云南省藥品和醫(yī)療器械審評(píng)中心，云南 昆明 650000

云南省現(xiàn)有醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑注冊(cè)品種約1000余個(gè)，其中大多數(shù)為中藥制劑，自擬標(biāo)準(zhǔn)品種約占60%，長(zhǎng)期以來(lái)大多數(shù)制劑品種因療效顯著，價(jià)格親民得到了醫(yī)療工作者和廣大患者的好評(píng)。然而《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑注冊(cè)管理辦法》(試行)頒布實(shí)施已有十余年，云南省自擬標(biāo)準(zhǔn)制劑品種自2005年換發(fā)批件后，在較長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)幾乎沒(méi)有收到制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提高或完善的變更申請(qǐng)。2017年，云南省食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布《云南省醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑再注冊(cè)和標(biāo)準(zhǔn)整頓工作方案的通知》，在全省范圍內(nèi)開展制劑標(biāo)準(zhǔn)整頓工作。2018年收到的194個(gè)的中藥制劑品種的標(biāo)準(zhǔn)整頓申請(qǐng)，修訂了189個(gè)中藥品種，涉及制劑名稱、處方藥味名稱、制法、性狀、規(guī)格、功能主治等方面，共計(jì)983個(gè)項(xiàng)目的內(nèi)容?，F(xiàn)對(duì)發(fā)現(xiàn)的主要問(wèn)題進(jìn)行整理和分析，以期對(duì)中藥類制劑品種標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量的持續(xù)改進(jìn)和完善提供參考。

1 存在問(wèn)題

1.1 因標(biāo)準(zhǔn)陳舊，未及時(shí)變更或更新導(dǎo)致的問(wèn)題 近年來(lái)，國(guó)家對(duì)中藥制劑的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范工作十分重視，發(fā)布了多個(gè)相關(guān)指導(dǎo)原則，涉及中藥制劑名稱、規(guī)格等的規(guī)范描述。在此之間批準(zhǔn)的制劑品種都或多或少存在需要根據(jù)新的指導(dǎo)原則規(guī)范原質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的問(wèn)題。同時(shí)隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，檢測(cè)手段的進(jìn)步以及人們對(duì)中藥產(chǎn)品的理解不斷加深，很大一部分研究批準(zhǔn)較早的制劑品種，其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的檢測(cè)項(xiàng)目也已遠(yuǎn)遠(yuǎn)落后于現(xiàn)行版《中國(guó)藥典》。

1.1.1 制劑名稱命名不規(guī)范 參照2017年發(fā)布的《中成藥通用名稱命名技術(shù)指導(dǎo)原則》，重點(diǎn)對(duì)含人名、含生理學(xué)、病理學(xué)、治療學(xué)相關(guān)用語(yǔ)及含夸大、自詡等用語(yǔ)的制劑名稱進(jìn)行規(guī)范，如鄭氏骨傷藥酒、紫銀消炎膏、降糖靈膠囊、抗腫瘤2號(hào)膠囊、彝龍神韻等。

1.1.2 規(guī)格標(biāo)識(shí)不統(tǒng)一 參照2017年發(fā)布的《中成藥規(guī)格表述技術(shù)指導(dǎo)原則》，將原不同規(guī)格表述方式統(tǒng)一為以單位制劑(每粒、片、克、毫升、丸)中所相當(dāng)?shù)奶幏剿幬兜睦碚摿?，約83%的制劑品種修訂了規(guī)格描述，數(shù)量較多。

1.1.3 處方藥味書寫不規(guī)范 藥材名稱不規(guī)范，如丹皮應(yīng)寫為牡丹皮、元胡應(yīng)寫為延胡索、御蓯蓉實(shí)際為肉蓯蓉；又如馬蹄香和黃鎖梅根原收載于地方藥材標(biāo)準(zhǔn)中，現(xiàn)已在《中國(guó)藥典》中規(guī)范為蜘蛛香和鉆地風(fēng)，應(yīng)執(zhí)行《中國(guó)藥典》中的名稱。飲片名稱與標(biāo)準(zhǔn)收載的炮制方法不一致，易產(chǎn)生歧義，如《中國(guó)藥典》白術(shù)和厚樸收載的炮制方法僅為麩炒白術(shù)和姜厚樸，若處方為炒白術(shù)或炒厚樸，該制劑所用白術(shù)或厚樸應(yīng)為清炒還是麩炒或姜炙就不明確了。另外還有部分品種實(shí)際生產(chǎn)所用藥材與制劑處方不符，如血竭和龍血竭、紫丹參和丹參、紫草和紫草皮等偶見混用的情況。

