劉燕

[摘要]目的 探討人絨毛膜促性腺激素（hCG）在降調(diào)節(jié)激素替代方案凍融胚胎移植（FET）周期中的應(yīng)用效果。方法 選取2018年6月～2019年3月我院收治的94例行FET周期治療的不孕癥患者作為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為觀察組和對(duì)照組，每組各47例。對(duì)照組患者行促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑（GnRHa）降調(diào)節(jié)激素替代方案，觀察組患者在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用hCG。比較兩組患者的凍胚移植參數(shù)、妊娠結(jié)局（胚胎種植、臨床妊娠、早期流產(chǎn)率）及激素水平變化情況。結(jié)果 兩組患者的凍胚移植相關(guān)參數(shù)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。觀察組患者的胚胎種植率和臨床妊娠率均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;兩組患者的早期流產(chǎn)率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。兩組患者的雌二醇（E2）、促黃體生成素（LH）、孕酮（P）基礎(chǔ)水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;黃體酮轉(zhuǎn)化日、移植后3 d，兩組患者的E2、P水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;兩組患者黃體酮轉(zhuǎn)化日、移植后3 d的E2、P水平均高于本組基礎(chǔ)水平，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;兩組患者黃體酮轉(zhuǎn)化日、移植后3 d的LH水平均低于本組基礎(chǔ)水平，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論 hCG用于降調(diào)節(jié)激素替代方案FET周期中應(yīng)用效果顯著，可有效調(diào)節(jié)患者激素水平，提升胚胎種植率及臨床妊娠率，值得臨床應(yīng)用推廣。

[關(guān)鍵詞]人絨毛膜促性腺激素;降調(diào)節(jié)激素替代方案;凍融胚胎移植周期;胚胎種植率;妊娠率

[中圖分類號(hào)] R714.8? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1674-4721（2019）11（a）-0139-04

Application effect of human chorionic gonadotropin on hyporegulation hormone replacement scheme in frozen-thawed embryo transfer cycle

LIU Yan

Department of Reproductive Medicine， People′s Hospital in Ganzhou City， Jiangxi Province， Ganzhou? ?341000， China

[Abstract] Objective To investigate the application effect of human chorionic gonadotropin （hCG） on hyporegulation hormone replacement scheme in frozen-thawed embryo transfer （FET） cycle. Methods From June 2018 to March 2019， 94 infertile patients treated with FET cycle therapy in our hospital were selected as research objects， and were divided into observation group and control group by random number table method， 47 cases in each group. Patients in the control group received gonadotropin-releasing hormone agonist （GnRHa） down-regulating hormone replacement scheme. Patients in the observation group received hCG on the basis of the control group. The frozen embryo transfer parameters， pregnancy outcomes （embryo implantation， clinical pregnancy， early abortion rate） and hormone level changes of the two groups were compared. Results There were no significant difference in the parameters related to frozen embryo transplantation between the two groups （P>0.05）. The embryo implantation rate and clinical pregnancy rate of patients in the observation group were higher than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. There was no significant difference in early abortion rate between the two groups （P>0.05）. There was no significant difference in estradiol （E2）， luteinizing hormone （LH）， progesterone （P） levels between the two groups （P>0.05）. There were no significant difference in E2 and P levels between the two groups progesterone conversion day and 3 days after transplantation （P>0.05）. The E2 and P levels of the two groups of patients progesterone conversion day and 3 days after transplantation were all higher than the basic level of this group， and the differences were statistically significant （P<0.05）. The LH level of the two groups of patients progesterone conversion day and 3 days after transplantation were higher than the basic level of this group， and the differences were statistically significant （P<0.05）. Conclusion HCG has a remarkable effect in the application of hormone replacement program FET cycle， which can effectively regulate hormone level， improve embryo implantation rate and clinical pregnancy rate， and is worthy of clinical application and promotion.

[Key words] Human chorionic gonadotropin; Hyporegulation hormone replacement scheme; Frozen-thawed embryo transfer cycle; embryo implantation rate; Pregnancy rate

