǎo)書等；三是內(nèi)審工作流于形式，很多問題未及時(shí)發(fā)現(xiàn)，造成體系要素不受控，管理混亂。

2.2 廠房與設(shè)施、設(shè)備

主要問題：有源企業(yè)生產(chǎn)區(qū)與檢驗(yàn)區(qū)未有效隔離；定制式義齒企業(yè)生產(chǎn)設(shè)施設(shè)備不能滿足生產(chǎn)需要；設(shè)施設(shè)備布局不合理；倉(cāng)儲(chǔ)區(qū)和危險(xiǎn)品存放區(qū)管理不規(guī)范；未進(jìn)行生產(chǎn)設(shè)備驗(yàn)證；設(shè)備無使用、維護(hù)維修記錄和狀態(tài)標(biāo)識(shí)；檢驗(yàn)設(shè)備無自校記錄，檢驗(yàn)儀器超過有效期或檢定證書過期。

原因分析：一是有源企業(yè)生產(chǎn)廠區(qū)面積普遍較小，在功能區(qū)域設(shè)置時(shí)不能有效隔離生產(chǎn)和檢驗(yàn)操作區(qū)，易交叉；二是定制式義齒企業(yè)廠房老舊，設(shè)施設(shè)備落后；三是設(shè)備使用管理職責(zé)未明確到責(zé)任人，標(biāo)識(shí)管理意識(shí)不強(qiáng)；四是檢驗(yàn)設(shè)備未制訂校準(zhǔn)和檢定計(jì)劃，質(zhì)檢員對(duì)檢驗(yàn)設(shè)備的自校管理存在認(rèn)識(shí)偏差，自校過程不規(guī)范。

2.3 文件管理

主要問題：質(zhì)量手冊(cè)未依據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)和風(fēng)險(xiǎn)列出不適用條款；生產(chǎn)崗位不能獲得作業(yè)指導(dǎo)書；文件未按文件控制程序進(jìn)行管理；文件內(nèi)容與現(xiàn)行法律法規(guī)相脫節(jié)；文件控制程序中未制訂電子文件管理要求；記錄不規(guī)范，存在批號(hào)涂改情況。

原因分析：一是對(duì)文件系統(tǒng)的建立和管理停留于書面形式，人員執(zhí)行力不佳，文件可操作性不強(qiáng)；二是對(duì)文件管理和記錄管理要求培訓(xùn)不到位，管理層人員不熟悉文件體系，關(guān)鍵崗位人員不熟悉程序文件和作業(yè)指導(dǎo)書內(nèi)容；三是未及時(shí)宣貫和培訓(xùn)新規(guī)范要求，質(zhì)量管理體系文件修訂不合理。

表3 關(guān)鍵項(xiàng)缺陷統(tǒng)計(jì)結(jié)果

表4 排名前10位的高頻次一般項(xiàng)缺陷統(tǒng)計(jì)結(jié)果

2.4 生產(chǎn)管理和質(zhì)量控制

主要問題：未對(duì)特殊過程參數(shù)進(jìn)行確認(rèn)；生產(chǎn)工序驗(yàn)證報(bào)告中無關(guān)鍵參數(shù)驗(yàn)證數(shù)據(jù)；生產(chǎn)過程用計(jì)算機(jī)軟件未進(jìn)行驗(yàn)證；生產(chǎn)設(shè)備編號(hào)管理混亂；批記錄內(nèi)容不完整；未建立出廠檢驗(yàn)操作規(guī)程；自校規(guī)程無試驗(yàn)方法和要求，未對(duì)自校設(shè)備做出規(guī)定；未建立質(zhì)量控制程序；檢驗(yàn)設(shè)備無使用記錄；過程檢驗(yàn)記錄不全，不能有效反映檢驗(yàn)過程；原料進(jìn)貨檢驗(yàn)記錄與檢驗(yàn)操作規(guī)程不一致；質(zhì)檢員隨意搬動(dòng)檢驗(yàn)儀器。

原因分析：一是生產(chǎn)質(zhì)量管理水平低，特殊過程實(shí)際要求與前期工藝驗(yàn)證存在差異；二是對(duì)生產(chǎn)所用軟件的界定和理解存在偏差；三是生產(chǎn)、檢驗(yàn)記錄內(nèi)容未能完全符合新規(guī)范要求；四是對(duì)新規(guī)范規(guī)定的程序文件內(nèi)容缺乏清晰認(rèn)識(shí)；五是檢驗(yàn)人員停留在“能操作”而不是“會(huì)操作”，對(duì)操作要求理解片面。

3 對(duì)策與建議

3.1 建立完備的醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理體系

文件體系是建立質(zhì)量管理體系的基礎(chǔ)，文件是否具備可操作性，規(guī)定是否能執(zhí)行到位，直接決定質(zhì)量管理體系的運(yùn)行好壞。文件體系框架和內(nèi)容應(yīng)當(dāng)符合新規(guī)范要求。建議企業(yè)基于產(chǎn)品特點(diǎn)，從文件的編制、修訂、審核、批準(zhǔn)等方面按照文件控制程序嚴(yán)格管控，所有管理行為必須履行規(guī)定程序，做到有記錄、能追溯。對(duì)文件控制的要求進(jìn)行分解細(xì)化，確保各級(jí)文件和記錄的原始數(shù)據(jù)真實(shí)、完整和有效，產(chǎn)品生產(chǎn)質(zhì)量管理過程可追溯［5-6］。應(yīng)將基于風(fēng)險(xiǎn)的管理理念貫徹到全體職工，讓每位職工認(rèn)識(shí)到只有建立科學(xué)完備的質(zhì)量管理體系，并做到規(guī)范運(yùn)行，才能確保醫(yī)療器械產(chǎn)品質(zhì)量安全、可控。

