楊筱鳳，王 麗

(西安交通大學第一附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，陜西 西安 710061)

子宮內(nèi)膜異位癥(endometriosis，EMs)是腺體、間質(zhì)等具有生長功能的子宮內(nèi)膜組織出現(xiàn)在子宮腔被覆黏膜以外的其他部位的疾病。EMs確切的發(fā)病機制尚不明確，可能的學說有：子宮內(nèi)膜種植學說、在位內(nèi)膜學說、體腔上皮化生學說、干細胞學說、遺傳學說、免疫炎癥學說等[1]。EMs主要表現(xiàn)為漸進性加重的痛經(jīng)、慢性盆腔痛、性交痛、廣泛的盆腔粘連及不孕等[2]。雖然EMs屬于良性病變，但卻具有轉(zhuǎn)移和種植能力，嚴重影響女性的生殖健康和生活質(zhì)量[3]。深層EMs浸潤多個盆腔器官，被認為是最嚴重的EMs，在不孕癥和盆腔疼痛癥狀中都是治療最困難的不確定因素[4]。現(xiàn)有的證據(jù)表明EMs的影響延伸到懷孕、分娩和產(chǎn)后時期[5-6]。近年來研究發(fā)現(xiàn)維生素D可通過影響特殊基因表達和免疫調(diào)節(jié)對子宮內(nèi)膜產(chǎn)生作用，從而改變內(nèi)膜容受性、調(diào)節(jié)盆腔免疫狀態(tài)、緩解慢性盆腔痛癥狀，其在EMs發(fā)生發(fā)展中有重要作用[7]。

1子宮內(nèi)膜異位癥的流行病學

國內(nèi)外相關(guān)文獻報道不同地區(qū)、不同種族間EMs的患病率差異很大，國內(nèi)劉西鵬[8]調(diào)查發(fā)現(xiàn)EMs的癥狀中痛經(jīng)、慢性盆腔疼痛是最為常見，但仍有部分無明顯臨床表現(xiàn)的EMs患者。Abbas等[9]于2012年選擇了德國62 323名年齡在15～54歲之間的婦女進行了一項前瞻性隊列研究，發(fā)現(xiàn)EMs的患病率為8.1%，其中35～44歲女性患病率最高，此年齡段EMs的風險最高(RR=6.29，95%CI：4.00～9.90)。Ragab等[10]調(diào)查654名有嚴重痛經(jīng)的在校青少年，結(jié)果顯示EMs的患病率為12.3%。李晉瓊[11]調(diào)查了423名痛經(jīng)女大學生，發(fā)現(xiàn)有嚴重痛經(jīng)癥狀者EMs的患病率為14.14%。利用EMs相關(guān)癥狀對其診斷的預測價值是有限的，由于部分患有EMs的女性并無臨床癥狀，因此，EMs實際患病率高于學者們的調(diào)查結(jié)果。

盡管EMs患病率報道不盡相同，但EMs患病率有逐漸上升趨勢，可能與患者的重視程度和腹腔鏡等診斷技術(shù)的推廣應用有關(guān)，伴有EMs相關(guān)癥狀的女性是高危人群，應引起足夠重視。

2 與維生素 D 相關(guān)的子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)病機制

維生素 D僅能夠調(diào)控鈣、磷代謝和維持骨代謝穩(wěn)定，還參與了宿主防御、炎癥、免疫調(diào)節(jié)、組織修復。許多研究顯示，維生素 D是一種新的免疫調(diào)節(jié)激素，主要功能為調(diào)節(jié)單核巨噬細胞、T淋巴細胞、B 淋巴細胞及胸腺細胞的增殖分化。Agic等于2007年發(fā)現(xiàn)，在位子宮內(nèi)膜和異位子宮內(nèi)膜組織中均有生素D受體(vitamin D receptor，VDR)及相關(guān)的酶(1α-羥化酶、24-羥化酶和25-羥化酶)的表達。維生素 D可能通過多種途徑促進EMs的發(fā)生和發(fā)展。