1.1.4 原制法描述過(guò)于簡(jiǎn)單，缺少關(guān)鍵工藝過(guò)程及參數(shù) 部分品種質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)【制法】項(xiàng)中缺少關(guān)鍵工藝參數(shù)，如提取時(shí)間、溶媒用量、滅菌方法及參數(shù)等。較早批準(zhǔn)的制劑中【制法】項(xiàng)大多未規(guī)定輔料種類和用量范圍或僅說(shuō)明“加入矯味劑、防腐劑等適量”，但部分制劑實(shí)際配制中加入了一種以上的防腐劑。部分品種防腐劑的種類和用量范圍未做研究，多使用常用的防腐劑，如苯甲酸鈉、羥苯乙酯等，其用量范圍直接采用上述防腐劑《中國(guó)藥典》中規(guī)定的上限。

1.1.5 鑒別項(xiàng)過(guò)少，專屬性差 約有70%以上品種都存在鑒別檢查較為落后的現(xiàn)象，部分老品種沒(méi)有鑒別項(xiàng)檢查或僅有一項(xiàng)顯色反應(yīng)鑒別；大部分生粉入藥的品種沒(méi)有顯微鑒別檢查內(nèi)容；有的品種薄層色譜鑒別指標(biāo)成分選擇不專屬，如僅以齊墩果酸或β-谷甾醇作為對(duì)照品進(jìn)行鑒別檢查。

1.1.6 檢查項(xiàng)未按現(xiàn)行版《中國(guó)藥典》通則項(xiàng)下要求執(zhí)行 大多數(shù)制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定較早，檢查項(xiàng)未按照現(xiàn)行版《中國(guó)藥典》中凡例和附錄的要求執(zhí)行。如不進(jìn)行微生物限度檢查，或在藥典微生物限度檢查方法變更后未進(jìn)行微生物限度檢查方法學(xué)驗(yàn)證，合劑、洗劑不制定相對(duì)密度、pH 值檢查，酊劑未制定乙醇量檢查內(nèi)容。

1.1.7 含量測(cè)定方法落后 約有85%以上制劑品種未建立含量測(cè)定方法，少數(shù)建立了含量測(cè)定檢查項(xiàng)的品種中，大多采用滴定法、分光光度法等，未建立色譜方法檢測(cè)含量。

1.2 因注冊(cè)管理的發(fā)展導(dǎo)致的問(wèn)題 醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑注冊(cè)的管理從上個(gè)世紀(jì)各個(gè)州市衛(wèi)生部門審批到現(xiàn)在由省級(jí)藥監(jiān)部門審評(píng)審批，經(jīng)歷了較為復(fù)雜的變遷過(guò)程，雖在2005年集中換發(fā)批件的過(guò)程曾集中規(guī)范過(guò)，但仍存在不少歷史遺留問(wèn)題。

1.2.1 功能主治描述不規(guī)范 大多數(shù)原批準(zhǔn)的制劑，尤其是中藥制劑，多根據(jù)臨床使用的情況由醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑室的人員整理資料，歸納其功能主治，但在沒(méi)有相應(yīng)指導(dǎo)原則，相關(guān)人員臨床專業(yè)知識(shí)層次不齊的情況下，功能主治的描述很難做到合理規(guī)范，此次整頓以“功能、主治+西醫(yī)診斷”為基本格式，規(guī)范原批準(zhǔn)的功能主治內(nèi)容，重點(diǎn)對(duì)夸大宣傳的用語(yǔ)的情形，如“主治淋巴系統(tǒng)的腫瘤。如惡性淋巴瘤、淋巴瘤細(xì)胞性白血病等” 進(jìn)行了清理。