凍融胚胎移植（FET）周期是輔助生殖技術(shù)的重點(diǎn)內(nèi)容，具有較高的妊娠率。自然妊娠狀態(tài)下，子宮內(nèi)膜與胚胎發(fā)育具有同步化，而在FET周期中，需要人為地檢測(cè)及控制子宮內(nèi)膜的發(fā)育速度，使其與胚胎發(fā)育一致[1-2]。相關(guān)研究指出，降調(diào)節(jié)激素替代方案可獲取更好的臨床妊娠率，在多次FET失敗患者助孕中具有較高的可行性[3]。人絨毛膜促性腺激素（hCG）是誘導(dǎo)排卵的重要方式[4]。本研究選取我院收治的94例行FET周期治療的不孕癥患者作為研究對(duì)象，主要探討hCG在降調(diào)節(jié)激素替代方案FET周期中的應(yīng)用效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2018年6月～2019年3月我院收治的94例行FET周期治療的不孕癥患者作為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)表法將其分為觀察組和對(duì)照組，每組各47例。對(duì)照組中，年齡24～38歲，平均（30.16±3.48）歲;病程：2～7年，平均（4.12±1.25）年。觀察組中，年齡25～37歲，平均（29.82±3.43）歲;病程：2～8年，平均（4.26±1.29）年。兩組患者的年齡、病程等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①有凍存胚胎者;②對(duì)本研究知情同意并自愿參加者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有精神障礙者;②合并心、肝、腎等功能不全者;③依從性較差者;④合并多種疾病者，包括糖尿病、高血壓等。

1.2方法

兩組患者均行促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑（GnRHa）降調(diào)節(jié)激素替代方案：于月經(jīng)第2～3天使用注射用醋酸亮丙瑞林微球（貝依，上海麗珠制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20093852，規(guī)格：3.75 mg），皮下注射，3.75 mg/次，4周后給予戊酸雌二醇（補(bǔ)佳樂(lè)，拜耳醫(yī)藥保健有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20171038，規(guī)格：1 mg），口服，起始劑量4～6 mg/d，7 d后通過(guò)B超監(jiān)測(cè)內(nèi)膜厚度，戊酸雌二醇劑量可增加至9～12 mg/d。當(dāng)子宮內(nèi)膜厚度達(dá)到8～15 mm時(shí)，觀察組患者皮下注射（進(jìn)口）重組人絨促性素注射液（艾澤，MerckSeronoS.p.A，注冊(cè)證號(hào)S20110045）250 μg，2 d后肌肉注射黃體酮注射液（浙江仙琚制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H33020828）60 mg，以進(jìn)行內(nèi)膜轉(zhuǎn)化、黃體支持，3 d后進(jìn)行胚胎移植。對(duì)照組患者直接肌肉注射黃體酮注射液60 mg，以行內(nèi)膜轉(zhuǎn)化、黃體支持，3 d后進(jìn)行胚胎移植。上述胚胎移植過(guò)程均在腹部B超引導(dǎo)下進(jìn)行。

1.3觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

比較兩組患者的凍胚移植相關(guān)參數(shù)、妊娠結(jié)局及激素水平變化情況。其中凍胚移植相關(guān)參數(shù)包括胚胎移植數(shù)、優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)、胚胎復(fù)蘇率、黃體酮轉(zhuǎn)化日子宮內(nèi)膜厚度。妊娠結(jié)局包括胚胎種植率、臨床妊娠率、早期流產(chǎn)率。激素水平變化情況包括基礎(chǔ)、黃體酮轉(zhuǎn)化日及移植后3 d的雌二醇（E2）、促黃體生成激素（LH）及孕酮（P）水平，采用化學(xué)發(fā)光法測(cè)定。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組患者凍胚移植相關(guān)參數(shù)的比較

兩組患者凍胚移植的胚胎移植數(shù)、優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)、胚胎復(fù)蘇率、黃體酮轉(zhuǎn)化日子宮內(nèi)膜厚度比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）（表1）。

2.2兩組患者妊娠結(jié)局的比較

觀察組患者的胚胎種植率和臨床妊娠率均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;兩組患者的早期流產(chǎn)率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）（表2）。

2.3兩組患者激素水平變化情況的比較

移植前，兩組患者的E2、LH、P基礎(chǔ)水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;移植后1、3 d，兩組患者的E2、P水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;黃體酮轉(zhuǎn)化日、移植后3 d，觀察組患者的LH水平高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;兩組患者黃體酮轉(zhuǎn)化日、移植后3 d的E2、P水平均高于本組基礎(chǔ)水平，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;兩組患者黃體酮轉(zhuǎn)化日、移植后3 d的LH水平均低于本組基礎(chǔ)水平，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表3）。