2.1維生素D結(jié)合蛋白多態(tài)性與子宮內(nèi)膜異位癥

維生素D結(jié)合蛋白(vitamin D binding protein，VDBP)大部分在肝臟中合成，由尿排出。在維生素D代謝過程中，VDBP是維生素D3進入體循環(huán)的重要載體，若VDBP水平或功能改變可能干擾25(OH)D和1,25(OH)2D3的轉(zhuǎn)運與清除。用溶血卵磷脂刺激鼠腹膜細胞的試驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)，VDBP是巨噬細胞活化因子的前體，能在不引起炎癥情況下增加巨噬細胞的功能。VDBP多態(tài)性可能會減弱巨噬細胞的吞噬能力，使之不足以清除逆流至腹腔的子宮內(nèi)膜細胞，也可通過一定作用機制引起免疫調(diào)節(jié)異常激活，活化的巨噬細胞進而引起一系列反應促使隨經(jīng)血逆流至腹腔的子宮內(nèi)膜組織黏附種植或侵襲[12]。Faserl等[13]研究了VDBP多態(tài)性與EMs發(fā)病機制的關(guān)系，結(jié)果顯示EMs患者血清中VDBP濃度較非EMs中高約3倍，攜帶GC-2基因多態(tài)性的EMs患者由于不能充分激活巨噬細胞的吞噬功能，可能會使子宮內(nèi)膜組織移植到腹膜腔內(nèi)。

2.2維生素D與骨橋蛋白

進入盆腔的子宮內(nèi)膜細胞能夠存活，且具有很強的種植能力，而種植需要黏附、侵襲及血管生成。因此推測異位內(nèi)膜細胞應有黏附、移行及血管生成的能力。靳衛(wèi)國等于2008年發(fā)現(xiàn)，EMs患者的異位內(nèi)膜組織和在位內(nèi)膜組織中骨橋蛋白(osteopontin，OPN)分布于腺上皮細胞細胞膜，表達陽性率均為100.00%，均顯著高于非EMs患者內(nèi)膜組織中OPN陽性率(66.67%)，同時，EMs患者血漿OPN水平顯著高于正常對照組。楊眉等[14]發(fā)現(xiàn)EMs腺上皮細胞OPN相對表達量顯著高于正常子宮內(nèi)膜腺上皮細胞，用17-雌二醇干預的EMs腺上皮細胞穿膜細胞數(shù)高于未處理干預，說明OPN與EMs患者子宮內(nèi)膜腺上皮細胞的遷移有關(guān)。動物研究揭示維生素D可降低大鼠腎臟組織中OPN的表達水平[15]，表明維生素D通過調(diào)節(jié)OPN的表達水平參與了EMs的發(fā)生、發(fā)展。

2.3維生素D與血管內(nèi)皮生長因子

異位內(nèi)膜種植、生長需要新生血管提供營養(yǎng)，血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)是血管形成的主要因子，是特異性的血管內(nèi)皮細胞有絲分裂原，可刺激血管內(nèi)皮細胞增殖，增加血管通透性。Kianpour等[16]研究了EMs患者血清和腹腔液中VEGF的水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)血清中VEGF水平顯著低于腹腔液中VEGF的水平，且EMs患者腹腔液中VEGF的水平顯著高于非EMs患者。與之結(jié)果相似，梁小玲等[17]發(fā)現(xiàn)EMs患者腹腔液中VEGF的水平較對照組顯著升高。蔣雪梅等[18]發(fā)現(xiàn)，VEGF在子宮腺肌癥和腹壁異位的子宮內(nèi)膜組織中表達均升高。Mariani等[19]在實驗誘導的EMs的小鼠模型中研究發(fā)現(xiàn)維生素D激動劑可顯著降低VEGF的表達水平。 可見維生素D可以通過調(diào)節(jié)VEGF表達水平參與EMs發(fā)生。