1.2.2 部分品種劑型界定不規(guī)范 部分傣藥制劑和藏藥制劑以藥材粗粉的形式制成，供患者泡服或煎服，因服用方法較其他中藥產(chǎn)品更為特殊，在原2005年換發(fā)批準(zhǔn)文號(hào)時(shí)所批劑型為“泡散劑”或“散劑”，但實(shí)際相關(guān)可參考資料中并未見對(duì)“泡散劑”的定義，制劑的性狀和用法也與傳統(tǒng)散劑有一定區(qū)別。根據(jù)相關(guān)醫(yī)療機(jī)構(gòu)對(duì)用法的解釋，審評(píng)上述品種更符合《中國(guó)藥典》茶劑的定義，故建議規(guī)范為“茶劑”，相應(yīng)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中【檢查】項(xiàng)下按照《中國(guó)藥典》制劑通則中“茶劑”的要求執(zhí)行。

1.2.3 說(shuō)明書安全性信息不全 個(gè)別醫(yī)院的老品種在原注冊(cè)時(shí)未核定說(shuō)明書；部分品種說(shuō)明書原核定內(nèi)容中未列【注意事項(xiàng)】、【禁忌】等內(nèi)容；有的制劑說(shuō)明書中未在注明安全性信息或信息不全，如處方中含有紅花、枳殼等，未在說(shuō)明書中注明“孕婦慎用”。含有蔗糖的制劑未列出糖尿病病人禁忌等。在此次整頓過(guò)程中約有70%的制劑品種增加了安全性信息。

1.3 原有標(biāo)準(zhǔn)在執(zhí)行方面存在的問(wèn)題 部分醫(yī)療機(jī)構(gòu)或部分品種在日常配制中未能按照已有標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)容完成全項(xiàng)檢驗(yàn)。如無(wú)對(duì)照品的鑒別項(xiàng)長(zhǎng)期缺項(xiàng)檢驗(yàn)，部分少數(shù)民族醫(yī)療機(jī)構(gòu)不具備儀器檢驗(yàn)和微生物檢驗(yàn)?zāi)芰?，又未辦理相關(guān)項(xiàng)目的委托檢驗(yàn)等。部分制劑未能嚴(yán)格執(zhí)行【制法】項(xiàng)下規(guī)定，如顆粒劑原工藝所得產(chǎn)品不能滿足現(xiàn)行版《中國(guó)藥典》顆粒劑通則項(xiàng)下“溶化性”檢查的要求，故增加了過(guò)濾或離心工序；少數(shù)生粉入藥的制劑增加輻照滅菌的過(guò)程等，但均未提交補(bǔ)充申請(qǐng)。

2 標(biāo)準(zhǔn)整頓存在問(wèn)題的分析和建議

2.1 對(duì)產(chǎn)生的問(wèn)題的分析 長(zhǎng)期以來(lái)，云南省醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑自批準(zhǔn)后很少收到質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提高的補(bǔ)充申請(qǐng)，制劑標(biāo)準(zhǔn)常年未有提高，不清晰、不規(guī)范、日漸落后于時(shí)代發(fā)展的問(wèn)題不斷加深。究其原因，醫(yī)療機(jī)構(gòu)發(fā)展的存在客觀因素和其重視程度和以及監(jiān)管部門管理方式較為單一都導(dǎo)致了這些問(wèn)題的不斷積累。

2.1.1 醫(yī)療機(jī)構(gòu)發(fā)展客觀情況 醫(yī)療機(jī)構(gòu)作為一個(gè)特殊的生產(chǎn)主體，主要任務(wù)是提供醫(yī)療服務(wù)，醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑作為醫(yī)療服務(wù)的補(bǔ)充而存在，其發(fā)展提高完全依賴于醫(yī)療機(jī)構(gòu)的發(fā)展和重視程度。近年來(lái)，一系列醫(yī)改政策的實(shí)施，一定程度上使醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑得到了更多的關(guān)注，然而制劑室長(zhǎng)期以來(lái)存在的人員配置緊張、硬件設(shè)施陳舊，質(zhì)量管理不規(guī)范，受成本和利潤(rùn)制約[1]等情況在短期內(nèi)并未有效改善。從人員能力到設(shè)備、資金等方面均嚴(yán)重制約制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的持續(xù)提升.

