戴國(guó)俊

作者單位：300202 天津，天津市河西區(qū)康復(fù)醫(yī)院西藥房

2型糖尿病(type 2 diabetes, T2DM)是臨床中一種常見(jiàn)的糖尿病類(lèi)型，占糖尿病患者人數(shù)的90%以上[1]。隨著其并發(fā)癥的發(fā)生及醫(yī)療費(fèi)用的增加，2型糖尿病造成的身心及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)越來(lái)越重，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。目前，2型糖尿病的藥物治療取得了較大進(jìn)展，如何科學(xué)合理地使用藥物，對(duì)用藥效果及用藥安全至關(guān)重要。本文對(duì)近年來(lái) 2型糖尿病常見(jiàn)降糖藥用藥研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為2型糖尿病患者合理用藥提供參考依據(jù)。

1 雙胍類(lèi)

二甲雙胍是臨床上使用最廣泛的降糖藥。該藥可通過(guò)抑制腸壁細(xì)胞攝取葡萄糖、降低肝糖輸出、增強(qiáng)胰島素敏感性、增加糖的利用率來(lái)降低血糖。研究顯示[2]，二甲雙胍除能降低T2DM患者糖化血紅蛋白(glycated hemoglobin, HbA1c)之外還可減輕體重，降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)。但二甲雙胍禁用于肝腎功能不全、機(jī)體缺氧和嚴(yán)重感染的患者。一項(xiàng)回顧性研究[3]分析了二甲雙胍對(duì)2型糖尿病合并慢性腎病患者死亡率的影響，其結(jié)果顯示：當(dāng)T2DM患者血清肌酐濃度＞530 μmol/L時(shí)使用二甲雙胍，將會(huì)增加全因死亡的危險(xiǎn)性。目前普遍認(rèn)為，對(duì)于T2DM伴心力衰竭的患者也可考慮使用二甲雙胍，尚無(wú)證據(jù)表明其風(fēng)險(xiǎn)大于其他降糖藥物。刁愛(ài)民[4]研究表明，在常規(guī)治療方案中聯(lián)合使用二甲雙胍，可明顯改善T2DM合并舒張性心力衰竭患者的心功能。

2 磺脲類(lèi)

磺脲類(lèi)藥物是一種胰島素促泌劑，適用于具有一定胰島β細(xì)胞分泌功能的T2DM患者。該類(lèi)藥物可通過(guò)刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素來(lái)降低血糖，目前已更新到第三代。第二代和第三代磺脲類(lèi)藥物格列齊特和格列美脲等在門(mén)診使用較為常見(jiàn)。服用磺脲類(lèi)藥物后，起效時(shí)間約為0.5 h，達(dá)峰時(shí)間2～6 h，半衰期約為12 h，持續(xù)時(shí)間24 h。因此，大多數(shù)磺脲類(lèi)藥物可視為長(zhǎng)效降糖藥，每天只需服用 1次。目前，磺脲類(lèi)藥物對(duì)β細(xì)胞功能和心血管安全性的影響是學(xué)術(shù)界研究的熱點(diǎn)之一。有研究表明[5]，不同磺脲類(lèi)藥物引起心血管事件和死亡的風(fēng)險(xiǎn)不同?；请孱?lèi)常見(jiàn)副作用為體重增加和低血糖。使用磺脲類(lèi)藥物時(shí)，尤其是老年和肝腎功能不全患者，應(yīng)警惕罹患低血糖風(fēng)險(xiǎn)[6]。

3 α-糖苷酶抑制劑

此類(lèi)藥物可抑制小腸α-葡萄糖苷酶活性，延緩碳水化合物吸收，對(duì)餐后正常血糖水平起維持作用，阿卡波糖是這類(lèi)藥物的代表。隨著α-糖苷酶抑制劑研究深入，應(yīng)用越來(lái)越多，其地位也在不斷提高，目前已成為治療2型糖尿病的一線藥物之一。研究表明[7]，單用α-糖苷酶抑制劑可使HbA1c降低0.5～1.4個(gè)百分點(diǎn)。研究表明[8]，阿卡波糖用于初診T2DM患者的療效不亞于二甲雙胍。阿卡波糖在腸道中很少吸收，不經(jīng)腎臟排泄，腎功能不全者可放心使用。α-糖苷酶抑制劑引起患者低血糖的報(bào)道較為少見(jiàn)。

4 噻唑烷二酮類(lèi)(Thiazolidinediones, TZDs)

TZDs屬于胰島素增敏劑，能夠提升靶細(xì)胞對(duì)胰島素敏感性，改善糖代謝水平，可與磺脲類(lèi)、雙胍類(lèi)或胰島素聯(lián)用提升效果[9]。TZDs沒(méi)有促進(jìn)胰島素分泌作用，用藥后不會(huì)導(dǎo)致低血糖，其風(fēng)險(xiǎn)主要在于加重心衰、引起水腫、骨折和體重增加，對(duì)于老年患者有產(chǎn)生肝臟毒性的風(fēng)險(xiǎn)。此外，近年來(lái)關(guān)于TZDs可能增加膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)的觀點(diǎn)一直受到人們廣泛關(guān)注，但最近的研究[10]顯示，吡格列酮可增加膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)，而羅格列酮不增加膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)。

5 格列奈類(lèi)