2.4維生素D與基質(zhì)金屬蛋白酶

基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)是一類高度保守的酶，可以降解絕大部分的細胞外基質(zhì)[20]，而組織金屬蛋白酶抑制物(tissue inhibitor metalloproteinases，TIMPs)可以與抑制因子或活性酶結(jié)合而抑制MMPs的活性，MMPs與TIMPs以一定的比例存在于子宮內(nèi)膜組織中，在維持細胞外基質(zhì)外部環(huán)境的穩(wěn)定和結(jié)構(gòu)中發(fā)揮著重要作用，當其比例失調(diào)時，子宮內(nèi)膜異位癥隨之發(fā)生發(fā)展[21]。研究表明，MMP-2、MMP-9在EMs患者的卵巢異位病灶子宮內(nèi)膜、在位子宮內(nèi)膜中的表達顯著高于非EMs患者的子宮內(nèi)膜[22]。Yilmaz等[23]動物模型研究發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜異位癥模型大鼠宮腔內(nèi)膜組織中MMP-2水平明顯高于健康大鼠。然而維生素D可降低異位內(nèi)膜組織中MMP-2、MMP-9的表達水平[24-25]。因此，維生素D通過參與調(diào)節(jié)基質(zhì)金屬蛋白酶的活性影響著EMs發(fā)生發(fā)展。

2.5維生素D與免疫調(diào)節(jié)

雖然EMs的發(fā)病機制復雜，但免疫狀態(tài)在疾病的發(fā)生和發(fā)展中起著重要的作用，特別是由T和B淋巴細胞、自然殺傷細胞組成的淋巴系的免疫細胞子宮內(nèi)膜細胞增殖的過程中扮演著重要的角色[26]。Smith等[27]發(fā)現(xiàn)EMs患者異位病灶及腹腔積液中巨噬細胞的數(shù)目及活性顯著增加。同時Khoufache 等[28]證實EMs患者腹腔液中巨噬細胞移動抑制因子(macrophage migration inhibitory factor，MIF)的含量也明顯升高，MIF通過限制巨噬細胞的移動、游走，使得患者腹腔液中巨噬細胞濃度增加并在炎癥部位持續(xù)的發(fā)揮作用。Budrys等[29]發(fā)現(xiàn)EMs患者腹腔液中巨噬細胞水平較非EMs患者明顯升高，隨著巨噬細胞數(shù)目的增多，炎性細胞因子的含量也隨之增加。維生素 D 能夠抑制單核巨噬細胞分泌炎性因子白細胞介素1(interleukin-1，IL-1)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)，抑制單核巨噬細胞分化為樹突狀細胞，通過影響核因子-κВ 及轉(zhuǎn)錄因子 RelB 調(diào)控樹突狀細胞，最終抑制樹突狀細胞作為抗原提呈細胞激活免疫應答[30]。說明維生素D抑制EMs發(fā)生與巨噬細胞免疫活動有關(guān)。

3子宮內(nèi)膜異位癥患者維生素D水平

體內(nèi)維生素D的狀況受多種因素的影響，紫外線輻射程度、膳食補充量、年齡、體重及種族民族等都會不同程度地影響維生素D的水平[31]。女性體內(nèi)維生素D缺乏是普遍存在的，在北美地區(qū)的育齡期婦女中有20%～90%都存在不同程度維生素D缺乏[32]。雖然國內(nèi)外對于EMs患者維生素D水平存有爭議，但多數(shù)文獻報道EMs患者體內(nèi)維生素D水平較低。

2017年羅全慧測定了年齡20～45歲的50例EMs患者和40例同年齡非EMs患者血清維生素 D，結(jié)果顯示EMs患者血清維生素 D 水平低于非EMs者，并且隨著疾病的嚴重程度血清維生素 D 的水平隨之降低，表明維生素 D 在EMs的發(fā)生和病情的發(fā)展中發(fā)揮了一定的抑制作用[33]。Miyashita等[34]研究了17名Ⅰ～Ⅱ 期EMs患者和22名Ⅲ～Ⅳ期EMs患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ期EMs患者血清25(OH)D3水平顯著低于Ⅰ～Ⅱ期EMs患者，亦顯著低于非EMs患者。Somigliana等于2007年的研究結(jié)果與此不同，他們比較87名EMs患者和53名對照者血清25(OH)D水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)EMs患者血清25(OH)D水平稍高于對照組， 25(OH)D水平升高與EMs疾病晚期有關(guān)(OR=4.8，95%CI：1.7～13.5)，此研究的差異可能是由于研究人群的地區(qū)種族分布不同。