2.1.2 醫(yī)療機(jī)構(gòu)重視不足 大多數(shù)情況下，醫(yī)療機(jī)構(gòu)對(duì)所配制劑的療效較為重視，但對(duì)制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)范性和與時(shí)俱進(jìn)的提高完善重視程度較低，對(duì)簡(jiǎn)單的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范性問(wèn)題，認(rèn)為不影響制劑本身的配制，不需要修改；對(duì)制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢查項(xiàng)目陳舊的問(wèn)題，很少進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)提升的研究，甚至認(rèn)為檢查項(xiàng)目簡(jiǎn)單有利于成本控制；對(duì)實(shí)際配制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不符的情況也僅考慮解決眼前難題，未作分析研究，更沒(méi)有主動(dòng)提出相關(guān)補(bǔ)充申請(qǐng)。

2.1.3 監(jiān)管方式單一 多年以來(lái)，監(jiān)管部門，尤其是注冊(cè)管理部門對(duì)醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑的管理重心大多放在新制劑的審評(píng)審批上，為此也出臺(tái)了相應(yīng)的制劑研究技術(shù)指導(dǎo)原則，指導(dǎo)新制劑的研究和注冊(cè)。但對(duì)于已經(jīng)批準(zhǔn)的老品種關(guān)注較少，管理上僅局限于三年一次的常規(guī)再注冊(cè)和醫(yī)療機(jī)構(gòu)主動(dòng)提交的補(bǔ)充申請(qǐng)，并未對(duì)制劑標(biāo)準(zhǔn)的持續(xù)完善提出要求，對(duì)新的指導(dǎo)原則發(fā)布后，原有制劑品種存在不規(guī)范的情況也未作要求。

2.2 建議

2.2.1 準(zhǔn)確定位，提高認(rèn)識(shí) 醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑是為滿足臨床需求而產(chǎn)生的，作為上市藥品的補(bǔ)充，既來(lái)源于臨床，又在臨床上長(zhǎng)期使用，除了配制制劑本身的經(jīng)濟(jì)效益外，對(duì)新藥研發(fā)有重要的指導(dǎo)作用和現(xiàn)實(shí)意義。然而，只有規(guī)范和完善的制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)才能為醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑向中藥新藥轉(zhuǎn)化提供基礎(chǔ)[2-3]。制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)范和提高也是使產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，療效可靠的重要手段。只有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的處方，工藝規(guī)范、恰當(dāng)，與實(shí)際相符，才能保障制劑生產(chǎn)的穩(wěn)定，不隨不同操作者的個(gè)人理解而產(chǎn)生差異；質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的檢查項(xiàng)的不斷提高，能有效監(jiān)測(cè)產(chǎn)品的質(zhì)量，及時(shí)發(fā)現(xiàn)異常情況，保證配制制劑用于人體的安全、有效和質(zhì)量可控[4-5]。

因此，應(yīng)進(jìn)一步理解醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑標(biāo)準(zhǔn)提升和完善的合理性和必要性，使標(biāo)準(zhǔn)的提升和完善與日常配制及使用緊密結(jié)合，杜絕“兩張皮”的現(xiàn)象。在此次標(biāo)準(zhǔn)整頓過(guò)程中發(fā)現(xiàn)了大量歷史遺留的錯(cuò)、漏、不規(guī)范等問(wèn)題，本文也對(duì)主要問(wèn)題進(jìn)行了羅列，旨在提示醫(yī)療機(jī)構(gòu)能夠日常管理中舉一反三，簡(jiǎn)單問(wèn)題日常處理解決，確保制劑標(biāo)準(zhǔn)的準(zhǔn)確性和規(guī)范性。

2.2.2 整合資源，合理投入 對(duì)于合理標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)項(xiàng)目完成全項(xiàng)檢查的情況，應(yīng)加大資金投入，適當(dāng)購(gòu)置檢驗(yàn)設(shè)備，指派具有專業(yè)知識(shí)的人員對(duì)原輔料及成品進(jìn)行必要的質(zhì)量控制。對(duì)于客觀條件相對(duì)落后的民族地區(qū)，因人員配備，設(shè)備投入和管理理念方面都存在較大困難，應(yīng)整合地區(qū)資源，可考慮合理發(fā)展區(qū)域性配制中心[6]從生產(chǎn)、檢驗(yàn)、管理等方面首先保障制劑配制與批準(zhǔn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的一致性，逐步形成規(guī)模效應(yīng)。