屬胰島素促泌劑，門(mén)診常用者包括瑞格列奈、那格列奈等，作用機(jī)制為刺激早時(shí)相胰島素分泌，較磺脲類(lèi)起效快而作用時(shí)間短，主要作為餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)劑使用，其降低HbA1c的作用效果與雙胍類(lèi)或α-糖苷酶抑制劑基本相當(dāng)[11]。格列奈類(lèi)在治療2型糖尿病時(shí)可與機(jī)體血漿蛋白相結(jié)合而降低細(xì)胞膜極化特性，減輕胰島β細(xì)胞膜表層ATP依賴(lài)性，長(zhǎng)期使用可保護(hù)β細(xì)胞。劉媛[12]研究顯示，瑞格列奈聯(lián)合甘精胰島素，對(duì)2型糖尿病患者血糖水平有顯著降低作用，可通過(guò)上調(diào)血清葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4(Glucose transporter 4, GLUT4)表達(dá)恢復(fù)β細(xì)胞的胰島素分泌功能。在我國(guó)《2013版2型糖尿病防治指南》中，已開(kāi)始將格列奈類(lèi)列為一線備選藥物，與磺脲類(lèi)地位相當(dāng)，但由于格列奈類(lèi)需每日服用3次，對(duì)患者造成一定的不便，限制了其在臨床上的廣泛應(yīng)用。格列奈類(lèi)可引起低血糖、體重增加等副作用，但程度和風(fēng)險(xiǎn)比磺脲類(lèi)輕。

6 胰島素類(lèi)

以往認(rèn)為2型糖尿病的治療應(yīng)先采取口服降糖藥，待患者對(duì)其敏感性下降、降糖效果不理想時(shí)再使用胰島素類(lèi)進(jìn)行輔助治療，但近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者應(yīng)及早用胰島素，對(duì)胰島β細(xì)胞功能具有一定保護(hù)作用[13]。目前多個(gè)“指南”都建議聯(lián)合基礎(chǔ)胰島素與口服降糖藥作為起始治療。胰島素的給藥方式為皮下注射，操作起來(lái)很不方便。胰島素新劑型——口服型胰島素的出現(xiàn)，為糖尿病患者帶來(lái)了新的希望。

7 二肽基肽酶-4(Dipeptidyl peptidase-4, DPP-4)抑制劑

DPP-4抑制劑的作用機(jī)制是抑制DPP-4，延長(zhǎng)內(nèi)源性胰高糖素樣肽-1(glucagon-like peptide-1, GLP-1)的作用時(shí)間，促進(jìn)β細(xì)胞對(duì)胰島素的釋放，并能抑制胰高血糖素的釋放，從而降低血糖。我國(guó)批準(zhǔn)上市的DPP-4抑制劑有西格列汀、維格列汀等。臨床研究[14]顯示，DPP-4抑制劑療效好、安全性高，對(duì)心血管系統(tǒng)影響較小，還能降低體重和低血糖風(fēng)險(xiǎn)，每日1次給藥，依從性較好。

8 GLP-1受體激動(dòng)劑或類(lèi)似物

GLP-1受體激動(dòng)劑和GLP-1類(lèi)似物均需皮下注射給藥，具有抑制食欲效果，減輕體重作用明顯。此類(lèi)藥物可增強(qiáng)血糖濃度依賴(lài)性的胰島素分泌。這類(lèi)藥較適用于體型肥胖的T2DM患者。研究顯示[15]，此類(lèi)藥物能明顯改善血壓、血脂等，降低患者并發(fā)心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。

9 鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(SGLT-2)抑制劑

SGLT-2抑制劑具有全新降糖機(jī)制，代表藥如達(dá)格列凈等，其作用不依賴(lài)于胰島素，途徑為抑制腎臟重吸收葡萄糖，促進(jìn)腎排泄葡萄糖而起降糖作用，研究表明[16]，SGLT-2抑制劑具有改善胰島素分泌、降血壓、減輕胰島素抵抗的作用，對(duì)于T2DM合并高血壓的患者更為適用。

10 小結(jié)

目前臨床中針對(duì)2型糖尿病常用的口服降糖藥物分為促胰島素分泌劑類(lèi)、二甲雙胍類(lèi)、α-糖苷酶抑制劑類(lèi)、噻唑烷二酮衍生物、DPP-4酶抑制劑等。其中促胰島素分泌劑類(lèi)又分為磺脲類(lèi)和非磺脲類(lèi)(格列奈類(lèi))，注射降糖藥物有胰島素及類(lèi)似藥物、GLP-1受體激動(dòng)劑等。降血糖藥可與多種藥發(fā)生相互作用，如聯(lián)用合理可提高療效、減少不良反應(yīng)，聯(lián)用不當(dāng)則可引起相反的結(jié)果，應(yīng)引起注意。傳統(tǒng)口服降糖藥仍為主流，其作用機(jī)制、副作用多樣，臨床需對(duì)各種藥物的適用人群加以甄別，以發(fā)揮更好的降糖作用，減少不良反應(yīng)危害。只有充分了解這些藥物的作用機(jī)制和適用范圍，指導(dǎo) 2型糖尿病患者科學(xué)合理用藥，才能提升治療效果，安全經(jīng)濟(jì)降糖，減少并發(fā)癥發(fā)生。隨著醫(yī)學(xué)研究者對(duì)2型糖尿病研究的不斷深入，越來(lái)越多的具有新靶點(diǎn)、新機(jī)制的新藥涌現(xiàn)出來(lái)，為臨床治療注入了新的活力。