4補充維生素D與子宮內(nèi)膜異位癥

多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)補充維生素D可以調(diào)節(jié)免疫狀態(tài)、緩解痛經(jīng)，進而在防治子宮內(nèi)膜異位癥中起一定的作用。2012年意大利的Lasco等[35]進行了一項維生素D對痛經(jīng)的影響的隨機對照試驗，結(jié)果發(fā)現(xiàn)研究對象基線痛經(jīng)疼痛評分與血中25(OH)D水平呈負相關(guān)，與對照組相比，維生素D治療后患者痛經(jīng)評分顯著下降，說明維生素D可能通過減少促炎細胞因子和降低前列腺素的生物活性而緩解痛經(jīng)。2013年Harris等[36]招募了737 712名女性為觀察對象進行前瞻性隊列研究，其中70 556名進行長達14年隨訪，觀察飲食中奶制品、鈣、維生素D攝入和EMs患病率之間的關(guān)系，結(jié)果顯示高水平的血漿維生素D可降低EMs患病率，較高的奶制品、鈣和維生素D攝入量是EMs的保護因素。

EMs動物模型的研究主要集中在維生素D抗侵襲、抗血管生成和抗炎作用的研究中，動物腹膜后注射或移植子宮內(nèi)膜組織，降鈣素和維生素D干預對植入的子宮內(nèi)膜有一定的消退作用。2013年Abbas等[37]對大鼠進行21天的維生素D3腹腔注射治療EMs，發(fā)現(xiàn)維生素D3對EMs治療的機制在于通過降低病灶炎性反應和增加細胞凋亡。Yildirim等[38]對大鼠隔日注射骨化三醇，連續(xù)治療4周后觀察異位病灶的相關(guān)變化，結(jié)果證實骨化三醇通過抑制新血管化生和細胞外基質(zhì)重塑阻止EMs的發(fā)展和進展。Delbandi等[39]以維生素D3對在位子宮內(nèi)膜細胞和異位子宮內(nèi)膜細胞的粘附、侵襲、增殖、凋亡以及細胞因子的產(chǎn)生和血管生成潛力為觀察指標，評價了維生素D3對子宮內(nèi)膜間質(zhì)細胞相關(guān)功能的調(diào)節(jié)作用，結(jié)果顯示維生素D3顯著減少兩組子宮內(nèi)膜細胞的侵襲和細胞增殖能力，降低了IL-6、VEGF的基因表達水平。2016年日本學者Miyashita等[34]研究了35例接受腹腔鏡的EMs患者，將25(OH)2D3與從卵巢子宮內(nèi)膜病灶中分離出的EMs細胞共培養(yǎng)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)25(OH)2D3可降低IL-1β、TNF-α 介導的炎癥反應，降低 IL-8 mRNA、MMP mRNA 及前列腺素活性的表達。此外，25(OH)2D3還可降低核因子-κВ的表達，證實維生素D抑制炎癥和細胞增殖的功能可以干擾EMS病灶的形成。

5結(jié)論

子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)病機制復雜，治療棘手、復發(fā)率高。維生素 D 可能通過影響特殊基因表達、調(diào)節(jié)細胞因子、抑制炎癥和影響免疫細胞功能等多種途徑參與著EMs的發(fā)生和發(fā)展，EMs患者體內(nèi)維生素D水平較低，補充維生素D后會改變機體免疫細胞狀態(tài)及相關(guān)因子水平、抑制異位的子宮內(nèi)膜細胞增殖、緩解痛經(jīng)，對EMs具有一定的預防和治療作用。