2.2.3 科學(xué)研究，規(guī)范管理 隨著科技的不斷發(fā)展，新的檢測(cè)手段日漸成熟，也對(duì)我們制劑標(biāo)準(zhǔn)提出了更高的要求。較早的制劑標(biāo)準(zhǔn)中大多僅有定性指標(biāo)，對(duì)制劑的質(zhì)量認(rèn)識(shí)了解和把握控制都較為粗放，隨著時(shí)代的進(jìn)步，近年來(lái)批準(zhǔn)的新制劑均制定了較為合理的定量指標(biāo)，為制劑的日常監(jiān)控、穩(wěn)定性研究等都提供了可參考的數(shù)據(jù)支撐。然而制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的提高和完善是一項(xiàng)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)目茖W(xué)研究工作，如鑒別項(xiàng)應(yīng)具有專屬性和可控性，大毒藥味應(yīng)制定限量檢查方法，含量測(cè)定檢查項(xiàng)必須對(duì)主要藥味進(jìn)行研究等要求，只有通過(guò)系統(tǒng)的人員培養(yǎng)，規(guī)范的基礎(chǔ)研究，不斷積累相關(guān)數(shù)據(jù)，才能做到提高檢測(cè)水平，不斷完善質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)[7]。

2.2.4 立體化監(jiān)管，抓好再注冊(cè) 云南省已開始重視已批準(zhǔn)制劑的標(biāo)準(zhǔn)提高工作， 2017年4月發(fā)布了《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑再注冊(cè)和標(biāo)準(zhǔn)整頓工作方案的通知》提出“全面提高、部分統(tǒng)一、穩(wěn)定可控、分步實(shí)施”的工作要求，就是一次較好的嘗試，對(duì)已批準(zhǔn)制劑的標(biāo)準(zhǔn)提高提出了要求，然而質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的持續(xù)提升是一項(xiàng)長(zhǎng)期工作。通過(guò)此次標(biāo)準(zhǔn)整頓工作我們發(fā)現(xiàn)，制劑再注冊(cè)工作是是制劑標(biāo)準(zhǔn)持續(xù)提高的一個(gè)良好契機(jī)，在再注冊(cè)過(guò)程中對(duì)具體品種標(biāo)準(zhǔn)還需要繼續(xù)完善的內(nèi)容提出了相應(yīng)要求，同時(shí)建立淘汰機(jī)制，有效使醫(yī)療機(jī)構(gòu)關(guān)注相關(guān)政策法規(guī)和指導(dǎo)原則的發(fā)布，積極完成相應(yīng)研究工作，使制劑標(biāo)準(zhǔn)得到持續(xù)提高。

在監(jiān)管程序上，對(duì)于歷史遺留問(wèn)題，應(yīng)尊重歷史和客觀實(shí)際，在充分調(diào)研基礎(chǔ)上，基于風(fēng)險(xiǎn)控制原則，合理解決已發(fā)生變更問(wèn)題[8-9]。對(duì)于因筆誤產(chǎn)生的錯(cuò)漏或因理解認(rèn)識(shí)不到位產(chǎn)生的不規(guī)范問(wèn)題，應(yīng)以正本清源，規(guī)范提高為基本原則，簡(jiǎn)化標(biāo)準(zhǔn)修訂程序，與再注冊(cè)工作同步完成；對(duì)于配制生產(chǎn)工藝已發(fā)生變更的問(wèn)題，應(yīng)具體分析變更情況，結(jié)合風(fēng)險(xiǎn)分析，引導(dǎo)醫(yī)療機(jī)構(gòu)合理補(bǔ)充變更研究。

此外藥監(jiān)部門要加大對(duì)制劑相關(guān)法規(guī)和技術(shù)要求的宣傳和培訓(xùn)力度[10]，特別是對(duì)研究方法、試驗(yàn)要求和申報(bào)資料規(guī)范性等內(nèi)容的講解。不斷提高醫(yī)療機(jī)構(gòu)的研究水平。促進(jìn)云南省制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的持續(xù)修訂和完善。

3 結(jié)語(yǔ)

通過(guò)醫(yī)療機(jī)構(gòu)和監(jiān)管部門的共同努力，建立醫(yī)療機(jī)構(gòu)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)持續(xù)提高機(jī)制，確保制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)范化提升對(duì)保障公眾用藥安全、有效和質(zhì)量可控有著重要的意義，也是醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑向中藥新藥轉(zhuǎn)化的基礎(chǔ)，將對(duì)醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑的持續(xù)良心發(fā)展提供助力。