王 婷，唐 毅

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院超聲科 兒童發(fā)育疾病研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 兒科學(xué)重慶市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 重慶市兒童發(fā)育重大疾病診治與預(yù)防國際科技合作基地，重慶 400014)

CEUS是敏感度高、安全性高且無輻射的成像方式。近年來，國外關(guān)于CEUS應(yīng)用于兒科疾病方面積累了較豐富的經(jīng)驗(yàn)，對其安全性和有效性也有較多研究[1-3]，但國內(nèi)鮮有報(bào)道。CEUS技術(shù)可應(yīng)用于全身不同部位，在兒科最常見的部位為腹部，特別對于顯示局灶性肝臟病變、評估鈍性腹部創(chuàng)傷中實(shí)質(zhì)臟器損傷情況、評估肝移植術(shù)后血管通暢情況以及監(jiān)測腹部實(shí)體腫瘤對藥物的反應(yīng)等[4-5]。排泄性尿道CEUS(contrast-enhanced voiding urosonography，ceVUS)是一種成熟的兒科CEUS技術(shù)，通過導(dǎo)尿管注射造影劑至膀胱內(nèi)，用于檢測膀胱輸尿管反流(vesicoureteral reflux，VUR)，并可對反流程度進(jìn)行分級。另外，近年來也可見CEUS技術(shù)應(yīng)用于兒童肺部等疾病的研究。目前國內(nèi)外臨床上最常用的超聲造影劑為聲諾維，但說明書指出其用于18歲以下患者的安全性及有效性尚未確立，目前所見研究[6]中，超聲造影劑在兒科為標(biāo)簽外使用。2016年3月和12月，美國食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration,FDA)分別發(fā)布了聲諾維應(yīng)用于兒科肝臟和VUR中的批文，為全球兒科CEUS技術(shù)提供了支持，使CEUS技術(shù)有望廣泛應(yīng)用于兒科領(lǐng)域。本文對超聲造影劑應(yīng)用于兒童的安全性及CEUS技術(shù)在兒科疾病診斷中的臨床價(jià)值進(jìn)行綜述。

1 超聲造影劑

1.1 常用超聲造影劑 CEUS結(jié)合了常規(guī)超聲檢查的優(yōu)勢，且可通過實(shí)時(shí)成像獲取造影劑在組織或器官內(nèi)的藥物代謝動(dòng)力學(xué)信息，并通過分析成像信號而增強(qiáng)病灶顯影。超聲造影劑可經(jīng)靜脈注射，用于評估實(shí)質(zhì)器官的血流增強(qiáng)模式；亦可經(jīng)腔內(nèi)注射于膀胱或其他生理體腔如胸膜腔等，以提高顯像效果[7]。目前臨床最常用的造影劑是第二代超聲造影劑聲諾維和OptisonTM，但多年來在兒科領(lǐng)域中均未獲得應(yīng)用許可，多為標(biāo)簽外使用[8-9]。根據(jù)歐洲兒科放射學(xué)會(huì)以及歐洲和世界超聲醫(yī)學(xué)與生物學(xué)學(xué)會(huì)的指導(dǎo)和建議，在歐洲，必要時(shí)需監(jiān)護(hù)人簽署知情同意書，方可標(biāo)簽外使用聲諾維對兒童進(jìn)行CEUS檢查[10-12]。