3討論

FET是目前輔助生殖技術(shù)的重要環(huán)節(jié)，其成功的關(guān)鍵在于內(nèi)膜準(zhǔn)備方案的合理選擇，尤其針對(duì)多次優(yōu)質(zhì)胚胎種植失敗者，如何進(jìn)行有效的內(nèi)膜準(zhǔn)備十分關(guān)鍵[4-5]。目前，臨床上常采用自然周期、激素替代周期、促排周期方案等FET內(nèi)膜準(zhǔn)備方案。其中，自然周期適用于月經(jīng)周期規(guī)律，且排卵正常的患者，通常需監(jiān)測(cè)其排卵情況，以掌握排卵時(shí)機(jī)，該方案需患者多次入院;激素替代周期對(duì)于排卵障礙的患者較為適用，通過(guò)外源性雌激素的使用，可有效控制子宮內(nèi)膜發(fā)育，黃體酮應(yīng)用后，可幫助患者開(kāi)放子宮內(nèi)膜種植窗，進(jìn)一步明確胚胎移植時(shí)機(jī)，但該方案也存在缺陷，即無(wú)法確保完全垂體抑制作用，用藥期間即可伴有優(yōu)勢(shì)卵泡發(fā)育，出現(xiàn)LH峰，并對(duì)胚胎著床內(nèi)環(huán)境造成干擾;促排周期方案對(duì)于自然周期無(wú)優(yōu)勢(shì)卵泡或無(wú)LH峰反復(fù)取消的患者較為適用，尤其適用于外源性雌激素反應(yīng)較差者，但可能出現(xiàn)多卵泡發(fā)育，甚至誘發(fā)卵巢過(guò)度刺激綜合征[6-7]。

在控制性超促排卵過(guò)程中加用GnRHa降調(diào)節(jié)，可有效避免早發(fā)LH峰的發(fā)生，GnRHa降調(diào)節(jié)后可使內(nèi)源性LH峰得到有效抑制，進(jìn)而抑制異常自發(fā)性排卵，同時(shí)，由于GnRH受體分布于垂體與子宮內(nèi)膜組織，GnRHa可通過(guò)結(jié)合子宮內(nèi)膜上的GnRH受體，增加子宮內(nèi)膜細(xì)胞黏附分子表達(dá)，達(dá)到提升子宮內(nèi)膜容受性的作用，進(jìn)而抑制胚胎毒性自身抗體的產(chǎn)生，最終提升胚胎種植率[8]。本研究結(jié)果提示，觀察組患者的胚胎種植率和臨床妊娠率均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;黃體酮轉(zhuǎn)化日、移植后3 d，觀察組患者的LH水平高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。提示，hCG用于降調(diào)節(jié)激素替代方案FET周期中效果顯著。在降調(diào)節(jié)激素替代方案下給予患者h(yuǎn)CG誘導(dǎo)排卵，不僅具有自然周期的優(yōu)勢(shì)，還可有效減少患者入院次數(shù)，減輕患者負(fù)擔(dān)[9]。胚胎種植屬于復(fù)雜的過(guò)程，受到多種因素的調(diào)控，hCG即是最重要的因子之一，其是靈長(zhǎng)類胚胎種植前胚胎分泌的早期信號(hào)，其具有啟動(dòng)及控制種植期絨毛膜胎盤(pán)建立的作用，還可有效調(diào)節(jié)母體對(duì)胚胎免疫耐受情況。分泌期時(shí)，子宮內(nèi)膜上多存在hCG受體的表達(dá)，使用hCG可對(duì)子宮內(nèi)膜的功能產(chǎn)生影響[10]。hCG的注射可有效抑制宮腔內(nèi)胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白-1與巨噬細(xì)胞集落刺激因子分泌，同時(shí)，還可有效促進(jìn)利于胚胎著床的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、白細(xì)胞抑制因子、基質(zhì)金屬蛋白酶-9等的分泌[11]。徐少元等[12]研究指出，成功建立人子宮內(nèi)膜細(xì)胞的體外培養(yǎng)模型，完成hCG干預(yù)實(shí)驗(yàn)，hCG與hCG/LH-R結(jié)合后可有效上調(diào)子宮內(nèi)膜細(xì)胞血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子基因及蛋白質(zhì)水平的表達(dá)。此外，利用高濃度的hCG對(duì)子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞進(jìn)行處理，將造成環(huán)氧化酶2基因表達(dá)提升，使前列腺素E2增加，前列腺素E2可促進(jìn)內(nèi)膜蛻膜化改變[13]。上述均提示，hCG可對(duì)子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞及基質(zhì)細(xì)胞功能產(chǎn)生影響，進(jìn)而促進(jìn)內(nèi)膜形態(tài)及功能的轉(zhuǎn)化，還可通過(guò)對(duì)內(nèi)膜中各種細(xì)胞因子間的相互調(diào)節(jié)作用對(duì)內(nèi)膜功能產(chǎn)生影響，在種植窗期間可有效促進(jìn)胚胎和內(nèi)膜間的相互作用，進(jìn)而提升胚胎種植率，提升臨床妊娠率[14-15]。

綜上所述，hCG用于降調(diào)節(jié)患者激素替代方案FET周期中應(yīng)用效果顯著，可有效調(diào)節(jié)激素水平，提升胚胎種植率及臨床妊娠率，值得臨床應(yīng)用推廣。

[參考文獻(xiàn)]

[1]方穎，洪黎明，楊曉葵.降調(diào)節(jié)聯(lián)合激素替代周期方案在多次胚胎種植失敗患者凍融胚胎移植周期中的應(yīng)用[J].首都醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2015，36（4）：544-547.

