羅玉梅，曹 俊，任 杰，衛(wèi)陽波，陳 虎，李勝利

(1.湖北省襄陽市婦幼保健院，湖北 襄陽 441002；2.中國康復(fù)研究中心，北京 100068)

孤獨癥譜系障礙(autism spectrum disorder，ASD)屬于神經(jīng)發(fā)育障礙類疾病，一般多發(fā)于3歲前。此類疾病的病征包含核心癥狀(語言交流障礙、社會交流障礙、狹窄興趣及重復(fù)刻板行為)外[1]，還有一些外圍癥狀，比如消化系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、感覺系統(tǒng)等方面的問題。這些問題對人的感官干擾很大，可造成患兒各種各樣的異常行為。ASD的病因及其發(fā)病機制尚不清楚，目前普遍認為ASD是遺傳因素、免疫因素和環(huán)境因素共同作用的結(jié)果[2]。

國外研究顯示，ASD兒童不同程度地存在胃腸道問題(gastrointestinal disorders，GIDs)[2-3]。ASD癥狀可能與GIDs存在關(guān)聯(lián)。ASD患者中最常見的GIDs是慢性便秘、腹痛或伴有腹瀉、反流性食管炎、胰腺分泌增加，以及由于便秘引起的大便失禁、食物過敏或食物不耐受現(xiàn)象[3-4]。由于ASD患兒普遍存在交流和表達障礙，因此一些學(xué)者認為，ASD兒童的行為異常表現(xiàn)也可能是其腹部疼痛和不適的表現(xiàn)形式[4]。目前，臨床中針對ASD兒童的特殊教育與訓(xùn)練方法雖然在一定程度上改善了患兒的臨床癥狀，但針對其GIDs尚無有效的治療藥物。鑒于此，本研究對收治的ASD患兒在特殊教育與訓(xùn)練的基礎(chǔ)上增加了生酮飲食，收到較好療效?，F(xiàn)將資料匯報如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選取襄陽市婦幼保健院2015年1月至2017年1月期間收治的100例ASD患兒作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合美國精神障礙診斷統(tǒng)計手冊第五版中的ASD診斷標(biāo)準(zhǔn)；②尚未合并其他嚴重疾病，無營養(yǎng)代謝性疾病；③患兒生長發(fā)育均在正常水平；④患兒的家屬對本研究知情同意，且簽署知情同意書等。將符合上述標(biāo)準(zhǔn)者按照隨機的方法分為觀察組和對照組，各50例。觀察組患兒男38例，女12例；年齡為3.1～5.2歲，平均年齡為(3.59±0.58)歲；病程為1.5～3.3年，平均病程為(1.75±0.50)年。對照組患兒男39例，女11例；年齡為3.2～5.1歲，平均年齡為(3.61±0.66)歲；病程為1.4～3.2年，平均病程為(1.49±0.41)年。兩組患兒的配對因素比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。

1.2方法

對照組患兒僅給予特殊教育及訓(xùn)練，觀察組則在特殊教育及訓(xùn)練的基礎(chǔ)上加以生酮飲食方案。具體包括：①開展了2次連續(xù)4周的生酮飲食(中鏈甘油三酯占30%，新鮮奶油占30%，飽和脂肪酸占11%，碳水化合物占19%，蛋白質(zhì)占10%)，其間進行2周的普通飲食(平衡膳食)；②飲食熱量根據(jù)患兒的年齡及理想的體質(zhì)量指數(shù)(BMI)而定，占總熱量的70%～80%；③補充不含乳糖、蔗糖類鈣劑500mg/d及維生素等，且患兒生理需用量應(yīng)大于液體入量；④防止脫水，液體量均勻給予，60～65mL·kg-1·d-1，每次不超過120mL，以免引起酮癥狀態(tài)較大波動；⑤每月評估1次身高、體重，監(jiān)測患兒生長發(fā)育水平；⑥每月定期監(jiān)測1次血糖、血酮和尿酮。

1.3觀察指標(biāo)

采用兒童孤獨癥評定量表(CARS)、孤獨癥兒童行為檢查量表(ABC)對兩組患兒的治療效果進行比較，其中CARS量表最高分為60分，低于30分者為非孤獨癥；ABC量表共57項，分值0～18分，分為感覺、交往、軀體運動、語言和生活自理5個因子，每項評分1～4分，67分以上診斷為孤獨癥。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法

2結(jié)果

2.1兩組患兒治療前后的CARS量表評分比較

兩組在治療前后CARS量表評分比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.01)；治療前，兩組的CARS量表評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，治療后，觀察組的CARS量表評分低于對照組，差異存在統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，見表1。

組別例數(shù)(n)治療前治療后tP觀察組5045.20±6.7735.96±4.526.74<0.001對照組5044.92±6.7141.20±4.883.01<0.01t0.215.57P>0.05<0.001

2.2兩組患兒治療前后的ABC量表評分比較

兩組在治療前后ABC量表評分比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.01)；治療前，兩組的ABC量表評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，治療后，觀察組的ABC量表評分低于對照組，差異存在統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，見表2。