1.2 超聲造影劑的安全性 CEUS微氣泡以六氟化硫氣體為核心，周圍環(huán)繞著由磷脂組成的薄且穩(wěn)定的殼層，在血液中溶解度較低，通過呼吸清除，無腎毒性、肝毒性和心臟毒性。Yusuf等[1]回顧性分析對305例患兒應(yīng)用聲諾維的記錄，發(fā)現(xiàn)所有患兒均未立即出現(xiàn)不良反應(yīng)，僅2例(2/305，0.66%)出現(xiàn)遲發(fā)不良反應(yīng)，分別為短暫性高血壓和短暫性心動(dòng)過速，隨即很快恢復(fù)。Piskunowicz等[2]回顧性分析應(yīng)用CEUS的137例患兒，僅1例發(fā)生過敏性休克，立即停止檢查并對癥治療后，情況好轉(zhuǎn)，其余患兒在靜脈注射造影劑期間及之后均未觀察到不良事件，且心率、血壓、血氧飽和度及呼吸頻率均無異常。Torres等[3]對接受腹部CEUS檢查的183例患兒進(jìn)行回顧性分析，其中46%在自體肝臟上進(jìn)行、31%在移植肝臟上進(jìn)行、23%在其他器官上進(jìn)行造影，僅1例患兒于檢查后第2天出現(xiàn)瘙癢，但認(rèn)為可能系同時(shí)給予芬太尼所致?？傊曉煊皠τ趦和哂休^高的安全性，與成人相似，而成人CEUS后不良反應(yīng)發(fā)生率僅為0.14%～2.98%[13-14]。

2 CEUS在兒科疾病中的應(yīng)用

2.1 肝臟局灶性病變 目前CEUS最常用于觀察常規(guī)二維超聲檢查不能確定其良惡性的肝臟局灶性病變。經(jīng)靜脈注射造影劑可實(shí)時(shí)顯示肝局灶性病變于不同時(shí)相的增強(qiáng)模式，從而揭示腫瘤特異性血流模式，進(jìn)一步提示病變的良惡性。Jacob等[4]在5年時(shí)間內(nèi)對44例接受CEUS檢查的患兒進(jìn)行評估，其中41例接受病理檢查，發(fā)現(xiàn)僅1例漏診，CEUS檢查特異度98.0%，陰性預(yù)測值100%；34例同時(shí)接受CT或MR檢查，其中29例CEUS檢查結(jié)果與CT或MRI一致，另5例中，CEUS及常規(guī)超聲顯示4例為局灶性脂肪變，1例為局灶性結(jié)節(jié)再生，但CT或MRI均未顯示。

2.2 兒童肝移植術(shù)后肝動(dòng)脈閉塞 肝動(dòng)脈閉塞是肝移植術(shù)后的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，易導(dǎo)致移植肝失活或患者死亡；早期診斷和處理移植肝動(dòng)脈閉塞，對挽救移植肝、減輕膽管損傷、延長患者生存時(shí)間具有關(guān)鍵作用[5]。劉龍等[15]對5例接受親體肝移植術(shù)(living related liver transplantation，LRLT)的終末期肝病患兒采用CEUS技術(shù)進(jìn)行術(shù)中及術(shù)后血栓形成評價(jià)，認(rèn)為CEUS可早期發(fā)現(xiàn)LRLT術(shù)中及術(shù)后血栓形成，便于術(shù)中矯正及術(shù)后及時(shí)采取搶救措施。史憲全等[5]對常規(guī)超聲疑似肝動(dòng)脈閉塞的185例肝移植術(shù)后患兒行CEUS檢查，結(jié)果顯示CEUS評價(jià)兒童肝移植術(shù)后肝動(dòng)脈閉塞的敏感度、特異度和準(zhǔn)確率均為100%，與Berstad等[16]成人肝移植術(shù)后CEUS檢查結(jié)果相符。