[2]楊柳，趙翠，張祥，等.降調(diào)節(jié)聯(lián)合激素替代凍融胚胎移植周期中不同內(nèi)膜轉(zhuǎn)化時(shí)間對(duì)反復(fù)種植失敗患者臨床結(jié)局的影響[J].生殖與避孕，2016，36（11）：892-896.

[3]江成龍，張昌軍.降調(diào)節(jié)與非降調(diào)節(jié)激素替代內(nèi)膜準(zhǔn)備對(duì)凍融胚胎移植結(jié)局的影響[J].現(xiàn)代婦產(chǎn)科進(jìn)展，2015，24（6）：441-443.

[4]張樂(lè)，吳亮，于醫(yī)萍，等.移植前宮腔灌注入絨毛膜促性腺激素對(duì)于體外受精-胚胎移植妊娠結(jié)局影響的Meta分析[J].生殖與避孕，2018，38（2）：115.

[5]萬(wàn)玉婷，周燦權(quán).高齡婦女凍融胚胎移植激素替代周期移植日黃體生成素與妊娠結(jié)局的關(guān)系[J].熱帶醫(yī)學(xué)雜志，2017， 17（6）：701-704.

[6]劉杰，鄭潔，雷亞蘭，等.宮腔灌注基因重組人絨毛膜促性腺激素聯(lián)合靜脈注射阿托西班在反復(fù)著床失敗凍融周期囊胚移植中的臨床效果[J].中國(guó)生育健康雜志，2017， 28（4）：378-381.

[7]黃品秀，韋立紅，覃梅，等.不同宮腔灌注方法對(duì)種植失敗患者冷凍周期妊娠結(jié)局影響的研究[J].中國(guó)優(yōu)生與遺傳雜志，2018，26（4）：107-111.

[8]劉景瑜，王玢，孔娜，等.自然周期使用hCG誘導(dǎo)排卵對(duì)凍融胚胎移植臨床結(jié)局的影響[J].生殖與避孕，2014，34（10）：871-874.

[9]王貞靜，孫梅，秦瑩瑩，等.人絨毛膜促性腺激素對(duì)自然周期凍融囊胚移植妊娠結(jié)局的影響[J].現(xiàn)代婦產(chǎn)科進(jìn)展，2018， 27（1）：54-56.

[10]彭姝明，楊帆，劉海鵬，等.自然周期凍融胚胎移植內(nèi)膜準(zhǔn)備中使用不同藥物誘發(fā)排卵對(duì)妊娠結(jié)局的影響[J].國(guó)際生殖健康/計(jì)劃生育雜志，2015，34（2）：98-100.

[11]文婭，李予，倪仁敏，等.宮腔灌注絨毛膜促性腺激素對(duì)反復(fù)著床失敗后凍融胚胎移植妊娠結(jié)局的作用[J].生殖與避孕，2015，35（2）：91-94.

[12]徐少元，李潔，郭魯燕，等.HCG對(duì)人子宮內(nèi)膜細(xì)胞VEGF表達(dá)調(diào)控的初步研究[J].現(xiàn)代婦產(chǎn)科進(jìn)展，2015，24（12）：25-28.

[13]王力，周雪源，聞姬，等.不同黃體支持方案在人絨毛膜促性腺激素誘發(fā)排卵自然周期凍融胚胎移植中的臨床結(jié)局分析[J].國(guó)際生殖健康/計(jì)劃生育雜志，2017，36（4）：280-282.

[14]劉苡萱，朱旻，顏宏利，等.移植日注射人絨毛膜促性腺激素對(duì)凍融胚胎移植妊娠結(jié)局的影響[J].國(guó)際生殖健康/計(jì)劃生育雜志，2019，38（1）：30-34.

[15]郭梅，黃品秀，韋立紅，等.長(zhǎng)方案體外受精-胚胎移植中誘發(fā)排卵次日血清β-人絨毛膜促性腺激素水平與臨床結(jié)局的關(guān)系[J].廣西醫(yī)學(xué)，2018，40（8）：28-31.

（收稿日期：2019-05-24? ?本文編輯：李二云）