組別例數(shù)(n)治療前治療后tP觀察組5088.63±9.6676.36±8.357.91<0.001對照組5087.58±9.5181.57±9.0216.66<0.001t0.552.99P>0.05<0.01

3討論

3.1生酮飲食治療ASD效果及機制分析

近年來，生酮飲食被推薦用于癲癇的治療，尤其是難治性癲癇的治療[3]。患有癲癇的ASD患者接受抗癲癇藥物治療后，其與ASD相關(guān)的核心癥狀可以得到改善[5]，提示癲癇與ASD之間有共同的發(fā)病機制和病理生理學(xué)基礎(chǔ)[6-7]。本研究通過間歇性使用生酮飲食療法10周，結(jié)果顯示，CARS量表評分和ABC量表評分都明顯低于對照組，同時患兒語言能力、社交能力、刻板行為也得到了有效的改善，這可能與ASD患兒的胃腸道問題得到改善有關(guān)。與陳燕惠等[5]研究結(jié)果相似。其原因可能與以下因素有關(guān)：①生酮飲食可糾正能量代謝紊亂。有研究顯示，ASD兒童存在線粒體功能失調(diào)，從而影響了生物合成代謝與能量代謝，導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育與修復(fù)功能受到影響[8]。生酮飲食限制了糖類的攝入，使機體以脂肪的代謝產(chǎn)物——-羥丁酸(-HB)、乙酰乙酸(ACAC)和丙酮酸等酮體作為替代能源，由此促進線粒體的生物合成代謝，增強機體生理功能。②生酮飲食可避免肉堿缺乏。肉堿生物合成障礙被認為是ASD的一個高危因子[9]，脂肪酸的-氧化在線粒體中進行氧化，這一步需要肉堿的轉(zhuǎn)運。中鏈脂肪酸無需通過肉堿的轉(zhuǎn)運，生酮飲食通過限制長鏈脂肪酸，或者使機體酮體作為替代能源避免了肉堿缺乏導(dǎo)致ASD的風(fēng)險。③生酮飲食可能調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)水平。約1/3的ASD患者合并癲癇或腦電圖異常[10]。近年來不少學(xué)者認為興奮性/抑制性神經(jīng)遞質(zhì)失衡、煙酰胺代謝異常及下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸功能紊亂是ASD重要的發(fā)病機制[10-12]。有研究發(fā)現(xiàn)，-氨基丁酸(GABA)受體的某些亞型與孤獨癥相關(guān)聯(lián)[7-11]。GABA是腦內(nèi)抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，其濃度降低可能與癲癇和ASD的發(fā)生有關(guān)。有研究顯示，酮體經(jīng)過代謝轉(zhuǎn)化為乙酰輔酶A，乙?；D(zhuǎn)移到草酰乙酸中，生成檸檬酸，從而使草酰乙酸含量下降[12]。天冬氨酸是經(jīng)天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶的作用轉(zhuǎn)氨給草酰乙酸生成的。當(dāng)草酰乙酸含量下降時，導(dǎo)致天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶反應(yīng)下降，進而減少谷氨酸轉(zhuǎn)變?yōu)樘於彼?，同時促進其轉(zhuǎn)向合成GABA，使中樞神經(jīng)系統(tǒng)GABA濃度提升。Veenstra等[13]利用核磁共振波譜分析技術(shù)證實，部分應(yīng)用生酮飲食的兒童，其腦內(nèi)GABA濃度明顯升高，提示生酮飲食可能通過影響中樞神經(jīng)遞質(zhì)代謝水平，改善癲癇和ASD的癥狀。

3.2生酮飲食可能引起的不良反應(yīng)

生酮飲食可發(fā)生代謝異常，包括高尿酸血癥(2%～26%)、低鈣血癥(2%)、低鎂血癥(5%)、酸中毒(2%～5%)；胃腸道癥狀包括嘔吐、便秘、腹瀉和腹痛，發(fā)生率為12%～50%；高膽固醇血癥為14%～59%[14]。本研究中，為了減少以上不良反應(yīng)，采取了生酮飲食(4周)——普通飲食(2周)——生酮飲食(4周)的飲食周期。本研究中未出現(xiàn)上述不良反應(yīng)及其他不良反應(yīng)。

3.3本研究的不足之處

迄今為止，行為訓(xùn)練依然是ASD兒童康復(fù)的主要手段[15]，對ASD尚無特殊的治療藥物。飲食療法在國內(nèi)研究文獻甚少，本研究不足之處：①樣本量偏少，有待于增加大樣本量再觀察生酮飲食的療效；②應(yīng)加強對觀察組患兒長期隨訪，觀察已改善的ASD核心癥狀是否出現(xiàn)反彈，以及不良反應(yīng)的長期隨訪。因此，飲食療法在ASD中的應(yīng)用需要更多設(shè)計良好的研究來加以證實。