2.3 鈍性腹部損傷 腹部是兒童外傷常見部位[17]。增強(qiáng)CT是診斷腹部臟器損傷的金標(biāo)準(zhǔn)，特別是存在嚴(yán)重多發(fā)傷時(shí)，有助于評估患者損傷程度，為臨床治療提供較準(zhǔn)確的影像學(xué)依據(jù)[18]。Coleman等[19]收集了27例血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定的中等程度創(chuàng)傷患兒，以增強(qiáng)CT為對照，采用二維超聲和CEUS分別評估腹部創(chuàng)傷情況，結(jié)果顯示增強(qiáng)CT發(fā)現(xiàn)14例實(shí)質(zhì)臟器損傷，CEUS發(fā)現(xiàn)13例實(shí)質(zhì)器官損傷，二維超聲發(fā)現(xiàn)8例實(shí)質(zhì)器官損傷和2例假陽性；二維超聲的敏感度、特異度、陰性預(yù)測值和陽性預(yù)測值分別為57.1%、86.7%、86.4%和80.0%，CEUS則分別為92.2%、100%、100%和93.8%。近年來靜脈CEUS在兒童腹部實(shí)質(zhì)臟器損傷的評估中發(fā)揮了重要作用，其優(yōu)勢在于可進(jìn)行床旁檢查和多次隨訪監(jiān)測，快速獲得檢查結(jié)果，且準(zhǔn)確性并不低于其他影像學(xué)檢查方法，受到臨床認(rèn)可[20]。目前靜脈CEUS雖不能取代增強(qiáng)CT，但其在臨床的價(jià)值已受到臨床越來越多的關(guān)注與重視，被視為兒科領(lǐng)域中新的影像學(xué)診斷方式。

2.4 膀胱腔內(nèi)CEUS ceVUS經(jīng)導(dǎo)尿管向膀胱內(nèi)注射超聲造影劑，對兒童VUR進(jìn)行監(jiān)測和分級[21]，在兒科已成為一種較成熟的技術(shù)。該技術(shù)分別在膀胱充盈、排尿和排尿后3個(gè)時(shí)期，通過掃查腎臟、膀胱及輸尿管，對尿液反流情況進(jìn)行實(shí)時(shí)監(jiān)測(輸尿管、腎盂、腎盞內(nèi)監(jiān)測到微泡回聲即提示逆行尿流存在)，并根據(jù)受累程度將其分為5個(gè)等級[22]，與排泄性膀胱尿路造影(voiding cystourethrography，VCUG)常規(guī)分級方式基本一致。唐毅等[23]對46例臨床疑診VUR的3個(gè)月～7歲患兒進(jìn)行ceVUS和VCUG，ceVUS檢出VUR 19例、反流輸尿管33支，VCUG檢出VUR 17例、反流輸尿管30支，ceVUS檢出VUR的準(zhǔn)確率為94.5%，敏感度和特異度分別為96.7%、93.5%，2種檢查方法評價(jià)VUR分級的一致性較高(Kappa=0.83)。

ceVUS與VCUG及放射性核素膀胱造影比較研究[24-25]表明，ceVUS不僅對檢測兒童VUR更為敏感，且對其嚴(yán)重程度分級更加準(zhǔn)確。有學(xué)者[7]對684例患兒分別行ceVUS與VCUG檢查，結(jié)果表明ceVUS對VUR診斷準(zhǔn)確率較高，其敏感度和特異度分別為94%和95%。

3 問題與展望

超聲造影劑無毒性，CEUS技術(shù)無輻射，具有高安全性和高敏感度，對于診斷兒童這一特殊群體的疾病具有極大優(yōu)勢，但尚存在一些問題：①目前美國FDA僅批準(zhǔn)超聲造影劑聲諾維用于膀胱和肝臟，其他器官組織仍為標(biāo)簽外使用；②國內(nèi)超聲造影劑僅被批準(zhǔn)用于ceVUS；③盡管歐洲已經(jīng)開展大量兒童CEUS研究，但國內(nèi)仍缺少關(guān)于超聲造影劑應(yīng)用于兒童疾病的大數(shù)據(jù)研究。我國尚未批準(zhǔn)靜脈注射超聲造影劑應(yīng)用于兒童，CEUS技術(shù)在兒科領(lǐng)域開展受限，但國內(nèi)有關(guān)CEUS技術(shù)在兒童疾病中應(yīng)用的研究已經(jīng)開展[26]，希望通過藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量規(guī)范管理等方式通過醫(yī)院倫理審查，進(jìn)行多中心兒童CEUS研究，促使國內(nèi)FDA能盡早批準(zhǔn)CEUS應(yīng)用于兒童膀胱以外部位，使CEUS技術(shù)能夠廣泛應(yīng)用于兒科領(lǐng)域，為臨床提供新的有效超聲檢查方法。