3.2 強(qiáng)化企業(yè)關(guān)鍵人員技能考核

企業(yè)需要足夠數(shù)量且具備相應(yīng)資質(zhì)的管理人員和操作人員，穩(wěn)定、素質(zhì)優(yōu)良的人員隊(duì)伍是實(shí)施新規(guī)范的基礎(chǔ)，也是企業(yè)長(zhǎng)期生存和不斷發(fā)展的關(guān)鍵。建議進(jìn)一步加大對(duì)關(guān)鍵崗位人員的考核、培訓(xùn)力度，特別是企業(yè)負(fù)責(zé)人、管理者代表和各部門負(fù)責(zé)人。根據(jù)作業(yè)指導(dǎo)書對(duì)普通員工開展多頻次的實(shí)操性培訓(xùn)，提升關(guān)鍵要素“人”的能力，并采用科學(xué)的評(píng)估方法檢測(cè)培訓(xùn)質(zhì)量，力求從質(zhì)量管理意識(shí)、崗位操作要點(diǎn)等多維度去理解和把握新規(guī)范的精髓，增強(qiáng)全體人員的管理意識(shí)、風(fēng)險(xiǎn)意識(shí)和責(zé)任意識(shí)，持續(xù)改進(jìn)生產(chǎn)質(zhì)量管理水平。

3.3 推進(jìn)醫(yī)療器械產(chǎn)品全生命周期質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理

中共中央辦公廳、國(guó)務(wù)院辦公廳2017年10月8日印發(fā)的《關(guān)于深化審評(píng)審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》中提出：加強(qiáng)藥品醫(yī)療器械全生命周期管理，醫(yī)療器械上市許可持有人須對(duì)醫(yī)療器械設(shè)計(jì)開發(fā)、臨床試驗(yàn)、生產(chǎn)制造、銷售配送、不良事件報(bào)告等承擔(dān)全部法律責(zé)任。新規(guī)范作為所有企業(yè)必須遵循的法規(guī)要求，適用于醫(yī)療器械全生命周期產(chǎn)業(yè)鏈的各階段，通過實(shí)施新規(guī)范，能保證醫(yī)療器械全生命周期各階段的安全、有效。醫(yī)療器械產(chǎn)品種類紛繁復(fù)雜，生產(chǎn)企業(yè)數(shù)量眾多，企業(yè)規(guī)模化程度大小不一，管理水平參差不齊。建議企業(yè)從產(chǎn)品角度出發(fā)，基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估生產(chǎn)管理和質(zhì)量控制的運(yùn)行情況，確保關(guān)鍵工序和特殊過程處于受控狀態(tài)，通過嚴(yán)格的過程控制和風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別，確保產(chǎn)品質(zhì)量安全。生產(chǎn)過程中準(zhǔn)確識(shí)別關(guān)鍵工序和特殊過程，并通過驗(yàn)證與確認(rèn)實(shí)現(xiàn)對(duì)生產(chǎn)環(huán)節(jié)的把控。推進(jìn)醫(yī)療器械產(chǎn)品全生命周期質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理，采用風(fēng)險(xiǎn)分析的方法確定醫(yī)療器械生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生的可能性及嚴(yán)重程度，并制訂個(gè)性化風(fēng)險(xiǎn)防控措施，確保產(chǎn)品剩余風(fēng)險(xiǎn)可接受，產(chǎn)品整體風(fēng)險(xiǎn)可控［7-10］。

3.4 加強(qiáng)醫(yī)療器械生產(chǎn)檢查員專題培訓(xùn)

隨著國(guó)家和省級(jí)職業(yè)化檢查員隊(duì)伍建設(shè)的持續(xù)推進(jìn)，今后省級(jí)審核查驗(yàn)部門的工作重心將轉(zhuǎn)移到各類現(xiàn)場(chǎng)檢查工作中。建議通過加快推進(jìn)職業(yè)化檢查員隊(duì)伍建設(shè)，發(fā)揮職業(yè)化檢查員作用，細(xì)分檢查員隊(duì)伍結(jié)構(gòu)，依據(jù)檢查員檢查專長(zhǎng)，分類組織開展現(xiàn)場(chǎng)檢查工作［11］。結(jié)合我省醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)實(shí)際，組織開展各類專題培訓(xùn)，如無菌醫(yī)療器械專題、體外診斷試劑專題、定制式義齒專題、檢查組長(zhǎng)工作情況匯報(bào)等多種形式的培訓(xùn)討論會(huì)［12］，開展生產(chǎn)檢查模塊專題調(diào)研［13］，做到統(tǒng)一尺度，達(dá)成共識(shí)。提升檢查員基于產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)檢查的意識(shí)，分類研判不同類型企業(yè)現(xiàn)場(chǎng)檢查風(fēng)險(xiǎn)要素，明確檢查思路和關(guān)注點(diǎn)，真正將現(xiàn)場(chǎng)檢查工作做細(xì)做實(shí)。